Chuyên đề: ĐIỀU CHẾ VÀ THIẾT LẬP CHẤT CHUẨN TỪ THIÊN NHIÊN ĐỂ PHỤC VỤ CÔNG TÁC NGHIÊN CỨU, KIỂM NGHIỆM VÀ TIÊU CHUẨN HÓA DƯỢC LIỆU, ĐÔNG DƯỢC

SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ TP-HCM TRUNG TÂM THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ  BÁO CÁO PHÂN TÍCH XU HƯỚNG CƠNG NGHỆ Chun đề: ĐIỀU CHẾ VÀ THIẾT LẬP CHẤT CHUẨN TỪ THIÊN NHIÊN ĐỂ PHỤC VỤ CƠNG TÁC NGHIÊN CỨU, KIỂM NGHIỆM VÀ TIÊU CHUẨN HĨA DƯỢC LIỆU, ĐƠNG DƯỢC Biên soạn: Trung tâm Thơng tin Khoa học Công nghệ TP HCM Với cộng tác của: GS.TS Nguyễn Minh Đức Bộ môn Dƣợc liệu Đại học Y dƣợc TP.HCM TP.Hồ Chí Minh, 09/2013 -1- MỤC LỤC I TỔNG QUAN VỀ CHẤT CHUẨN Giới thiệu chất chuẩn Phân loại chất chuẩn đối chiếu 2.1 Chất chuẩn dược điển 2.2 Các loại chuẩn khác Sử dụng chất chuẩn Thiết lập chất chuẩn II PHÂN TÍCH XU HƢỚNG NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VÀ THIẾT LẬP CHẤT CHUẨN ĐỂ PHỤC VỤ CÔNG TÁC NGHIÊN CỨU VÀ KIỂM NGHIỆM TRÊN CƠ SỞ SỐ LIỆU SÁNG CHẾ QUỐC TẾ Tình hình đăng ký sáng chế nghiên cứu điều chế chất chuẩn theo thời gian Các quốc gia tập trung sáng chế đăng ký chất chuẩn để phục vụ công tác nghiên cứu kiểm nghiệm 10 Các hướng nghiên cứu quan tâm nhiều chất chuẩn theo bảng phân loại sáng chế quốc tế IPC 12 Nhận xét: 15 III GIỚI THIỆU MỘT SỐ CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐIỀU CHẾ VÀ THIẾT LẬP CHẤT CHUẨN TỪ THIÊN NHIÊN 15 Giới thiệu số sáng chế điều chế thiết lập chất chuẩn từ thiên nhiên 15 Tình hình điều chế thiết lập chất chuẩn thiên nhiên Việt Nam 18 Kết nghiên cứu điều chế thiết lập chất chuẩn thiên nhiên Đại học Y-Dược TP HCM 27 3.1 Nội dung 27 3.2 Nguyên liệu điều chế 27 3.3 Chất chuẩn đối chiếu 27 3.4 Phương pháp nghiên cứu chung 28 3.5 Đóng gói 30 3.6 Thẩm định 30 3.7 Điều chế Ginsenosid-Rb1 32 3.7.1 Điều chế 32 3.7.2.Định tính xác định cấu trúc 32 3.7.3 Đánh giá Ginsenosid-Rg1 điều chế 36 -2- 3.7.4 Đóng lọ đánh giá đồng lọ 37 3.7.5 Đánh giá liên phịng thí nghiệm 38 3.7.6 Xác định giá trị ấn định 38 3.7.7 Công bố chất chuẩn, dán nhãn 38 3.7.8 Theo dõi độ ổn định 39 3.8 Kết luận 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO 44 -3- ĐIỀU CHẾ VÀ THIẾT LẬP CHẤT CHUẨN TỪ THIÊN NHIÊN ĐỂ PHỤC VỤ CÔNG TÁC NGHIÊN CỨU, KIỂM NGHIỆM VÀ TIÊU CHUẨN HĨA DƢỢC LIỆU, ĐƠNG DƢỢC ************************** I TỔNG QUAN VỀ CHẤT CHUẨN Giới thiệu chất chuẩn Chất chuẩn (standard substances) hay chất chuẩn đối chiếu (reference standards) chất cần thiết để đánh giá nguyên liệu, bán thành phẩm, thành phẩm … theo quy trình xác định nhằm đảm bảo kết phân tích đạt độ xác, đáng tin cậy Chất chuẩn đối chiếu phần quan trọng đo lường thiết lập tính khả thi so sánh (comparability) truy nguyên (traceability) Theo Dược điển Việt Nam IV, “Chất đối chiếu chất đồng xác định để dùng phép thử quy định hóa học, vật lý sinh học Trong phép thử tính chất chất đối chiếu so sánh với tính chất chất cần thử ” Theo định nghĩa FDA: “Chất chuẩn đối chiếu (reference standards) lô hay mẻ hợp chất làm thuốc điều chế đặc biệt cách tổng hợp độc lập cách tinh chế bổ sung nguyên liệu điều chế chứng minh loạt thử nghiệm phân tích sâu rộng để xác nhận nguyên liệu xác thực có độ tinh khiết tối đa, đạt cách hợp lý Nó thường dùng cho việc phân giải cấu trúc chất làm chuẩn cho chất chuẩn làm việc (working standards) Phân loại chất chuẩn đối chiếu 2.1 Chất chuẩn dƣợc điển Đặc trưng chất chuẩn dược điển đề cập phần giới thiệu ISO Guide 34 Chúng thiết lập phân phối HĐDĐiển theo nguyên tắc chung ISO (i) Chuẩn Dược điển Quốc tế: Tổ chức y tế giới (WHO), quan đặc biệt Liên Hiệp Quốc chịu trách nhiệm chủ yếu vấn đề sức khỏe cộng đồng quốc tế, ban hành Dược điển quốc tế với giúp đỡ tập đoàn đa quốc gia, họ thiết lập chất chuẩn quốc tế sinh học dược phẩm Chuẩn Dược điển quốc tế chuẩn gốc (primary) thiết lập theo kiến nghị ủy ban chuyên gia kỹ thuật cho chế phẩm dược phẩm WHO Chúng sử dụng chủ yếu thử nghiệm, phân tích hóa học vật lý; mơ tả chi tiết Dược điển quốc tế chuyên luận dự thảo Chúng dùng để hiệu chuẩn chuẩn thứ cấp -4- (ii) Chuẩn Dược điển Châu Âu: Tổng cục Chất lượng Thuốc Chăm sóc Sức khỏe Châu Âu EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care) cung cấp chất chuẩn hóa học sinh học phổ chuẩn phép phân tích kiểm tra Các phép phân tích kiểm tra thực phù hợp với phương pháp ghi Dược điển châu Âu Các chất chuẩn chọn lọc đặc biệt thẩm định Hội đồng Dược điển châu Âu Chúng sử dụng cho nghiên cứu cộng tác quốc tế (iii) Chuẩn Dược điển Anh: Chuẩn Dược điển Anh sản xuất để hỗ trợ cho chuyên luận Dược điển Anh (BP) Chúng sử dụng cho phép phân tích hóa học thử nghiệm mô tả Dược điển Anh, không thích hợp cho mục đích khác dùng cho người hay động vật Chất chuẩn đóng đơn vị đóng gói đủ để thực quy trình thử nghiệm Các chuẩn thiết lập phịng thí nghiệm phù hợp với quy định, thẩm định cho phép sử dụng chuyên gia Hội đồng Dược điển Anh (iv) Chuẩn Dược điển Mỹ: Chuẩn USP dựa vào chun luận có tính chất pháp lý USP NF, quy trình tiêu chuẩn Dược điển bị quản lý quan quản lý thuốc thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) Chúng công nhận Mỹ nước khác Ngành cơng nghiệp dược phẩm phịng thí nghiệm FDA tham gia vào phát triển chất chuẩn thơng qua phịng thí nghiệm hợp tác Các chất chuẩn USP định nghĩa “các mẫu dược chất, tá dược, tạp chất liên quan, sản phẩm giáng hóa (degradation products), thuốc thử phức tạp (compendial reagents) hợp chất sinh học, chất định chuẩn hồng ngoại gần (near IR calibrators) chất định chuẩn vận hành (performance calibrators) (v) Chuẩn Dược điển Nhật: Chất chuẩn cung cấp Viện quốc gia Khoa học Vệ sinh Đây nơi sản xuất chất chuẩn dùng cho Hiệp hội Dược điển Nhật Dược điển Việt nam có đề cập đến chất đối chiếu (Mục 2.5, Phụ lục 2, trang PL105), có quy định thức đơn vị phân phối Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ương Viện Kiểm nghiệm Thuốc TP HCM Ngoài ra, nguồn chất đối chiếu quốc tế, khu vực hay quốc gia khác sử dụng theo quy định -5- 2.2 Các loại chuẩn khác (i) Chuẩn gốc hay chuẩn sơ cấp (primary): Là chất chuẩn thẩm định đầy đủ thừa nhận rộng rãi, có chất lượng phù hợp điều kiện quy định có giá trị chấp nhận mà so sánh với chất khác Theo FDA: Chất chuẩn đối chiếu USP-NF nguồn thức khác khơng cần phải qua thẩm định (chuẩn gốc) cịn chất chuẩn khơng từ nguồn thức khác cần phải đạt độ tinh khiết cao đạt với nỗ lực hợp lý, phải xác định cách đầy đủ để đảm bảo tính đồng (identity), độ mạnh (strength), chất lượng (quality), độ tinh khiết (purity) hiệu lực (potency) ICH Guide Q7 định nghĩa chất chuẩn gốc chất đưa loạt thử nghiệm phân tích để trở thành vật liệu đáng tin cậy có độ tinh khiết cao Chất chuẩn có thể: Thu từ nguồn cơng nhận thức Được bào chế tổng hợp độc lập (indipendent synthesis) Thu từ nguyên liệu sản xuất có có độ tinh khiết cao Được bào chế cách tinh chế tiếp tục nguyên liệu sản xuất có sẵn (ii) Chuẩn làm việc (working standards) hay chuẩn thứ cấp (secondary standards): Gồm chất chuẩn sinh học hay hóa học thiết lập nguyên liệu chuẩn hóa so với chất chuẩn gốc hay phương pháp phân tích có độ xác cao để cung cấp rộng rãi cho phòng kiểm nghiệm thuốc; dùng để định tính, định lượng, đánh giá hoạt lực, xác định độ tinh khiết thuốc, nguyên liệu thành phẩm Theo ICH Guide Q7, chuẩn thứ cấp chất có độ tinh khiết chất lượng thiết lập cách so sánh với chất chuẩn gốc, dùng làm chất chuẩn đối chiếu cho phân tích thường ngày phịng thí nghiệm (iii) Chuẩn sở hay chuẩn nhà sản xuất: Là chất sản xuất thiết lập sở hay nhà sản xuất theo quy trình tiêu chí sở Chất chuẩn sở tinh khiết hóa, mơ tả đầy đủ xác định rõ cấu trúc (IR, UV, MNR, MS…), thường sử dụng cho chất hóa học (New Chemical Entity - NCE) chưa có chuyên luận Sử dụng chất chuẩn Chất chuẩn đối chiếu sử dụng phạm vi sau đây: Thẩm định phương pháp (method validation) Xác định phương pháp (method veryfication) -6- Xác định độ không đảm bảo đo (measurement uncertainty) Chuẩn định (calibration) Kiểm tra chất lượng (quality control) Đảm bảo chất lượng (quality assurance) Nghiên cứu (nhất nghiên cứu dược liệu để xác định chất, theo dõi độ ổn định thuốc …) Trong thực tế chất chuẩn sử dụng nhiều kiểm nghiệm chất lượng sản phẩm (thuốc, thực phẩm chức năng, thực phẩm, hàng hóa …) Trong lĩnh vực kiểm nghiệm chất chuẩn đối chiếu thường dùng thử nghiệm: Định tính phương pháp phân tích dụng cụ (hồng ngoại, tử ngoại …) Thử nghiệm giới hạn tạp chất [SKLM, GC, HPLC …  vai trò quan trọng chuẩn tạp (impurity reference standards)] Định lượng phương pháp dụng cụ (UV, HPLC) Định lượng phương pháp sinh học (Ví dụ: thử hoạt độ kháng sinh) Dùng thử nghiệm dạng thuốc (Ví dụ: thử độ hịa tan) Thử nghiệm có sử dụng thuốc thử đặc biệt hay (Ví dụ: thử nghiệm hoạt tính enzym) Các thử nghiệm khác có quy định chuyên luận dược điển Thiết lập chất chuẩn Yêu cầu chất chuẩn Chuẩn khu vực Yêu cầu ASEAN Chuẩn quốc gia Các phòng kiểm nghiệm nước Phòng kiểm nghiệm Phối hợp phòng Đánh giá kết quốc gia kiểm nghiệm ASEAN nước Chuẩn quốc tế, USP, Chuẩn quốc tế, USP, Sử dụng chuẩn gốc EP… EP, ASEAN… Các tiêu chuẩn phải Tất Tất đánh giá Tiểu ban thiết lập Tiểu ban thiết lập Quyết định kết chuẩn ASEAN chuẩn quốc gia Phạm vi sử dụng Các nước ASEAN -7- Chuẩn làm việc Đơn vị thiết lập chuẩn làm việc Kết đánh giá phòng kiểm nghiệm Chuẩn quốc gia ASEAN IR, tạp chất liên quan, hàm lượng Phụ trách phòng quản lý CL Hồ sơ Chứng Hồ sơ kiểm nghiệm phòng kiểm nghiệm Chứng Phiếu kiểm nghiệm Hồ sơ kiểm nghiệm Hồ sơ kiểm phòng kiểm nghiệm nghiệm Dù chuẩn khu vực, chuẩn quốc gia hay chuẩn làm việc phải tuân theo nguyên tắc chung thiết lập, bảo quản phân phối sau: Nguyên liệu sử dụng thiết lập chất chuẩn phải có độ tinh khiết cao (đối với hợp chất hóa dược > 95%), lựa chọn từ lô nguyên liệu sản xuất thuốc có chất lượng cao, có tính đồng cung cấp từ nguồn đáng tin cậy (các nhà sản xuất gốc) Việc đánh giá mức độ phù hợp nguyên liệu dự kiến thiết lập chuẩn phải tiến hành cẩn thận, phải cân nhắc tất số liệu thu từ phép thử nên áp dụng nhiều phương pháp phân tích khác để đánh giá so sánh Các nhà sản xuất chất chuẩn có uy tín (ví dụ: USP, Chromadex …) thường xây dựng quy trình cụ thể, chặt chẽ để thẩm định chất chuẩn Vai trò ISO thiết lập chất chuẩn ISO tên viết tắt Tổ chức Quốc tế tiêu chuẩn hóa (International Organization for Standardization), thành lập vào năm 1946 thức hoạt động vào 23/02/1947 Việt Nam thức gia nhập từ năm 1977 thành viên thứ 71 ISO Để xây dựng quy trình thiết lập chứng nhận chất chuẩn, đơn vị điều chế chất chuẩn chủ yếu dựa vào ba ISO Guide 31, 34 35 làm sở: ISO Guide 31 cung cấp dẫn cần thiết giúp nhà sản xuất chất chuẩn soạn thảo giấy chứng nhận phân tích cách rõ ràng, ngắn gọn phù hợp với tiêu chuẩn quốc tế ISO Guide 34 đưa yêu cầu mà nhà sản xuất cần phải đáp ứng, đồng thời hướng dẫn làm để đáp ứng yêu cầu Nhìn chung, hướng dẫn đưa mơ hình cho thử nghiệm tính đồng nhất, độ ổn định xác định hàm lượng nguyên liệu thử nghiệm ISO Guide 35 xem ứng dụng hướng dẫn xác định độ không đảm bảo đo (Guide to the Expression of Uncertainty in MeasuremenT - GUM) ISO Guide hướng dẫn chi tiết cách xác định độ không đảm bảo đo và cách đánh giá độ đồng lô, độ ổn định trình thiết lập chất chuẩn -8- Ngoài ra, tài liệu ISO Guide13528 hướng dẫn phương pháp thống kê dùng thử nghiệm thành thạo so sánh liên phịng thí nghiệm áp dụng II PHÂN TÍCH XU HƢỚNG NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VÀ THIẾT LẬP CHẤT CHUẨN ĐỂ PHỤC VỤ CÔNG TÁC NGHIÊN CỨU VÀ KIỂM NGHIỆM TRÊN CƠ SỞ SỐ LIỆU SÁNG CHẾ QUỐC TẾ Tình hình đăng ký sáng chế nghiên cứu điều chế chất chuẩn theo thời gian Theo nguồn thông tin tiếp cận từ sở liệu Wipsglobal (WIPS), nghiên cứu điều chế thiết lập chất chuẩn để phục vụ công tác nghiên cứu kiểm nghiệm có khoảng 261 sáng chế Năm 1967: có sáng chế đăng ký vấn đề Những sáng chế đề cập tới chất chuẩn kiểm nghiệm huyết US 3466249 A Blood serum reference standard for multi-automated analytical procedures Country: US (UNITED STATES(U.S.A) Patent Number: 3466249 (1969.09.09) Kind of Document: A (Patent [From begin until end 2000] or Patent issued after first publication within the TVPP [A2 not used in INP FIL]) Application Number: 3466249D (1967.02.13) Priority Number US: 1967-615339 (1967.02.13) Inventor: Anderson Roy A Applicant / Assignee: Baxter Laboratories Inc (Phịng thí nghiệm Baxter – cơng ty dược Mỹ, chuyên thiết bị y tế, dược phẩm công nghệ sinh học để tạo sản phẩm chăm sóc bệnh nhân tồn giới) Hình: Thơng tin sáng chế đăng ký năm 1967 -9- Tình hình đăng ký sáng chế từ năm 1967-2012 biểu đồ thị sau: Hình: Tình hình đăng ký sáng chế chất chuẩn từ 1967-2012 (nguồn WIPS) Dựa theo biểu đồ phân tích từ WIPS, thấy điểm sau:  Trong giai đoạn đầu, lượng sáng chế đăng ký chưa nhiều Từ 1967-1999: có 39 sáng chế, trung bình năm có khoảng sáng chế đăng ký  Tình hình đăng ký sáng chế tập trung nhiều từ năm 2000 Từ 20002012: có 222 sáng chế, trung bình năm có khoảng 20 sáng chế đăng ký  Lượng sáng chế tăng liên tục giai đoạn 2002-2007, đỉnh điểm vào năm 2007 với 34 sáng chế đăng ký Các quốc gia tập trung sáng chế đăng ký chất chuẩn để phục vụ công tác nghiên cứu kiểm nghiệm Hiện nay, sáng chế chất chuẩn phục vụ cho công tác nghiên cứu kiểm nghiệm đăng ký 18 quốc gia giới  Giai đoạn 1967-1979: STT Quốc gia Sáng chế Mỹ Nhật Anh Úc Những năm thập niên 60, 70: sáng chế chất chuẩn phục vụ cho công tác nghiên cứu kiểm nghiệm đăng ký Mỹ, Nhật, Anh Úc -10- Th Định lượng: HPLC Hợp chất Pha động ACNMeOH-H2O Detector Tiêu chuẩn UV 203 TCCS ACN-H2O UV 255 TCCS Diosgenin ACN - H2O UV 203 TCCS Hesperidin ACNMeOH-H2O UV 275 TCCS Majonosid-R2 ACN-H2O RI TCCS Asiaticosid Damnacanthal Cột C18, 250 x 4,6 mm, m 3.5 Đóng gói: Tại Viện kiểm nghiệm Thuốc TP.HCM, Lọ 10 mg/20 mg nâu, hàn kín Đánh giá đồng lọ (ISO Guide 35) Số lọ cần lấy: g = + 1, ngẫu nhiên (Excel) Mỗi lọ kiểm tra hai lần  x1, x2 Loại giá trị bất thường (Dixon) 3.6 Thẩm định: Phòng thí nghiệm (3 PTN; n = 6) X: có tham gia đánh giá -30- 99,9  Đánh giá kết PTN (n = x = 18): Phân tích phương sai yếu tố (Anova) Ftn ≤ Ftc  khác khơng có nghĩa Ftn ≤ Ftc  khác có nghĩa -31-  Xác định giá trị ấn định (ISO 13528) Tính x* s* theo ISO 13528 Chọn x* s* không đổi Chọn x: z <  tính trung bình 3.7 Điều chế Ginsenosid-Rb1 3.7.1 Điều chế: Cao tam thất Sắc ký cột silica gel 11 phân đoạn HPLC điều chế PĐ K ODS 3,5 g G-Rb1 (Bột màu trắng) Ginsenosid-Rb1 3.7.2.Định tính xác định cấu trúc: SKLM HPLC Kiểm tra với hệ dung môi  vết tR (thử) tR (chuẩn) IR HR-MS Phổ IR: phổ thử tương đồng phổ chuẩn [M+Na] = 1131,5887  C54H92O23 NMR Phổ 13C-NMR: Phổ thử tương đồng phổ chuẩn -32-  SKLM: TP: T -Rb1 T: G-Rb1 Ph : TT H2SO4 20%/EtOH 50%, sấy 110oC 10-15 phút  Phổ IR – Ginsenosid-Rb1: Mẫu thử Mẫu chuẩn (Chromadex, Hoa kỳ) -33-  HR-MS Ginsenosid-Rb1: C54H92O23  NMR – Ginsenosid-Rb1 : -34- Đƣờng Aglycon Vị trí G-Rb1[19] G-Rb1 đ chế Vị trí G-Rb1[19] G-Rb1 đ chế 39,2 40,3 3-Glc1 105,0 104,7 26,6 25,9 83,4 81,5 89,0 91,3 77,9 39,7 40,6 71,6 56,4 57,6 78,0 18,4 19,2 62,7 35,1 35,9 Glc 105,9 105,4 40,0 41,0 77,0 77,7 50,2 51,2 79,2 10 36,9 36,9 71,6 11 30,7 30,9 78,2 12 70,1 70,4 62,8 13 49,5 49,8 20-Glc1 98,0 98,1 14 51,4 51,1 75,1 75,3 15 30,7 31,5 77,9 16 26,7 27,3 71,6 17 51,6 52,5 77,0 18 16,2 a) 16,7 71,5 71,7 19 16,0 a) 16,4 Glc 105,4 105,0 20 83,5 85,0 75,1 75,2 21 22,4 22,6 78,3 22 36,2 36,8 71,6 23 23,2 23,9 78,2 -35- a) 78,0 71,8 a) 78,2 b) 62,9 a) 79,0 71,7 a) 78,1 b) 63,1 a) a) a) a) 77,9 71,7 76,9 78,5 71,8 78,6 24 125,9 126,0 25 131,0 132,2 26 25,8 25,9 27 17,9 28 28,1 29 16,6 30 17,9 a) 62,8 b) 63,1 17,4 28,4 a) 16,7 a) 18,1 3.7.3 Đánh giá ginsenosid-Rg1 điều chế Thẩm định quy trình định lượng: RSD(t ) = 0,61% 95%): Rau m S S B Nh Nh S Rau m Tam Qu , Eucalytus spp , Panax spp , Panax spp , Panax spp Citrus spp R Citrus B … -42- 20 21 22 23 24 25 26 27 Tanshinon IIA Acid salvianolic B Glycyrrhizin Acid glycyrrhetic Bacalein Baicalin Isovitexin Afzelin … Đan sâm Đan sâm Cam thảo Cam thảo Kim Tiền Thảo Rau sam … Hiện Ban NCKH-TV Khoa Dược, Đại học Y Dược TP HCM hợp đồng sản xuất chất chuẩn cho đơn vị Công ty Thiên Dược, Danapha … Bên cạnh điều chế chất chuẩn theo hợp đồng, Ban NCKH-TV Khoa Dược, Đại học Y Dược TP HCM xây dựng phương pháp kiểm nghiệm dược liệu đông dược dựa vào chất chuẩn -43- TÀI LIỆU THAM KHẢO GS.TS.Nguyễn Minh Đức; Tổng quan chất chuẩn; 2013 Trung tâm Thông tin Khoa học & Công nghệ TP.HCM; Phân tích xu hướng nghiên cứu điều chế thiết lập chất chuẩn để phục vụ công tác nghiên cứu kiểm nghiệm sở số liệu sáng chế quốc tế; 2013 GS.TS.Nguyễn Minh Đức; Tình hình điều chế thiết lập chất chuẩn thiên nhiên Việt Nam; 2013 GS.TS.Nguyễn Minh Đức; Kết nghiên cứu điều chế thiết lập chất chuẩn thiên nhiên phục vụ công tác nghiên cứu, kiểm nghiệm tiêu chuẩn hóa dược liệu đơng dược Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh; 2013 CN101830997 - Phương pháp bào chế chất đối chiếu saponin triterpen từ loài Clematis Đông Bắc CN102584963 - Phương pháp điều chế ứng dụng chất chuẩn đối chiếu peptid hoạt động nấm Linh chi (Ganoderma lucidum) CN102391328 - Phương pháp điều chế đồng thời chất chuẩn hóa học magnolosid A magnolosid B CN101462937 - Điều chế chất chuẩn đối chiếu emodin, emodin-8-O-b-Dglucosid polydatin CN101560174 - Phương pháp công nghệ điều chế chất chuẩn đối chiếu alliin 10 CN102040613 - Chất chuẩn đối chiếu picrinin Alstonia phương pháp điều chế 11 CN102070683 - Phương pháp điều chế đồng thời chất chuẩn đối chiếu hóa học parishin, parishin B parishin C -44- ... TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐIỀU CHẾ VÀ THIẾT LẬP CHẤT CHUẨN TỪ THIÊN NHIÊN 15 Giới thiệu số sáng chế điều chế thiết lập chất chuẩn từ thiên nhiên 15 Tình hình điều chế thiết lập chất. .. 44 -3- ĐIỀU CHẾ VÀ THIẾT LẬP CHẤT CHUẨN TỪ THIÊN NHIÊN ĐỂ PHỤC VỤ CÔNG TÁC NGHIÊN CỨU, KIỂM NGHIỆM VÀ TIÊU CHUẨN HĨA DƢỢC LIỆU, ĐƠNG DƢỢC ************************** I TỔNG QUAN VỀ CHẤT CHUẨN Giới... HƢỚNG NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VÀ THIẾT LẬP CHẤT CHUẨN ĐỂ PHỤC VỤ CÔNG TÁC NGHIÊN CỨU VÀ KIỂM NGHIỆM TRÊN CƠ SỞ SỐ LIỆU SÁNG CHẾ QUỐC TẾ Tình hình đăng ký sáng chế nghiên cứu điều chế chất chuẩn theo