TIEU LUAN TOT NGHIEP BAO CHE

1.1.Sự ra đời của viên nang mềm:Năm 1834, Mothes and Dublanc đã được cấp một bằng sáng chế về phương pháp sản xuất ra một viên nang mềm gelatin bằng cách đóng nang bằng 1 giọt dung dịch gelatin. Họ sử dụng các khuôn sắt riêng cho quá trình của họ, làm đầy các viên nang riêng lẻ với một giọt thuốc. Sau đó, phương pháp này được phát triển lên bằng cách thiết lập các đĩa với túi để tạo thành các viên nang. Mặc dầu, một số công ty vẫn sử dụng phương pháp này, thiết bị không còn được sản xuất thương mại. Tất cả các viên nang mềm hiện đại sử dụng các thay đổi của một quá trình được phát triển bởi R. P. Scherer năm 1933. Đổi mới của ông là sử dụng một khuôn quay để sản xuất ra viên nang. Sau đó chúng được đổ đầy bằng khuôn thổi. Phương pháp này tạo năng suất cao, phù hợp và giảm hao phí. 2Chủ sở hữu hiện tại của công nghệ Scherer là Catalent Pharma Solutions, nhà sản xuất viên nang mềm dược phẩm lớn nhất thế giới. 2Năm 1949, the Lederle Laboratories chi nhánh của công ty American Cyanamid phát triển quy trình “Accogel” cho phép một lượng bột thuốc được đóng vào vỏ nang mềm. 21.2.Sự ra đời của viên nang cứng:James Murdock ở London đã được cấp bằng sáng chế trong việc lồng ghép hai mảnh của viên nang vào với nhau vào năm 1847. Viên nang được tạo ra bởi 2 phần bằng cách nhúng các khuôn kim loại vào trong tác nhân dung dịch gel. Các vỏ nang được cung cấp như một đơn vị đóng gói cho các nhà máy sản xuất. Trước khi sử dụng, 2 mảnh được tách ra. Thân nang được đổ đầy lượng bột thuốc hoặc những viên nhỏ thông thường và sau đó đậy kín bằng vỏ nang còn lại. 2

TỔNG QUAN PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ

VIÊN NANG

TIỂU LUẬN BÀO CHẾ

(Môn thay thế luận văn tốt nghiệp)

Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHỆ MIỀN ĐÔNG

TIỂU LUẬN BÀO CHẾ

(Môn thay thế luận văn tốt nghiệp)

GVHD : ThS Ds NGUYỄN VĂN HÀ

Lớp : DH161302

SVTH – MSSV : Phan Tấn Thiên Châu – 0116130547

Lê Xuân Cúc – 0116130464Nguyễn Thị Mơ – 0116130499

Đỗ Văn Thống - 0116130624

Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2018

LỜI CẢM ƠN

∞Ω∞

Đầu tiên, Chúng em xin chân thành cám ơn Ban Giám Hiệu, Thầy Cô của TrườngĐại học Công Nghệ Miền Đông đã tận tình dạy dỗ và truyền đạt cho chúng emnhững kiến thức và kỹ năng rất bổ ích và thực tế Chính những kiến thức và kỹ năng

mà Thầy, Cô truyền đạt đã giúp em có những hiểu biết và kỹ năng để vững bướctrong tương lai

Chúng em kính gửi lời cám ơn sâu sắc đến ThS DS NGUYỄN VĂN HÀ – Giảng

viên trực tiếp hướng dẫn bài tiểu luận này và chính nhờ vào sự hướng dẫn tận tình

và chia sẻ kinh nghiệm của thầy đã giúp chúng em có định hướng để làm bài tiểuluận này

Cuối cùng, Chúng em xin kính chúc quý Ban Giám Hiệu, Thầy Cô của Trường Đại

học Công Nghệ Miền Đông và ThS DS NGUYỄN VĂN HÀ dồi dào sức khỏe và

thành công trong mọi việc

Chúng em chân thành cám ơn !

Nhóm Sinh viên

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN ii

DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT vi

DANH MỤC BẢNG vii

DANH MỤC HÌNH viii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

I LỊCH SỬ HÌNH THÀNH VIÊN NANG: 2

1.1 Sự ra đời của viên nang mềm: 3

1.2 Sự ra đời của viên nang cứng: 3

II GIỚI THIỆU SƠ LƯỢC VỀ VIÊN NANG: 3

2.1 Định nghĩa Viên nang 3

2.2 Ưu khuyết điểm của viên nang: 4

2.2.1 Ưu điểm của viên nang: 4

2.2.2 Khuyết điểm của viên nang: 4

2.3 Phân loại viên nang: 4

2.4 Viên nang mềm: 5

2.4.1 Tổng quan về viên nang mềm: 5

2.4.2 Hình dạng, màu sắc và kích thước của viên nang mềm: 6

2.4.3 Ưu điểm và khuyết điểm viên nang mềm: 8

2.4.4 Tiêu chuẩn kiểm nghiệm viên nang mềm: 8

2.4.5 Phân loại viên nang mềm: 11

2.5 Viên nang cứng: 12

2.5.1 Tổng quan viên nang cứng: 12

2.5.2 Hình dạng và kích thước của viên nang cứng: 12

2.5.3 Tiêu chí của viên nang cứng: 13

2.5.4 Ưu điểm và khuyết điểm của viên nang cứng 13

2.5.5 Tiêu chuẩn chất lượng viên nang cứng: 14

III SO SÁNH VIÊN NANG MỀM VÀ VIÊN NANG CỨNG: 16

IV TÁ DƯỢC VIÊN NANG MỀM: 16

4.1 Vỏ nang mềm 16

4.1.1 Gelatin: 17

4.1.2 Nước cất: 17

4.1.3 Chất hóa dẻo: 17

4.1.4 Một số thành phần khác: 18

4.1.5 Polimer ruột sử dụng trong vỏ nang mềm: 18

4.2 Chất mang chứa bên trong viên nang mềm: 21

4.2.1 Yêu cầu của các chất mang chứa bên trong nang: 21

4.2.2 Loại chất mang chứa bên trong viên nang mềm 21

4.2.3 Ảnh hưởng của pH đến chất mang: 22

V TÁ DƯỢC VIÊN NANG CỨNG: 22

5.1 Vỏ nang cứng: 22

5.1.1 Gelatin: 22

5.1.2 Nước: 24

5.1.3 Chất màu: 24

5.1.4 Chất hoạt động bề mặt: 24

5.1.5 Chất bảo quản: 25

5.2 Bột tá dược cho vào đóng nang: 25

5.2.1 Tính chất của bột: 25

5.2.2 Thành phần của bột tá dược trong nang: 26

VI KỸ THUẬT BÀO CHẾ VIÊN NANG: 26

6.1 Kỹ thuật bào chế viên nang mềm: 26

6.1.1 Quá trình khuôn đúc quay tròn: 26

6.1.2 Các thông số cần kiểm soát để chuẩn bị cho việc tạo hỗn hợp chất mang và hoạt chất: 27

6.1.3 Cơ chế hình thành nang mềm: 27

6.2 Kỹ thuật bào chế viên nang cứng: 28

6.2.1 Vỏ nang cứng: 28

6.2.2 Đóng thuốc vào nang cứng trong phòng thí nghiệm: 30

6.2.3 Đóng thuốc vào nang tự động: 30

6.2.4 Hoàn thành viên nang: 31

VII CÔNG THỨC VÀ KỸ THUẬT BÀO CHẾ VIÊN NANG MỀM

VITAMIN E: 31

7.1 Công thức 1 viên nang mềm Vitamin E 31

7.2 Công thức cho 1000 viên nang mềm Vitamin E 32

7.3 Quy trình sản xuất 1000 viên nang mềm Vitamin E: 32

7.3.1 Pha dung dịch vỏ nang: 32

7.3.2 Pha hỗn hợp chất mang và hoạt chất: 32

7.3.3 Đóng nang tự động: 33

VIII.THÁCH THỨC ĐỐI VỚI LỚP VỎ NANG MỀM TAN TRONG RUỘT 34 IX GIỚI THIỆU CÁC DẠNG VIÊN NANG MỚI 38

9.1 Viên nang mềm ruột 38

9.2 Viên nang mềm phóng thích hoạt chất có kiểm soát: 39

9.3 Viên nang mềm nhai 40

9.4 Viên nang mềm không chứa gelatin 41

9.5 Viên nang mềm giải phóng bền vững 42

9.6 Viên nang trực tràng: 42

9.7 Viên nang chứa thuốc mỡ tra mắt: 43

9.8 Viên nang cứng chứa đầy chất lỏng: 43

X GIỚI THIỆU CÁC CÔNG NGHỆ VIÊN NANG MỚI: 44

10.1 Sản phẩm mới của Công ty Capsugel: 44

10.2 Sản phẩm mới của Công ty Natco Pharma: 46

10.3 Sản phẩm mới của Công ty Banner Pharmacaps: 46

10.4 Sản phẩm mới của Công ty Shionogi Qualicaps 47

10.5 Sản phẩm Nang cứng chứa chất lỏng: 48

10.6 Tác dụng ngăn chặn độ ẩm của Kollicoat smartseal 30D: 48

KẾT LUẬN 49

TÀI LIỆU THAM KHẢO 50

DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT

2.2 Kích thước của viên nang mềm 13

4.1 Tỷ lệ chất hóa dẻo và gelatin trong viên nang mềm 18

7.1 Công thức cho một viên nang mềm Vitamin E 327.2 Công thức cho 1000 viên nang mềm Vitamin E 32

DANH MỤC HÌNH

2.1 Hình dạng, màu sắc và kích cỡ viên nang mềm 8

7.1 Quy trình sản xuất viên nang mềm Vitamin E 338.1 Độ ẩm của không khí có thể thấm vào vỏ nang

9.6 Dạng chế phẩm nang cứng chứa đầy chất lỏng 43

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ngày nay khi ngành công nghiệp dược ngày càng phát triển, con người càng nghiêncứu tìm ra các dạng bào chế khác nhau đáp ứng các yêu cầu của dược chất như đưadược chất vào cơ thể dễ dàng hơn, tránh được các mùi vị khó chịu của dược chất,không làm biến đổi hay thay đổi dược chất và giúp dược chất phát huy tác dụngchữa bệnh tối đa của nó Trong các dạng bào chế hiện nay, viên nang là dạng bàochế thông dụng và được sử dụng nhiều nhất do đáp ứng các yêu cầu nêu trên Chính

vì vậy đề tài của chúng em là:

“TỔNG QUAN PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ VIÊN NANG ”

Đề tài triển khai với các mục tiêu như sau:

1 Lịch sử phát triển của viên nang

2 Tổng quan về viên nang

3 Trình bày về kỹ thuật bào chế viên nang

4 Giới thiệu các tá dược sử dụng trong viên nang

5 Các chỉ tiêu kiểm nghiệm viên nang

6 Giới thiệu một số dạng thuốc được bào chế dưới dạng viên nang hiện nay

I LỊCH SỬ HÌNH THÀNH VIÊN NANG:

Loài người trong thời tiền sử đã bắt đầu sử dụng thuốc để điều trị bệnh

Nguồn tài nguyên thiên nhiên như rễ cây và vỏ cây được sử dụng làm thuốc dựatrên kinh nghiệm của người dân [1]

Ảnh hưởng của nguồn tài nguyên đã được hệ thống hóa – một số đã được sấy khô

để bảo quản, cắt nhỏ để tốt hơn cho việc bào chế Con người bắt đầu phát triểnthành cái gọi là “thuốc tự nhiên” [1]

Thuốc tự nhiên được bào chế chủ yếu dưới dạng thuốc sắc Trong thời kỳ Edo (1603– 1867) ở Nhật Bản, thuốc viên được phát minh để che giấu vị đắng và cải thiện độ

ổn định [1]

Ở một số nước khác, công nghệ tách và chiết xuất hoạt chất đã phát triển vào đầuthế kỷ 19, kết quả dẫn đến sự ra đời của dạng thuốc bột và dạng dung dịch thuốc màchúng ta đang sử dụng hiện nay Có một số dạng hoạt chất tồn tại dưới nhiều dạngkhác nhau hoặc tồn tại dưới dạng lỏng tồn tại trong dung dịch [1]

Trong nữa đầu thế kỷ 19 ở Pháp, viên nang đã được phát triển để cải thiện sự tiệnlợi của thuốc dạng bột và thuốc dạng lỏng [1]

Viên nang được chia làm hai loại chính là viên nang mềm và viên nang cứng [1]

Hình 1.1 Viên nang mềm Hình 1.2 Viên nang cứng

I.1 Sự ra đời của viên nang mềm:

Năm 1834, Mothes and Dublanc đã được cấp một bằng sáng chế về phương phápsản xuất ra một viên nang mềm gelatin bằng cách đóng nang bằng 1 giọt dung dịchgelatin Họ sử dụng các khuôn sắt riêng cho quá trình của họ, làm đầy các viên nangriêng lẻ với một giọt thuốc Sau đó, phương pháp này được phát triển lên bằng cáchthiết lập các đĩa với túi để tạo thành các viên nang Mặc dầu, một số công ty vẫn sửdụng phương pháp này, thiết bị không còn được sản xuất thương mại Tất cả cácviên nang mềm hiện đại sử dụng các thay đổi của một quá trình được phát triển bởi

R P Scherer năm 1933 Đổi mới của ông là sử dụng một khuôn quay để sản xuất raviên nang Sau đó chúng được đổ đầy bằng khuôn thổi Phương pháp này tạo năngsuất cao, phù hợp và giảm hao phí [2]

Chủ sở hữu hiện tại của công nghệ Scherer là Catalent Pharma Solutions, nhà sảnxuất viên nang mềm dược phẩm lớn nhất thế giới [2]

Năm 1949, the Lederle Laboratories chi nhánh của công ty American Cyanamidphát triển quy trình “Accogel” cho phép một lượng bột thuốc được đóng vào vỏnang mềm [2]

I.2 Sự ra đời của viên nang cứng:

James Murdock ở London đã được cấp bằng sáng chế trong việc lồng ghép haimảnh của viên nang vào với nhau vào năm 1847 Viên nang được tạo ra bởi 2 phầnbằng cách nhúng các khuôn kim loại vào trong tác nhân dung dịch gel Các vỏ nangđược cung cấp như một đơn vị đóng gói cho các nhà máy sản xuất Trước khi sửdụng, 2 mảnh được tách ra Thân nang được đổ đầy lượng bột thuốc hoặc nhữngviên nhỏ thông thường và sau đó đậy kín bằng vỏ nang còn lại [2]

II GIỚI THIỆU SƠ LƯỢC VỀ VIÊN NANG:

II.1 Định nghĩa Viên nang

Viên nang là dạng bào chế linh hoạt nhất trong các dạng bào chế Viên nang là dạngbào chế rắn chứa một hoặc nhiều dược chất và thành phần trơ được đóng kín trongmột vỏ nhỏ hoặc vật chứa thường được cấu tạo bằng gelatin Viên nang chia làm hailoại là “mềm” và “ cứng” Viên nang cứng còn gọi là viên hai mảnh, vì nó bao gồm

hai mảnh ở dạng hình trụ nhỏ Một mảnh ngắn hơn gọi là nắp viên nang và mảnhdài hơn gọi là thân viên nang Viên nang có nhiều kích thước khác nhau tùy thuộcvào lượng thuốc cần đóng vào nang Mùi và vị thuốc khó chịu được che dấu bởi lớp

vỏ gelatin không mùi vị Hiện nay, thuốc được đóng vào nang thường sử dụng nhiềunhất là dạng thuốc lỏng và dạng thuốc rắn [3]

II.2 Ưu khuyết điểm của viên nang:

II.2.1 Ưu điểm của viên nang:

Che dấu mùi vị khó chịu của thuốc và dễ dàng trong việc sử dụng [3]

Vẻ ngoài viên nang hấp dẫn [3]

Dễ dàng nuốt với nước [3]

So với viên nén, viên nang cần ít sự điều chỉnh hơn [3]

Lớp vỏ nang trơ về mặt vật lý nên dễ hấp thu và nhanh chóng đi vào trong đườngtiêu hóa [3]

Viên nang rất kinh tế [3]

Viên nang dễ sử dụng và mang theo [3]

Vỏ nang được làm mờ với titanium dioxide và tạo lớp màu để tránh ánh sáng [3]

II.2.2 Khuyết điểm của viên nang:

Thuốc có chứa hoạt chất dễ hút ẩm nước từ vỏ nang sẽ làm vỏ nang bị giòn do đókhông thích hợp để đóng nang [3]

Các dung dịch đậm đặc cần pha loãng trước khi sử dụng thì không phù hợp để bàochế ở dạng viên nang vì nó sẽ gây kích ứng dạ dày [3]

II.3 Phân loại viên nang:

Viên nang được chia thành ba loại dựa vào thành phần cấu tạo của vỏ nang:

- Viên nang mềm: Gồm một mảnh Vỏ nang cấu tạo bằng gelatin

- Viên nang cứng: Gồm hai mảnh, mảnh nhỏ gọi là đầu nang và mảnh lớn gọi

là thân nang Vỏ nang cấu tạo bằng gelatin

II.4 Viên nang mềm:

II.4.1 Tổng quan về viên nang mềm:

Viên nang mềm là một dạng đơn liều, bao gồm một chất lỏng hoặc bán rắn đượcbao bọc bởi một lớp vỏ đàn hồi kín và lớp vỏ chỉ có một mảnh Lượng thuốc hoặcchiết xuất cùng với tá dược được bao bọc trong một hình cầu, hình bầu dục hoặchình dạng khác của vỏ mềm Viên nang gelatin mềm có khả năng cung cấp mộtlượng thuốc ở dạng lỏng tương đương với dạng liều rắn Viên nang mền có thể chứacác thành phần hoạt chất ở dạng dung dịch, huyền phù hoặc nhũ tương, điều này sẽdẫn đến sự hấp thụ tốt hơn các thành phần hoạt chất so với dạng viên hoặc dạng bột.[3]

Công thức của thuốc khi cho vào lớp vỏ nang mềm đã trở nên phổ biến trong suốtthập kỷ qua do dạng bào chế này có nhiều ưu điểm Các vấn đề liên quan đến viênnén như chịu nén kém, giảm độ đồng đều khối lượng hoặc hàm lượng, sẽ được giảiquyết hết khi được bào chế ở dạng viên nang mềm Cải thiện tính ổn định đối vớithuốc dễ bị oxy hóa khi bào chế dạng thuốc này ở dạng viên nang mềm [3]

Vỏ nang mềm được tạo ra từ gelatin, nước và cho thêm vào rượu đa chức nhưglycerol hoặc sorbitol làm tăng tính linh động cho viên nang Sorbitol ít hút ẩm hơnglycerol Ngoài ra còn sử dụng chất bảo quản như beta – naphtol [3]

Sinh khả dụng của thuốc có hoạt chất kỵ nước tăng đáng kể khi được bào chế dướidạng viên nang mềm Thuốc kỵ nước không tan dễ dàng trong nước, dịch dạ dàyhoặc ruột Khi chúng được kết hợp ở dạng liều rắn, tốc độ hòa tan của chúng thườngthấp và sự hấp thụ thay đổi dẫn đến sinh khả dụng kém Sinh khả dụng của các loạithuốc này có thể được cải thiện khi có axit béo, ví dụ: mono hoặc diglyceride Cácaxit béo làm hòa tan các thuốc kỵ nước trong ruột và cho phép hấp thu nhanh hơn.Viên nang mềm cung cấp thuốc trong dung dịch và cung cấp dạng bào chế rắn Cácloại thuốc kỵ nước này được hòa tan trong dung môi ưa nước, sau khi được nghiềnnát hoặc nhai, sẽ giải phóng thuốc ngay lập tức để tạo ra dung dịch thuốc trong dịch

dạ dày sẵn sàng cho sự hấp thu từ đường tiêu hóa vào trong tuần hoàn Điều này dẫnđến sự khởi đầu nhanh chóng của các hiệu quả điều trị mong muốn Ví dụ, Viênnang mềm Ibuprofen làm thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương ngắn hơn và

nồng độ đỉnh trong huyết tương cao hơn so với công thức dạng viên bán trên thịtrường Tương tự như Glipizide hạ đường huyết trong viên nang cũng có kết quảsinh khả dụng tốt hơn so với dạng viên Hệ thống phân phối thuốc của viên nangmềm cũng có thể kết hợp phospholipid hoặc polyme hoặc chất nhầy tự nhiên đểnhốt hoạt chất trong lớp gelatin với lớp phủ bên ngoài để mang lại hiệu quả phóngthích thuốc có kiểm soát [3]

Các thiết kế cho một công thức viên nang mềm cụ thể liên quan đến việc lựa chọn

vỏ nang và thành phần đóng vào nang thích hợp Sau đó, tối ưu hóa cả hai để sảnxuất hiệu quả một sản phẩm ổn định về mặt hóa học và vật lý với các đặc tính điềutrị như mong muốn Vỏ của một viên nang mềm bao gồm gelatin, chất làm dẻo hoặckết hợp chất hóa dẻo và nước Ngoài ra, nó có thể chứa chất bảo quản, chất tạo màu

và chất làm đục, hương liệu và chất làm ngọt có thể là đường để truyền các đặc tính

có thể nhai vào vỏ nang, các chất chống ăn mòn và trong các trường hợp đặc biệtngay cả các hợp chất hoạt động Công thức đóng nang được phát triển độc lập đểđáp ứng các yêu cầu về tác dụng trị liệu tối ưu Điều này đòi hỏi phải tối ưu hóa tính

ổn định của hoạt chất để cải thiện sinh khả dụng Ngoài ra cũng phải chú ý đến quátrình đóng nang hiệu quả và an toàn để đạt được viên nang ổn định về mặt vật lý.[3]

II.4.2 Hình dạng, màu sắc và kích thước của viên nang mềm:

Viên nang mềm có nhiều hình dạng, màu sắc và kích thước khác nhau như hình cầu,hình bầu dục, hình sao, hình giọt nước … tùy theo loại khuôn, lượng thuốc cầnđóng nang và mục đích sử dụng của thuốc đó

Hình 2.1 Hình dạng, màu sắc và kích cỡ viên nang mềm

II.4.3 Ưu điểm và khuyết điểm viên nang mềm:

 Ưu điểm: [3]

- Dễ sử dụng - dễ nuốt, không có mùi vị, đơn liều, không bị ăn mòn bởi nhiệt

độ

- Đa năng:

 Chứa nhiều loại hợp chất dưới dạng bán rắn, chất lỏng, gel hoặc bột nhão

 Nhiều màu sắc, hình dạng và kích cỡ để chọn lựa phù hợp với yêu cầucủa người sử dụng

 Tăng sinh khả dụng của thuốc so với dạng bào chế khác

 Khuyết điểm: [3]

- Yêu cầu thiết bị sản xuất đặc biệt

- Mối quan tâm về sự ổn định của các hợp chất hòa tan trong nước cao và các

hợp chất dễ bị thủy phân

- Hạn chế lựa chọn tá dược / chất mang tương thích với gelatin.

II.4.4 Tiêu chuẩn kiểm nghiệm viên nang mềm:

 Độ hòa tan:

- Đun nóng 1000 ml nước cất ở nhiệt độ từ 36,5 0C đến 37,5 0C [4]

- Đặt số lượng viên nang xác định vào trong mỗi giỏ [4]

- Khởi động máy và điều chỉnh tốc độ 100 vòng/phút như chuyên luận [4]

- Rút thể tích dung dịch cần thiết sau 45 phút hoặc theo chỉ định trong chuyên

luận [4]

- Lọc và cân số lượng hoạt chất theo phương pháp chỉ định trong chuyên luận.

[4]

- Lặp lại 04 lần [4]

- Kết quả đạt nếu thành phần hoạt chất không nhỏ hơn 70% so với quy định

trong chuyên luận [4]

 Độ rã:

- Đặt một viên nang vào mỗi giỏ [4]

- Chỉnh nhiệt độ nước đến 37±2 0C [4]

- Sử dụng đĩa đối với viên nang mềm [4]

- Vận hành thiết bị trong 30 phút cho viên nang cứng và 60 phút cho viên nang

mềm [4]

- Kết quả đạt nếu không còn dư lượng trên màn hình của thiết bị [4]

- Lặp lại thử nghiệm cho 12 viên nếu nhiều hơn 1 hoặc 2 viên không tan rã [4]

- Thử nghiệm đạt nếu 16 trong số 18 viên nang tan rã và ngược lại thì không

đạt [4]

 Độ đồng đều khối lượng:

- Cân 20 viên được lấy ngẫu nhiên và cân từng viên Tính trọng lượng trung

bình Viên nang mềm đạt yêu cầu khi khối lượng của từng viên nằm trongkhoảng ± 10 % so với khối lượng trung bình đối với viên nang mềm có hàmlượng nhỏ hơn 300 mg và ± 7,5 % so với khối lượng trung bình đối với viênnang mềm có hàm lượng bằng hoặc lớn hơn 300 mg Các khối lượng do vỏ

có thể được loại bỏ chỉ bằng cách làm trống hoặc với sự trợ giúp của bànchải nhỏ Từ viên nang gelatin mềm, các khối lượng được loại bỏ bằng cáchbóp vỏ đã được cắt cẩn thận và rửa bằng dung môi thích hợp Sau khi làmkhô vỏ, chúng được cân lại và khối lượng của các viên nang riêng lẻ đượctính toán [3] Khối lượng của lượng thuốc chứa trong mỗi viên nang là hiệucủa khối lượng viên nang ban đầu chưa cắt vỏ và khối lượng vỏ nang sau khilàm khô

 Kiểm tra khả năng hút ẩm của vỏ nang:

- Theo U.S.P, một đơn vị liều được đóng gói cùng một túi hút hút ẩm Túi hút

ẩm thay đổi màu sắc khi có sự hiện diện của độ ẩm [4]

 Độ đồng đều hàm lượng:

- Thử nghiệm này có thể áp dụng cho tất cả các viên nang dùng cho uống Đối

với thử nghiệm này, một mẫu hàm lượng được định lượng thì được mô tảtrong các chuyên khảo riêng và các giá trị được tính toán phải tuân theo cáctiêu chuẩn quy định [3]

- 30 viên nang được chọn ra và 10 viên trong số đó được đem đi định lượng

riêng lẻ [4]

- Ít nhất 9 viên trong số những viên đem đi phân tích có hàm lượng nằm trong

khoảng 85-115% so với hàm lượng ghi trên nhãn và không có viên nào nằmtrong khoảng 75-125% so với hàm lượng ghi trên nhãn [4]

- Nếu có từ 1 đến 3 viên có hàm lượng nằm ngoài 85-115% so với hàm lượng

ghi trên nhãn Lấy thêm 20 viên đem đi định lượng Hàm lượng đạt khi nếukhông có ít hơn 27 viên nằm trong khoảng 85–115% và không có đơn vị nào

có hàm lượng vượt quá 75-125% so với hàm lượng ghi trên nhãn [4]

 Độ ổn định:

- Những viên nang mềm không được bảo vệ được nghiên cứu nhanh chóng sự

ổn định trong điều kiện bảo quản Tính chất vốn có của nó được đảm bảothảo luận ngắn gọn về ảnh hưởng của nhiệt độ và độ ẩm đối với các sảnphẩm này và chỉ ra sự cần thiết của điều kiện bảo quản, đóng gói thích hợp

và sự cần thiết phải chọn gói bán lẻ phù hợp Loại vật liệu được bọc, có thể

có ảnh hưởng đến vỏ gelatin, cùng với nhiều công thức gelatin khác nhauđược sử dụng có thể khiến cho các tiêu chuẩn vật lý phải được thiết lập chomỗi sản phẩm Các tuyên bố chung liên quan đến tác động của nhiệt độ và độ

ẩm đối với viên nang gelatin mềm phải được giới hạn trong viên nang đốichứng có chứa dầu khoáng, với vỏ gelatin có tỷ lệ glycerin khô với gelatinkhô khoảng 0,5 đến 1 và tỷ lệ gelatin khô từ 1 đến 1, và được làm khô đếntrạng thái cân bằng với 20 đến 30% rh ở 21 đến 24 0C Sự ổn định vật lý củaviên nang gelatin mềm có liên quan chủ yếu đến việc lấy hoặc mất nước bởi

vỏ viên nang Nếu những thứ này được ngăn chặn bằng cách đóng gói thíchhợp, viên nang đối chứng ở trên cần có sự ổn định vật lý thỏa đáng ở nhiệt độ

từ ngay trên mức đóng băng đến 60 0C, đối với viên nang đối chứng khôngđược bảo vệ, độ ẩm thấp (dưới 20% rh), nhiệt độ thấp (dưới 2 0C) và nhiệt độcao (lớn hơn 38 °C) hoặc kết hợp các điều kiện này chỉ có tác dụng thoángqua viên nang trở lại bình thường khi trở lại điều kiện lưu trữ tối ưu Khi độ

ẩm tăng 21, với khoảng nhiệt độ hợp lý, vỏ của viên nang đối chứng khôngđược bảo vệ sẽ lấy độ ẩm theo tỷ lệ với hàm lượng glycerin và gelatin của

nó Tổng độ ẩm của vỏ viên nang, ở trạng thái cân bằng với bất kỳ độ ẩm

tương đối nào trong một phạm vi nhiệt độ hợp lý, gần đúng với tổng độ ẩmcủa glycerin và gelatin khi được giữ riêng biệt ở hiệu ứng đã nêu của nhiệt

độ và độ ẩm trên vỏ nang đã được minh họa dưới đây [3]

VỎ VIÊN NANG

Viên nang mềm trở nênmềm hơn, khô hơn vàdày hơn

Tác động nhanh hơn và

rõ hơn, viên nang khôngđược bảo vệ tan chảy vàhợp nhất với nhau

Bảng 2.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ và độ ẩm đến vỏ nang.

II.4.5 Phân loại viên nang mềm:

Viên nang mềm dạng uống có chứa dung dịch hoặc huyền phù để giải phóng hoạt

chất trong dạ dày dưới dạng liều đơn giản dễ nuốt, thuận tiện Đây là loại nang mềmphổ biến nhất [9]

Viên nang mềm dạng nhai có lớp vỏ có mùi vị đậm đặc để giải phóng hoạt chất

trong chất mang Dược chất có thể có mặt trong cả vỏ và chất mang [9]

Viên nang mềm dạng hút bao gồm lớp vỏ gelatin chứa bên trong là dược chất có

hương vị được hút và chất mang hoặc chỉ có không khí bên trong viên nang [9]Viên nang dạng xoắn cắt: được thiết kế với một đầu cán để xoắn và cắt do đó có thể lấy được chất ở bên trong nang Đây là loại viên nang hữu ích cho việc định lượng đơn vị thuốc dùng ngoài, dạng hít hoặc chỉ định liều dạng uống của một sản phẩm nhi khoa [9]

Viên nang mềm tan chảy: được thiết kế để sử dụng cho thuốc đặt thân thiện với

bệnh nhân hoặc thuốc đạn [9]

II.5 Viên nang cứng:

II.5.1 Tổng quan viên nang cứng:

Viên nang gelatin cứng bao gồm hai mảnh ở dạng hình trụ đóng ở một đầu Cácmảnh ngắn hơn được gọi là nắp nang Nắp nang có kích thước vừa với đầu mở củamảnh dài hơn gọi là thân nang [4]

Viên nang gelatin cứng còn được gọi là viên nang khô hoặc viên nang hai mảnh.Phần hoạt chất của thuốc được đặt trong thân nang và phần nắp được đóng vào thânnang [4]

II.5.2 Hình dạng và kích thước của viên nang cứng:

Viên nang cứng cấu tạo gồm 2 mảnh hình trụ tròn Một mảnh ngắn gọi là nắp nang còn 1 mảng gọi là thân nang

Hình 2.2 Cấu tạo của vỏ nang cứng.

Kích thước của viên nang cứng tùy thuộc vào lượng thuốc đóng vào nang Chia làmcác kích thước vỏ nang như sau:

Bảng 2.2 Kích thước của viên nang mềm.

II.5.3 Tiêu chí của viên nang cứng:

Viên nang cứng cần phải kém giòn [5]

Viên nang cần phải tốt cho công thức dễ hút ẩm [5]

Viên nang cần phải phù hợp với dạng hoạt chất dễ nhạy cảm với nhiệt độ và độ ẩm.[5]

Viên nang cứng chứa khoảng 13 – 16% độ ẩm [5]

Viên nang không hòa tan trong nước lạnh [5]

Viên nang cứng có nhiều lợi thế hơn các loại thuốc khác [5]

II.5.4 Ưu điểm và khuyết điểm của viên nang cứng

 Ưu điểm: [5]

- Dễ nuốt.

- Khả năng bao phủ bề mặt tốt.

- Bảo vệ dược chất bên trong.

- Trơ về mặt trị liệu và dễ tiêu hóa.

- Thuốc dễ hút ẩm không phù hợp với việc đóng nang.

- Chloride và giải phóng hợp chất đột ngột trong dạ dày gây nên kích ứng dạ

dày

- Tá dược sủi bọt có thể là nguyên nhân gây nên tình trạng lớp vỏ nang bị

mềm

- Tá dược rã có thể làm khô lớp vỏ nang một cách rõ ràng.

II.5.5 Tiêu chuẩn chất lượng viên nang cứng:

 Độ đồng đều khối lượng:

- Cân 20 viên được lấy ngẫu nhiên và cân từng viên Tính trọng lượng trung

bình Viên nang cứng đạt yêu cầu khi khối lượng của từng viên nằm trongkhoảng ± 10% so với khối lượng trung bình đối với viên nang cứng có hàmlượng nhỏ hơn 300 mg và ± 7,5% so với khối lượng trung bình đối với viênnang mềm có hàm lượng bằng hoặc lớn hơn 300 mg Các khối lượng do vỏ

có thể được loại bỏ chỉ bằng cách làm trống hoặc với sự trợ giúp của bànchải nhỏ Từ viên nang cứng, các khối lượng được loại bỏ bằng cách tháo 2mảnh nang, trút hết lượng bột ra khỏi vỏ nang và dùng bông gòn lau sạch vỏnang Sau khi lau sạch vỏ, cân lại khối lượng từng vỏ và tính toán Khốilượng của lượng thuốc chứa trong mỗi viên nang là hiệu của khối lượng viênnang ban đầu chưa cắt vỏ và khối lượng vỏ nang sau khi làm khô

 Kiểm tra khả năng hút ẩm của vỏ nang:

- Theo U.S.P, một đơn vị liều được đóng gói cùng một túi hút hút ẩm Túi hút

ẩm thay đổi màu sắc khi có sự hiện diện của độ ẩm [4]

 Độ đồng đều hàm lượng:

- Thử nghiệm này có thể áp dụng cho tất cả các viên nang dùng cho uống Đối

với thử nghiệm này, một mẫu hàm lượng được định lượng thì được mô tảtrong các chuyên khảo riêng và các giá trị được tính toán phải tuân theo cáctiêu chuẩn quy định [3]

- 30 viên nang được chọn ra và 10 viên trong số đó được đem đi định lượng

riêng lẻ [4]

- Ít nhất 9 viên trong số những viên đem đi phân tích có hàm lượng nằm trong

khoảng 85-115% so với hàm lượng ghi trên nhãn và không có viên nào nằmtrong khoảng 75-125% so với hàm lượng ghi trên nhãn [4]

- Nếu có từ 1 đến 3 viên có hàm lượng nằm ngoài 85-115 % so với hàm lượng

ghi trên nhãn Lấy thêm 20 viên đem đi định lượng Hàm lượng đạt khi nếukhông có ít hơn 27 viên nằm trong khoảng 85–115 % và không có đơn vị nào

có hàm lượng vượt quá 75-125 % so với hàm lượng ghi trên nhãn [4]

 Độ hòa tan:

- Đun nóng 1000 ml nước cất ở nhiệt độ từ 36,5 0C đến 37,5 0C [4]

- Đặt số lượng viên nang xác định vào trong mỗi giỏ [4]

- Khởi động máy và điều chỉnh tốc độ 100 vòng/phút như chuyên luận [4]

- Rút thể tích dung dịch cần thiết sau 45 phút hoặc theo chỉ định trong chuyên

luận [4]

- Lọc và cân số lượng hoạt chất theo phương pháp chỉ định trong chuyên luận.

[4]

- Lặp lại 04 lần [4]

- Kết quả đạt nếu thành phần hoạt chất không nhỏ hơn 70% so với quy định

trong chuyên luận [4]

 Độ rã:

- Đặt một viên nang vào mỗi giỏ [4]

- Chỉnh nhiệt độ nước đến 37±2 0C [4]

- Sử dụng đĩa chặn lên đối với viên nang cứng nổi [4]

- Vận hành thiết bị trong 30 phút cho viên nang cứng [4]

- Kết quả đạt nếu không còn dư lượng trên màn hình của thiết bị [4]

- Lặp lại thử nghiệm cho 12 viên nếu nhiều hơn 1 hoặc 2 viên không tan rã [4]

- Thử nghiệm đạt nếu 16 trong số 18 viên nang tan rã và ngược lại thì không

đạt [4]

III SO SÁNH VIÊN NANG MỀM VÀ VIÊN NANG CỨNG:

Cấu tạo Gồm hai phần là nắp nang

và thân nang

Gồm 1 phần vả lớp vỏ kínbao bên ngoài

Dạng lỏng hoặc bán lỏng

và những chất không ổn định được đóng nang

Đóng nang Nang được niêm phong

sau khi được làm đầy với dược chất để tránh tình

Đóng nang và niêm phong nang mềm bằng máy hoạt động kết hợp

trạng dược chất bị rơi ra khỏi nang do xử lý thô

Kích cỡ 08 cỡ nang quy định khác

nhau

Không có kích cỡ nang quy định Đa dạng

(Glycerin, PG, Sorbitol)

Phương pháp sản xuất Tạo vỏ tách rời đóng thuốc

(nắp và thân rời)

Tạo vỏ và đóng thuốc đồng thời (vỏ kín)

Bảng 3.1 So sánh viên nang mềm và viên nang cứng.

IV TÁ DƯỢC VIÊN NANG MỀM:

IV.1 Vỏ nang mềm

Vỏ nang bao gồm cơ bản là gelatin, chất hóa dẻo và nước Còn có thể cho thêm vàomột số thành phần như chất bảo quản, chất màu và tác nhân gây đục, chất tạo mùi,đường, axít và dược chất để đạt hiệu quả mong muốn [6]

Nước thừa được loại bỏ bằng cách sấy khô có kiểm soát [7]

Hàm lượng nước trong viên nang thành phẩm phải là 5-8 % để giữ sự ổn định về thểchất [7]

Điều kiện bảo quản không đúng cách có thể làm cho viên nang quá mềm hoặc quácứng và bị vỡ [7]

IV.1.3 Chất hóa dẻo:

Kết hợp với các chất khác để cung cấp sự linh hoạt cho vỏ nang [7]

Chiếm 20-30 % công thức gel ướt [7]

Sự tương thích với công thức điền xác định chất hóa dẻo [7]

Các tính chất cơ học của viên nang xác định nồng độ chất hóa dẻo Trên 30 % dẫnđến viên nang quá linh hoạt và dưới 20 % sẽ dẫn đến viên nang quá giòn [7]

Glycerol, sorbitol, propylene glycol hoặc hỗn hợp thường được sử dụng làm chấthóa dẻo cho viên nang mềm [7]

0,35 Viên nang chứa dung dịch dầu có vỏ cứng

0,46 Viên nang chứa dung dịch dầu có vỏ mềm dẻo hơn

0,55 – 0,65 Viên nang chứa dung dịch dầu có thêm chất diện hoạt

hoặc chất lỏng thân nước0,76 Viên nang có vỏ có thể nhai được

Bảng 4.1 Tỉ lệ chất hóa dẻo và gelatin trong viên nang mềm

Đường kính được sử dụng để điều vị

Acid fumaric hỗ trợ hòa tan và giảm phản ứng gelatin với aldehyd

IV.1.5 Polimer ruột sử dụng trong vỏ nang mềm:

Polyme ruột hiện đang được sử dụng để phủ lên các dạng bào chế dược phẩm baogồm các dẫn xuất cellulose, vinyl và acrylic Những polymer này thể hiện khả năngkháng dịch dạ dày nhưng dễ hòa tan hoặc thấm trong dịch ruột Vật liệu polymeruột chủ yếu là các axit yếu chứa các nhóm chức axit, có khả năng ion hóa ở độ pHcao Trong độ pH thấp của dạ dày, các polyme ruột được liên kết, và do đó, khônghòa tan Khi pH tăng trong đường ruột, các nhóm chức này bị ion hóa và polymertrở nên hòa tan trong dịch ruột Do đó, một lớp màng polyme ruột cho phép chất rắnđược bọc nguyên vẹn đi qua dạ dày đến ruột non, sau đó thuốc được giải phóng đểhấp thụ qua niêm mạc ruột vào cơ thể người, nơi nó có thể phát huy tác dụng dược

lý [3]

 Cellulose acetate phthalate:

Cellulose acetate phthalate (CAP) được Hiatt tổng hợp vào năm 1940 và là mộttrong những polymer đầu tiên được sử dụng cho các đặc tính đường ruột của nó.Các polymer CAP thể hiện sự hòa tan nhanh chóng ở độ pH lớn hơn 6 và tương đốithấm vào độ ẩm và dịch dạ dày Do tính thấm độ ẩm cao, CAP dễ bị phân hủy thủyphân Các phân tử axit phthalic và axit axetic có thể bị thủy phân trong quá trìnhbảo quản và làm giảm đáng kể mức độ bảo vệ ruột mà lớp màng bọc cung cấp Việc

bổ sung chất làm dẻo đã được chứng minh là cải thiện khả năng chống nước củamàng CAP Polyme CAP có sẵn trên thị trường từ FMC Biopolymer dưới tên độcquyền Aquacoat® CPD [3]

 Polyvinyl acetate phthalate:

Polyvinyl acetate phthalate (PVAP) là một loại polymer đường ruột khác thườngđược sử dụng để phủ lên các dạng bào chế rắn Polyme này có cấu trúc tương tựnhư CAP có chứa axit phthalic dicarboxylic ở dạng este hóa một phần Sự giảiphóng nhanh hơn các thành phần thuốc xảy ra với PVAP vì sự hòa tan của polymernày xảy ra ở độ pH xấp xỉ 5.0 Do tính thấm ẩm thấp hơn, PVAP tương đối ổn định

để thủy phân hơn so với CAP PVAP có sẵn trên thị trường từ colorcon dưới tên độcquyền Sureteric® [3]

 Một số dẫn xuất của hydroxypropyl methylcellulose (HPMC):

Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) cũng thể hiện độ hòa tan phụ thuộc pH.Shin-Etsu Chemical Co, Ltd đã ester hóa HPMC với phthalic anhydride để sản xuấtHydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP), hòa tan nhanh chóng ở đườngruột trên Do khả năng tương thích hạn chế của HPMCP với một số loại chất hóadẻo, Hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS) đã được pháttriển Sự hiện diện của các nhóm carboxyl có thể ion hóa trong cấu trúc HPMCASlàm cho polyme hòa tan ở pH cao (> 5,5 đối với loại LF và> 6,8 đối với loại HF).Polyme này thể hiện khả năng tương thích tốt với nhiều loại chất hóa dẻo và có sẵntrên thị trường từ Shin-Etsu Chemical Co Ltd dưới tên độc quyền AQOAT® ởdạng bột được pha lại trong nước [3]

 Các chất đồng trùng hợp của methyl methacrylate và ethyl acrylate

Vào giữa những năm 1960, Lehmann và Dreher đã phát triển các chất đồng trùnghợp của methyl methacrylate và ethyl acrylate thành các thành phần este với axitmetacrylic để sử dụng làm polyme ruột Các polyme này được sản xuất theo quytrình trùng hợp nhũ tương và có sẵn trên thị trường dưới nhiều hình thức Các tínhchất hòa tan của các polyme này phụ thuộc vào nội dung của các nhóm carboxyltrong polymer Các dẫn xuất acrylic này có sẵn trên thị trường từ Degussa RhmAmerica dưới tên độc quyền Eudragit® Eudragit L 30 D-55 là một chất phân tándựa trên dung dịch nước có chứa chất đồng trùng hợp axit USP / NF methacrylicLoại C và thể hiện sự hòa tan trên pH 5,5 Acryl-Eze®, có sẵn trên thị trường thôngqua Colorcon, là một hệ thống sơn phủ ruột acrylic có công thức hoàn toàn mới dựatrên chất đồng trùng hợp axit USP / NF methacrylic phun khô Loại C, có chứa chấthóa dẻo, chất màu, và các chất trung hòa ở dạng bột để khử trong nước Eudragit FS

30 D là một chất phân tán polyme acrylic gốc nước bao gồm axit metacrylic, metylacryat và metyl metacryit Polyme này chứa ít nhóm carboxyl hơn và do đó hòa tan

ở pH cao hơn (> 6,5) [3]

 Lớp phủ với Eudragit ® L 30 D-55

Lớp phủ ruột của viên nang gelatin mềm (SGC) có chứa ibuprofen trong PEG 400hoặc Miglyol © đã được nghiên cứu Tác dụng của hai chất hóa dẻo, triethyl citrate(TEC) và Tributyl citrate (TBC), trên các tính chất vật lý và ruột của SGC được phủ

Eudragit ® L 30 D-55 đã được nghiên cứu Chất làm dẻo hòa tan trong nước đượcphát hiện là chất làm dẻo tốt cho Eudragit® L 30 D-55 không phân biệt chất lỏng,trong khi TBC chỉ cung cấp kết quả thỏa đáng cho viên nang chứa chất lỏng kỵnước, Miglyol ® Sự kết hợp của TEC và TBC cung cấp khả năng hóa dẻo hiệu quảcho lớp phủ acrylic bất kể chất lỏng làm đầy Một lớp vỏ của HPMC cho thấykhông có tác dụng trong việc bảo vệ ruột của Miglyol® - và các viên nang chứaPEG được bảo quản ở nhiệt độ phòng và độ ẩm tương đối bằng không Độ ẩm của

vỏ gelatin của màng SGC được bảo quản ở nhiệt độ phòng và độ ẩm tương đối 0hoặc 96% được theo sau là một hàm của thời gian Độ bền tải của viên nang được

đo trong 3 tháng bảo quản bằng thiết bị thử nghiệm phổ dụng Vì độ ẩm của gelatingiảm, tất cả các công thức đều thể hiện tăng cường độ chịu nén [3]

IV.2 Chất mang chứa bên trong viên nang mềm:

IV.2.1 Yêu cầu của các chất mang chứa bên trong nang:

Có khả năng hòa tan dược chất [7]

Có tỷ lệ phóng thích hoạt chất vào trong hệ thống tiêu hóa sau khi vỏ nang mềm bị

vỡ [7]

Có khả năng giữ lại thuốc trong dịch của hệ tiêu hóa [7]

Tương thích với vỏ gelatin [7]

Khả năng tối ưu hóa tỷ lệ, mở rộng và tính nhất quán của sự hấp thụ thuốc [7]

IV.2.2 Loại chất mang chứa bên trong viên nang mềm

Hình 4.1 Cấu tạo viên nang mềm

Chất lỏng thân dầu / dầu: Dầu thực vật Triglyceride như dầu đậu nành thường

được sử dụng trong viên nang mềm Hoạt chất như Hydroxycholecalciferol và các

Chất mang + hoạt chất

Vỏ nang mềm