Đang tải... (xem toàn văn)
Methyl hóa ADN là quá trình thêm nhóm methyl vào phân tử ADN. Sự methyl hóa làm thay đổi chức năng của ADN, điển hình là ngăn cản quá trình phiên mã, làm gen không biểu hiện được. Methyl hóa ADN cần thiết cho sự phát triển bình thường, gắn liền với một số quá trình quan trọng như in dấu gen, bất hoạt nhiễm sắc thể X, ức chế các yếu tố lặp và di truyền ung thư. Methyl hóa ADN ở vị trí cacbon số 5 của cytosine có ảnh hưởng đặc biệt đến việc giảm biểu hiện gen và được tìm thấy ở một số động vật có xương sống. Ở các tế bào soma trưởng thành (là các tế bào không có chức năng sinh sản trong cơ thể), sự methyl hóa ADN xảy ra trong cụm CpG( đoạn DNA có chứa nhiều Cytosine và Guanine); sự methyl hóa không ở cụm CpG chủ yếu xảy ra trong các tế bào gốc phôi và được tìm thấy trong sự phát triển thần kinh. Methyl hóa ADN có thể ảnh hưởng đến sự phiên mã của các gen theo hai cách: + Thứ nhất, sự tự methyl hóa của ADN có thể cản trở việc gắn protein phiên mã vào gen, + Thứ hai quan trọng hơn, ADN bị methyl hóa có thể bị gắn bởi các protein gọi là các protein methylCpGbinding (MBDs). Sau đó các protein MBD tiếp tục thu hút các protein khác gắn vào vị trí đó, như các enzym khử acetyl của histone và các protein tái cấu trúc nhiễm sắc thể biến đổi histone. Trong ung thư: Methyl hóa ADN là quá trình điều hòa quan trọng phiên mã gen và nhiều bằng chứng đã chứng minh rằng các gen có mức độ methyl hóa cao ở 5methylcytosine trong vùng promoter sẽ bị bất hoạt quá trình phiên mã. Methyl hóa ADN cần thiết trong quá trình phát triển phôi thai, và trong tế bào soma, các kiểu ADN methyl hóa thường được di truyền tới các tế bào con một cách chính xác. Khi so sánh với mô bình thường, các kiểu methyl hóa ADN khác thường – gồm methyl hóa ADN quá mức và methyl hóa ADN dưới mức có liên quan tới một số lượng lớn các khối u ác tính ở người. Methyl hóa ADN quá mức thường xảy ra ở các đảo CpG trong vùng promoter và liên quan tới sự bất hoạt gen. Sự methyl hóa dưới mức liên quan đến sự phát triển và tiến triển của bệnh ung thư thông qua những cơ chế khác nhau. Điển hình là sự methyl hóa quá mức của gen ức chế khối u và sự methyl hóa dưới mức của gen gây ung thư. Trong xơ vữa động mạch: Những biến đổi về di truyền ngoại gen như methyl hóa ADN có liên quan đến bệnh tim mạch, bao gồm cả xơ vữa động mạch. Các đa hình methyl hóa ADN có thể được sử dụng như một dấu chuẩn sinh học của bệnh xơ vữa động mạch vì chúng xuất hiện trước khi quan sát thấy các tổn thương, do đó có thể cung cấp một công cụ để phát hiện sớm và phòng ngừa bệnh. Hai trong số các loại tế bào đích có đa hình methyl hóa ADN là bạch cầu đơn nhân và tế bào lympho, đặc trưng cho methyl hóa dưới mức. Sự methyl hóa dưới mức của ADN ảnh hưởng đến gen làm thay đổi sự tăng sinh tế bào cơ trơn, gây rối loạn chức năng tế bào nội mô và tăng chất trung gian gây viêm, tất cả điều này đều quan trọng trong việc hình thành các tổn thương xơ vữa động mạch. Một gen trong bệnh xơ vữa động mạch cũng có sự biến đổi trạng thái methyl hóa là gen vận chuyển monocarboxylate (MCT3), mã hóa cho protein vận chuyển lactate và các thể xeton khác ra khỏi tế bào, bao gồm cả tế bào cơ trơn mạch máu. Ở những bệnh nhân xơ vữa động mạch, có sự tăng mức độ methyl hóa của các đảo CpG trong exon 2, làm giảm biểu hiện protein MCT3. Sự giảm biểu hiện của MCT3 làm suy yếu sự vận chuyển lactate, và làm tăng sự tăng sinh tế bào cơ trơn, cũng góp phần vào tổn thương xơ vữa động mạch.
Methyl hóa ADN q trình thêm nhóm methyl vào phân tử ADN Sự methyl hóa làm thay đổi chức ADN, điển hình ngăn cản trình phiên mã, làm gen khơng biểu Methyl hóa ADN cần thiết cho phát triển bình thường, gắn liền với số trình quan trọng in dấu gen, bất hoạt nhiễm sắc thể X, ức chế yếu tố lặp di truyền ung thư Methyl hóa ADN vị trí cacbon số cytosine có ảnh hưởng đặc biệt đến việc giảm biểu gen tìm thấy số động vật có xương sống Ở tế bào soma trưởng thành (là tế bào khơng có chức sinh sản thể), methyl hóa ADN xảy cụm CpG( đoạn DNA có chứa nhiều Cytosine Guanine); methyl hóa khơng cụm CpG chủ yếu xảy tế bào gốc phơi tìm thấy phát triển thần kinh Methyl hóa ADN ảnh hưởng đến phiên mã gen theo hai cách: + Thứ nhất, tự methyl hóa ADN cản trở việc gắn protein phiên mã vào gen, + Thứ hai quan trọng hơn, ADN bị methyl hóa bị gắn protein gọi protein methyl-CpG-binding (MBDs) Sau protein MBD tiếp tục thu hút protein khác gắn vào vị trí đó, enzym khử acetyl histone protein tái cấu trúc nhiễm sắc thể biến đổi histone Trong ung thư: Methyl hóa ADN q trình điều hòa quan trọng phiên mã gen nhiều chứng chứng minh gen có mức độ methyl hóa cao 5-methylcytosine vùng promoter bị bất hoạt q trình phiên mã Methyl hóa ADN cần thiết q trình phát triển phơi thai, tế bào soma, kiểu ADN methyl hóa thường di truyền tới tế bào cách xác Khi so sánh với mơ bình thường, kiểu methyl hóa ADN khác thường – gồm methyl hóa ADN mức methyl hóa ADN mức có liên quan tới số lượng lớn khối u ác tính người Methyl hóa ADN q mức thường xảy đảo CpG vùng promoter liên quan tới bất hoạt gen Sự methyl hóa mức liên quan đến phát triển tiến triển bệnh ung thư thông qua chế khác Điển hình methyl hóa q mức gen ức chế khối u methyl hóa mức gen gây ung thư Trong xơ vữa động mạch: Những biến đổi di truyền ngoại gen methyl hóa ADN có liên quan đến bệnh tim mạch, bao gồm xơ vữa động mạch Các đa hình methyl hóa ADN sử dụng dấu chuẩn sinh học bệnh xơ vữa động mạch chúng xuất trước quan sát thấy tổn thương, cung cấp cơng cụ để phát sớm phòng ngừa bệnh Hai số loại tế bào đích có đa hình methyl hóa ADN bạch cầu đơn nhân tế bào lympho, đặc trưng cho methyl hóa mức Sự methyl hóa mức ADN ảnh hưởng đến gen làm thay đổi tăng sinh tế bào trơn, gây rối loạn chức tế bào nội mô tăng chất trung gian gây viêm, tất điều quan trọng việc hình thành tổn thương xơ vữa động mạch Một gen bệnh xơ vữa động mạch có biến đổi trạng thái methyl hóa gen vận chuyển monocarboxylate (MCT3), mã hóa cho protein vận chuyển lactate thể xeton khác khỏi tế bào, bao gồm tế bào trơn mạch máu Ở bệnh nhân xơ vữa động mạch, có tăng mức độ methyl hóa đảo CpG exon 2, làm giảm biểu protein MCT3 Sự giảm biểu MCT3 làm suy yếu vận chuyển lactate, làm tăng tăng sinh tế bào trơn, góp phần vào tổn thương xơ vữa động mạch ... gen bệnh xơ vữa động mạch có biến đổi trạng thái methyl hóa gen vận chuyển monocarboxylate (MCT3), mã hóa cho protein vận chuyển lactate thể xeton khác khỏi tế bào, bao gồm tế bào trơn mạch máu... nhân xơ vữa động mạch, có tăng mức độ methyl hóa đảo CpG exon 2, làm giảm biểu protein MCT3 Sự giảm biểu MCT3 làm suy yếu vận chuyển lactate, làm tăng tăng sinh tế bào trơn, góp phần vào tổn thư ng... MCT3 làm suy yếu vận chuyển lactate, làm tăng tăng sinh tế bào trơn, góp phần vào tổn thư ng xơ vữa động mạch