cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp, miễn dịch học trong điều trị bệnh viêm khớp dạng thấ, đặc điểm tác dụng của một số nhóm thuốc cơ bản như IF, vai trò của Lympho B trong bệnh sinh.................................................................................................................................
MIỄN DỊCH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP TS Nguyễn Dặng Dũng, GSTSKH Phạm Mạnh Hựng TS Lê Văn Đông Bộ mụn Miễn dịch học, Học viện Quân y Viêm khớp dạng thấp (rheumatoid arthritis) bệnh tự miễn, đặc trưng phản ứng viêm mạn tính gây tổn thương màng hoạt dịch, sụn xương khớp viêm Mặc dù nguyên gây bệnh chưa rõ ràng, song nhà nghiên cứu viêm khớp dạng thấp (VKDT) thống VKDT khởi động từ hình thành phức hợp miễn dịch (PHMD) khớp viêm; thành phần kháng thể PHMD là: 1- yếu tố thấp (rheumatoid factor), chất immunoglobulin thuộc lớp IgM IgG đặc hiệu với phân tử IgG thân thể bị biến đổi (các phân tử đóng vai trò tự kháng nguyên; nhiên, chế làm cho phân tử IgG thân thể trở thành tự kháng nguyên chưa làm sáng tỏ); và/hoặc, 2kháng thể đặc hiệu với cyclic citrulinated peptide (anti-CCP), trường hợp tự kháng nguyên số peptide thể gắn kết với axit amin citrulin dẫn chất axit amin arginine chịu tác dụng enzyme peptidyl arginine deaminase (PAD) Sự lắng đọng PHMD màng hoạt dịch khớp yếu tố khởi động phản ứng chỗ, dẫn đến tổn thương khớp đặc trưng VKDT Đầu tiên, PHMD cố định hoạt hóa bổ thể; tiếp đến, có huy động và/hoặc hoạt hóa tế bào khác, bao gồm bạch cầu trung tính, đại thực bào, tế bào lympho, nguyên bào sợi nguồn gốc từ màng hoạt dịch, tương tác tế bào huy động đến ổ khớp tiếp tục tạo yếu tố gây phá hủy mơ khớp, đặc biệt quan trọng matrix metalloproteinase (MMP) Sự thâm nhiễm tế bào ổ khớp có xu hướng xâm lấn vào mô sụn quanh khớp, làm trầm trọng thêm tổn thương khớp thơng qua vai trò trung gian tế bào hủy cốt bào (osteoclast), tế bào sụn Trong giai đoạn tiến triển phản ứng viêm mạn tính ổ khớp viêm VKDT, ln có tham gia cách phối hợp nhiều yếu tố khác nhau, song chia thành nhóm chính: tế bào, cytokine Trong phạm vi này, chúng tơi tóm tắt vai trò yếu tố tham gia vào chế bệnh sinh miễn dịch học VKDT ứng dụng điều trị VKDT Vai trò tế bào lympho B viêm khớp dạng thấp Mặc dù nhiều loại tế bào tham gia vào chế bệnh sinh VKDT, song vai trò tế bào lympho B mang tính bật, tế bào nguồn gốc sinh tự kháng thể (bao gồm yếu tố thấp, kháng thể anti-CCP, đề cập đây) - yếu tố mang tính khởi động phản ứng viêm khớp Tuy nhiên, nghiên cứu tiếp sau gần ngày cho thấy nhiều chứng tham gia tế bào lympho B tiến triển VKDT mang tính độc lập với tự kháng thể Tại khớp viêm VKDT, có hình thành cấu trúc tương tự tâm điểm mầm (germinal center-like structure) - coi mô lympho lạc chỗ, biểu rõ ràng có tăng sinh tế bào lympho B khớp viêm Tâm điểm mầm cấu trúc dạng nang gồm chủ yếu tế bào lympho B tăng sinh, thường thấy quan lympho ngoại vi, sau kháng nguyên bị “bẫy” Tế bào lympho B ổ khớp viêm xem cầu nối cấu trúc tương tự tâm điểm mầm đáp ứng tự miễn Kết nghiên cứu nhóm tác giả cho thấy hoạt hóa tế bào lympho TCD4 ổ khớp viêm VKDT phụ thuộc vào xự xuất nang lympho khớp, đồng thời loại bỏ tế bào lympho B ổ khớp viêm, ức chế trình sản xuất interferon (IFN)- interleukin (IL)-1 tế bào lympho TCD4 Những yếu tố tham gia vào hình thành cấu trúc mơ lympho lạc chỗ khớp viêm chưa hồn tồn sáng tỏ, song kết nghiên cứu cho thấy màng hoạt dịch khớp viêm có sản xuất CXCL13 (một yếu tố hóa ứng động dương với tế bào lympho B), CCL19 (yếu tố hóa ứng động dương với tế bào lympho T), BAFF (yếu tố hoạt hóa tế bào lympho B) Mặt khác, CXCL13 sản xuất tế bào tua (dendritic cell) nang lympho ổ khớp viêm, gần người ta thấy tế bào lympho T khớp viêm nguồn sản sinh CXCL13 ổ khớp viêm Tế bào lympho B khớp viêm chứng minh loại tế bào trình diện kháng nguyên quan trọng tế bào lympho T Đặc biệt, tế bào có khả trình diện kháng nguyên phức hợp miễn dịch cho tế bào T cách hiệu quả, kháng nguyên phức hợp miễn dịch Điều phần lý giải khả dễ bị hoạt hóa tế bào T khớp viêm Nhìn từ phía tế bào B khớp viêm, tế bào hoạt hóa trực tiếp phức hợp miễn dịch (khơng phụ thuộc tế bào T), thông qua tác động hiệp đồng với thụ thể TLR-9: phức hợp miễn dịch gắn kết đồng thời với thụ thể dành cho kháng nguyên tế bào B với TLR-9, dẫn đến hoạt hóa tế bào B, tăng cường sản xuất RF Ngoài ra, tế bào lympho B khớp viêm sản xuất nhiều cytokine khác nhau, có TNF, lymphotoxin(LT)-, IL-1, IL-6, IL-10, TGF- Như vậy, tế bào lympho B tham gia vào q trình viêm tự miễn khớp theo chế chưa làm sáng tỏ Việc nghiên cứu phát triển chế phẩm miễn dịch nhằm vào tế bào B điều trị VKDT có nhiều hướng tiếp cận khác nhau: 1) phát triển chế phẩm có chất phối tử thụ thể dành cho kháng nguyên bề mặt tế bào B (thơng qua ngăn cản tham gia tế bào B tự miễn đáp ứng tự miễn, và/hoặc cảm ứng tượng bất hoạt clone tế bào B tự miễn); 2) phát triển chế phẩm dạng kháng thể đặc hiệu với phân tử bề mặt tế bào B (nhằm làm giảm số lượng và/hoặc chức tế bào B chín, qua hạn chế hình thành tự kháng thể); và, 3) phát triển chế phẩm tác động đến khả tồn tiền tế bào B - nói cách khác yếu tố giúp tế bào B vượt qua trình chọn lọc thể nhằm loại bỏ tế bào B tự miễn Tuy nhiên, thực tế, gần có chế phẩm miễn dịch dùng cho điều trị VKDT nhằm đến tế bào B theo hướng thứ hai: kháng thể đặc hiệu với phan tử bề mặt tế bào B Rituximab kháng thể đơn clone dạng “khảm” (chimeric) đặc hiệu với CD20, sử dụng điều trị u lympho non-Hodgkin thể CD20(+) Gần rituximab định điều trị VKDT, phối hợp với methotrexate Do chất kháng thể đặc hiệu với CD20, thuốc có khả gắn với tế bào có biểu lộ CD20 (tạm gọi tế bào đích kháng thể kháng CD20), dẫn đến hiệu ứng khác gây chết tế bào đích, chế quan trọng thông qua hiệu ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) CDC (complement-dependent cytotoxicity) Thuốc làm giảm số lượng tế bào lympho B non lympho B chín, song khơng làm giảm số lượng tế bào plasma, tế bào không biểu lộ CD20 bề mặt Kết thử nghiệm lâm sàng bệnh nhân VKDT điều trị rituximab phối hợp với methotrexate cho thấy thuốc có tác dụng làm chậm trình tiến triển bệnh rõ rệt, đặc biệt hình ảnh tổn thương X.quang vòng năm theo dõi, đồng thời trì tác dụng bền vững trị liệu năm Một số chế phẩm có chất kháng thể kháng CD20 khác nghiên cứu thử nghiệm tác dụng điều trị VKDT Ocrelizumab phát triển sở phân tử rituximab, song loại bỏ phần cấu trúc phân tử có nguồn gốc từ chuột nhắt (vùng siêu biến phân tử kháng thể antiCD20) Ofatumumab kháng thể kháng CD20 có nguồn gốc từ chuột chuyển nạp biểu lộ gen mã hóa cho phân tử kháng thể người; tế bào lympho B chuột chuyển gen, phản ứng với kháng nguyên CD20, sản xuất kháng thể anti-CD20 giống kháng thể người TRU-015 chế phẩm dạng kháng thể anti-CD20 khác, song với kích thước phân tử nhỏ so với kháng thể anti-CD20 thông thường: vùng định chuỗi nhẹ với vùng định chuỗi nặng phân tử kháng thể “loại bỏ” khỏi phân tử kháng thể Ngoài việc nhằm đến phân tử CD20, phân tử khác bề mặt tế bào B sử dụng phân tử đích cho việc phát triển chế phẩm dạng kháng thể CD22 phân tử biểu lộ tế bào B nhiều giai đoạn biệt hóa khác nhau, bao gồm tế bào B chưa chín, tế bào B giai đoạn chuyển tiếp, tế bào B hoạt hóa Epratuzumab kháng thể lớp IgG1 người đặc hiệu với CD22 (anti-CD22), nghiên cứu tác dụng điều trị số bệnh tự miễn Không giống chế phẩm anti-CD20, epratuzumab hoạt động theo cách thức điều biến chức tế bào B gây độc tế bào B Các phân tử bề mặt tế bào B khác CD79a, CD19 nghiên cứu sử dụng làm phân tử đích cho chế phẩm dạng kháng thể khác điều trị VKDT Vai trò tế bào lympho T viêm khớp dạng thấp Vai trò tế bào lympho TCD4 bệnh sinh VKDT nghiên cứu từ lâu, đặc biệt mơ hình gây viêm khớp thực nghiệm với biểu tương tự VKDT Các kết nghiên cứu khẳng định vai trò quan trọng tế bào lympho TCD4, cụ thể tế bào TCD4 tự miễn bệnh sinh VKDT, song tác động tế bào T tự miễn cần có phối hợp với đáp ứng khác hệ thống miễn dịch, bao gồm chế miễn dịch tự nhiên miễn dịch thích ứng đủ để gây bệnh VKDT ảnh hưởng đến tiến triển bệnh Một điều dễ nhận thấy trình sản xuất tự kháng thể tế bào lympho B cần có hỗ trợ từ tế bào TCD4 hoạt hóa, điều cho thấy vai trò thiết yếu tế bào T bệnh sinh VKDT Trong đó, hoạt hóa tế bào TCD4 cần có tín hiệu từ tế bào trình diện kháng ngun, số tế bào lympho B đóng vai trò quan trọng tham gia trình diện kháng nguyên phức hợp kháng nguyên - tự kháng thể cho tế bào TCD4 Trong pha cảm ứng dẫn đến hoạt hóa tế bào TCD4 tự miễn, tín hiệu tạo từ kết hợp thụ thể bề mặt tế bào T (T cell receptor TCR) với phức hợp kháng nguyên-MHC bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên (trong số có tế bào lympho B) Trong hệ thống tín hiệu thứ hai tham gia vào hoạt hóa TCD4, tín hiệu đóng vai trò quan trọng gắn kết CD28 (trên bề mặt tế bào TCD4) với CD80 CD86 bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên Khi nhận tín hiệu, TCD4 trở nên hoạt hóa, sau hoạt hóa, tế bào TCD4 có tăng biểu lộ CTLA-4 phân tử dạng thụ thể ức chế, có lực với CD80 CD86 mạnh so với CD28 Thử nghiệm lâm sàng điều trị VKDT chế phẩm abatacept, phân tử “lai” cấu tạo mảnh Fc immunoglobulin mảnh ngoại bào phân tử CTLA-4 (với chế tác dụng gắn với CD80/86 bề mặt tế bào trình diện kháng ngun, ngăn cản gắn phân tử với CD28 tế bào TCD4, dẫn đến ức chế trình hoạt hóa tế bào TCD4) cho kết hứa hẹn Bên cạnh tế bào trình diện kháng nguyên, tế bào FLS hoạt hóa có khả trình diện kháng nguyên cho tế bào TCD4, hoạt hóa tế bào TCD4; điều giúp lý giải phần lý VKDT ảnh hưởng đến khớp rõ ràng cả, chế bệnh sinh miễn dịch học VKDT lại cho thấy tính chất “hệ thống” bệnh Ngồi ra, q trình bệnh sinh khớp viêm VKDT khơng có tham gia tế bào T hoạt hóa kháng ngun (thơng qua đường trình diện kháng nguyên) Các tế bào T khớp viêm hoạt hóa cách khơng đặc hiệu (không phụ thuộc kháng nguyên) IL-6 TNF-, sau tiếp tục tham gia vào q trình bệnh sinh khớp viêm Những kết nghiên cứu vai trò tế bào T VKDT dẫn đến quan điểm cho VKDT kiểu rối loạn đáp ứng miễn dịch (dạng bệnh tự miễn) qua trung gian tế bào TH1, thông qua việc sản sinh TNF, IFN-, LT- hoạt hóa tế bào B sản xuất tự kháng thể Tuy nhiên, nghiên cứu mơ hình VKDT thực nghiệm gần cho thấy vai trò mang tính “trung tâm” IL-17 tế bào sản xuất cytokine này, TH17 - nhóm tế bào TCD4, bệnh sinh VKDT Những nghiên cứu vai trò IL-17 VKDT người mang đến hướng phát triển thuốc nhằm vào TH17 IL-17 điều trị VKDT tương lai IL-6 - chất trung gian quan trọng bệnh sinh viêm khớp dạng thấp IL-6 cytokine “đa chức năng”, sản xuất tế bào T, tế bào B, monocyte, nguyên bào sợi (fibroblast), số loại tế bào khác Tuy nhiên, điều đáng quan tâm VKDT, tế bào màng hoạt dịch khớp dạng nguyên bào sợi (fibroblast-like synoviocyte - FLS) nguồn sản sinh IL-6 chủ yếu khớp viêm Cách thức truyền tín hiệu vào tế bào đích IL-6 theo đường khác Thứ nhất, IL-6 gắn với thụ thể xuyên màng dành cho IL-6 (IL-6R) bề mặt tế bào, tiếp phức hợp kết hợp với gp130 - phân tử protein truyền tín hiệu xuyên màng, dẫn đến dimer hóa gp130 nhờ tín hiệu dẫn truyền vào tế bào - cách truyền tin kiểu truyền thống (conventional signalling) Thứ hai, IL-6R tồn dạng phân tử hòa tan, dạng tồn tham gia vào dẫn truyền tín hiệu Phức hợp IL6/IL-6R dạng hòa tan, sau hình thành, có khả gắn với gp130 thực việc truyền dẫn tín hiệu tương tự IL-6R màng tế bào đích; đường gọi đường truyền tin kiểu chuyển đổi (trans-signalling) Dạng phân tử IL-6R xuyên màng thường xuất bề mặt tế bào gan, monocyte, đại thực bào số tế bào lympho; truyền tín hiệu kiểu truyền thống IL-6 thường giới hạn loại tế bào nêu Trong đó, gp130 có mặt loại tế bào, IL-6R tìm thấy số dịch thể, có huyết dịch khớp Điều cho phép trình truyền tín hiệu kiểu chuyển đổi IL-6 tế bào không biểu lộ IL-6 Tác động sinh học IL-6 phong phú Một tác động mang tính tồn thân quan trọng IL-6 cảm ứng đáp ứng pha cấp trình viêm Các protein pha cấp sản xuất chủ yếu tế bào gan, chúng có tác dụng tăng cường đáp ứng miễn dịch thơng qua hoạt hóa bổ thể, cảm ứng sản xuất cytokine tiền viêm, kích thích hóa ứng động dương với tế bào bạch cầu trung tính Ngồi ra, số protein pha cấp lại có tác dụng hạn chế tổn thương mơ IL-6 có tác động khác tế bào miễn dịch IL-6 có tác dụng cảm ứng tế bào lympho B biệt hóa sản xuất kháng thể, điều dẫn đến tăng cường sản xuất tự kháng thể VKDT IL-6 cảm ứng hoạt hóa biệt hóa tế bào T, cảm ứng biệt hóa đại thực bào - tế bào có vai trò quan trọng đáp ứng miễn dịch Bên cạnh tác động mang tính tồn thân, IL-6 thể hoạt tính khớp viêm rõ rệt IL-6 hoạt hóa tế bào biểu mơ, dẫn đến giải phóng IL-8 protein hấp dẫn tế bào monocyte, tăng biểu lộ phân tử bám dính, huy động bạch cầu trung tính đến vị trí viêm IL-6 hoạt hóa q trình tăng sinh tế bào màng hoạt dịch khớp, dẫn đến hình thành màng mạch bao hoạt dịch khớp (synovial pannus); hoạt hóa tế bào hủy cốt bào, phối hợp với IL-1 kích thích sản xuất matrix metalloproteinase, tham gia vào trình hủy hoại khớp sụn khớp; cuối cùng, IL-6 có tác dụng cảm ứng tăng sinh hoạt hóa tế bào FLS dẫn đến sản xuất thêm IL-6, vậy, tế bào FLS IL-6 có hiệu ứng khuếch đại lẫn nhau, làm trầm trọng thêm trình bệnh sinh VKDT khớp viêm Trên mơ hình chuột gây VKDT thực nghiệm, sử dụng IL-6 khơng đủ để gây bệnh thực nghiệm, sử dụng phức hợp IL-6/IL6R hòa tan lại gây bệnh thực nghiệm Các kết nghiên cứu hoạt tính sinh học vai trò IL-6 VKDT sở quan trọng để phát triển chế phẩm điều trị VKDT Hình 1: Cơ chế tác dụng tocilizumab (Nguồn: Jean Y Park CS, Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases, 2007;65(Suppl.1):S4-10) Tocilizumab (ACTEMRA) kháng thể dạng “khảm” đặc hiệu với thụ thể dành cho IL-6 (IL-6R), mảnh Fab mang vị trí gắn với IL-6R có nguồn gốc từ kháng thể chuột, mảnh Fc lấy từ IgG1 người Thuốc có khả gắn với thụ thể dành cho IL-6 dạng hòa tan dạng gắn màng tế bào, ngăn cản gắn IL-6 thụ thể (nói cách khác, thuốc thể tác dụng cạnh tranh vị trí gắn với IL-6), cuối ức chế tác dụng sinh học IL-6 (hình 1) Trị liệu kháng TNF-alpha điều trị viêm khớp dạng thấp TNF- cytokine viêm đóng vai trò quan trọng bệnh sinh VKDT Vai trò TNF- VKDT chứng minh thông qua nhiều chứng thu từ nghiên cứu khác nhau, kể đến: 1) có tăng biểu lộ TNF- khớp viêm; 2) mơ hình động vật thực nghiệm, chuột chuyển gen mã hóa TNF- gây bệnh VKDT thực nghiệm xuất biểu bệnh tương tự VKDT, biểu giảm sau điều trị chế phẩm kháng TNF-; 3) biểu viêm khớp chuột SCID ghép mô từ màng hoạt dịch khớp bệnh nhân VKDT (chuột SCID/HuRAg) tăng lên sử dụng TNF-, điều trị kháng thể kháng TNF- biểu viêm khớp giảm rõ rệt Và cuối cùng, gần có nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tác dụng điều trị chế phẩm kháng TNF- bệnh nhân VKDT với kết khả quan TNF- tham gia vào chế bệnh VKDT theo nhiều đường khác nhau, song chế tác động quan trọng TNF- trình bệnh sinh tác dụng hiệp đồng với IL-17 cảm ứng sản xuất IL-6 tế bào FLS tế bào khác, từ đưa đến tác dụng sinh học IL-6 làm thúc đẩy phản ứng viêm VKDT Infliximab phân tử “khảm” (chimeric) sở phân tử IgG1 kháng TNF- với phần mang chức gắn kết TNF- có nguồn gốc từ kháng thể chuột nhắt, vùng định có nguồn gốc từ người Cách “thiết kế” infliximab nhằm đạt hiệu trung hòa TNF- chế phẩm, đồng thời giảm thiểu tính sinh miễn dịch chế phẩm sử dụng người Infliximab gắn với TNF- dạng hòa tan dạng gắn màng tế bào, ức chế gắn TNF- với thụ thể phân tử Bên cạnh đó, infliximab tham gia vào q trình tiêu diệt tế bào có biểu lộ TNF- Etanercept (Enbrel) phân tử “lai”, gồm “mảnh” có cấu trúc heterodimer, mảnh bao gồm phần chuỗi peptide p75 phân tử thụ thể dành cho TNF- typ (có khả gắn với TNF-) mảnh Fc kháng thể người Adalimumab kháng thể đơn clone đặc hiệu với TNF- sản xuất theo phương pháp tái tổ hợp, có khả gắn với TNF- Tương tự infliximab, adalimumab tham gia diệt tế bào có biểu lộ TNF- bề mặt chế phẩm kháng TNF- nêu có chung chế tác dụng gắn với TNF-, ngăn cản TNF- gắn với thụ thể cytokine tế bào đích, hạn chế tác động TNF- trình bệnh sinh VKDT Các chế phẩm sử dụng phối hợp với thuốc DMARDs, thường với methotrexat Đã có báo cáo tình trạng nhiễm khuẩn, nhiễm nấm nhiễm khuẩn hội sau sử dụng chế phẩm kháng TNF- Đặc biệt, sử dụng thuốc yếu tố nguy tái phát lao bệnh nhân nhiễm lao tiềm tàng Ngoài ra, sử dụng chế phẩm kháng TNF- người dẫn đến hình thành kháng thể đặc hiệu với phân tử thuốc, làm giảm tác dụng thuốc Sử dụng phối hợp với methotrexat giúp làm giảm tỷ lệ hình thành kháng thể đặc hiệu với phân tử thuốc Gần đây, có thêm số chế phẩm kháng TNF- nghiên cứu phát triển sử dụng điều trị VKDT: - Certolizumab pegol: chất phân tử kháng thể đặc hiệu với TNF- “loại bỏ” mảnh Fc; thay vào vị trí mảnh Fc, mảnh F(ab)2’ gắn với polyethylen glycol (PEG) nhằm làm tăng thời gian bán hủy thuốc - Golimumab: kháng thể đơn clone thuộc lớp IgG1 người đặc hiệu với TNF- IL-1 viêm khớp dạng thấp IL-1 chứng minh mơ hình VKDT thực nghiệm cytokine quan trọng trình bệnh sinh VKDT Tác động IL-1 VKDT thể giai đoạn muộn so với TNF- cytokine khác Có thể tóm tắt tác dụng sinh học IL-1 có ảnh hưởng quan trọng bệnh sinh VKDT thực nghiệm sau (hình 2): - Hoạt hóa tế bào sụn (chondrocyte), tăng sản xuất MMP dẫn đến thối hóa sụn khớp, đồng thời ức chế tổng hợp hệ thống matrix sụn khớp - Tăng biểu lộ RANKL (receptor activator of NF-kappa B ligand), dẫn đến hình thành hoạt hóa tế bào hủy cốt bào Một chứng thực nghiệm quan trọng cho thấy vai trò IL-1 VKDT xuất tự nhiên viêm khớp mơ hình chuột nhắt khuyết thiếu gen mã hóa cho IL-1RA - protein đối kháng với thụ thể dành cho IL1; đồng thời, sử dụng IL-1RA tái tổ hợp chuột thí nghiệm giúp cải thiện tình trạng viêm khớp rõ rệt Trên mơ hình khác, chuột khuyết thiếu gen mã hóa IL-1 khơng xuất biểu viêm khớp giống VKDT gây viêm khớp thực nghiệm phức hợp miễn dịch Trên người, nồng độ IL-1 IL-1 tăng dịch khớp viêm bệnh nhân VKDT Tuy nhiên, thử nghiệm lâm sàng sử dụng chế phẩm kháng IL-1 cho kết tương đối khiêm tốn Sự khác biệt kết thử nghiệm lâm sàng với kết thu động vật thực nghiệm tác dụng điều trị chế phẩm kháng IL-1 thời điểm tiến hành can thiệp: động vật thực nghiệm, trị liệu kháng IL-1 thường sử dụng sớm, sau xuất biểu bệnh khớp; đó, thử nghiệm lâm sàng bệnh nhân VKDT thực bệnh nhân mắc bệnh với thời gian dài, điều trị thuốc điều trị VKDT khác AMG108 chế phẩm kháng IL-1 thử nghiệm lâm sàng gần Chế phẩm có chất kháng thể IgG2 người đặc hiệu với thụ thể dành cho IL-1 (IL-1R) Thuốc sử dụng phối hợp với methotrexate; kết điều trị so sánh với nhóm đối chứng bệnh nhân VKDT điều trị methotrexate kết hợp với thuốc giả dược (placebo) Kết thử nghiệm cho thấy thuốc thể tác dụng giảm nhẹ triệu chứng mức độ vừa phải đa số bệnh nhân (trong tổng số 610 bệnh nhân tham gia nghiên cứu) so với nhóm đối chứng placebo (bao gồm 203 bệnh nhân) Hình 2: Vai trò IL-1 VKDT (Nguồn: Iain B McInnes CS, Nature Review Immunology, 2007: 7: 429-42) Kết luận Viêm khớp dạng thấp bệnh tự miễn khởi động hình thành phức hợp miễn dịch màng hoạt dịch khớp, dẫn đến phản ứng viêm mạn tính khớp với huy động và/hoặc hoạt hóa hàng loạt tế bào, có tế bào lympho B TCD4, đại thực bào, bạch cầu trung tính, tế bào nguyên bào sợi màng hoạt dịch khớp viêm Các tế bào khớp viêm tương tác với thông qua phân tử biểu lộ bề mặt tế bào (theo kiểu tương tác thụ thể - phối tử), và/hoặc thông qua cytokine tế bào tiết ra, đặc biệt quan trọng TNF- IL-6 Kết trình tương tác tế bào khớp viêm dẫn đến tăng sinh màng hoạt dịch khớp, hoạt hóa tế bào hủy cốt bào gây phá hủy sụn khớp mô xương lân cận Những hiểu biết vai trò yếu tố khác bệnh sinh VKDT đã, tiếp tục giúp phát triển thuốc “nhằm trúng đích” điều trị VKDT 10 Tài liệu tham khảo Bethany Marston, Arumugam Palanichamy, Jennifer H Anolik (2010): “B cells in the pathogenesis and treatment of rheumatoid arthritis” Curr Opin Rheumatol 22(3): 307-315 Bruce N Cronstein (2007): “Interleukin-6 - a key mediator of systemic and local symptoms in rheumatoid arthritis” Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases, 65(Suppl 1): S11-5 Goldblatt F., Isenberg D.A (2005): “New therapies for rheumatoid arthritis” Clinical and Experimental Immunology, 140:195-204 Iain B McInnes, Georg Schett (2007): “Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis” Nature Review Immunology, 7: 429-42 Jean Y Park, Michael H Pillinger (2007): “Interleukin-6 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis” Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases; 65(Suppl 1): S4-10 Lipsky P.E (2006): “Interleukin-6 and rheumatic diseases” Arthritis Res Ther; 8(Suppl 2): S4 Michelle K.J., David A Fox (2011): “Advances in the medical treatment of rheumatoid arthritis” Hand Clin; 27(1): 11-20 Sarah L Gaffen (2009): “Role of interleukin-17 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis” Curr Rheumatol Rep; 11(5): 365-370 Steven K Lundy, Sujata Sarkar, Laura A Tesmer, David A Fox (2007): “Cells of the synovium in rheumatoid arthritis” Arthritis Research & Therapy, 9: 202-212 10 Tak and Kalden (2011): “Advances in rheumatology: new targeted therapeutics” Arthritis Research & Therapy, 13(Suppl 1): S5 11 ... bào TCD4 tự miễn bệnh sinh VKDT, song tác động tế bào T tự miễn cần có phối hợp với đáp ứng khác hệ thống miễn dịch, bao gồm chế miễn dịch tự nhiên miễn dịch thích ứng đủ để gây bệnh VKDT ảnh... thiếu gen mã hóa IL-1 khơng xuất biểu viêm khớp giống VKDT gây viêm khớp thực nghiệm phức hợp miễn dịch Trên người, nồng độ IL-1 IL-1 tăng dịch khớp viêm bệnh nhân VKDT Tuy nhiên, thử nghiệm... lý giải phần lý VKDT ảnh hưởng đến khớp rõ ràng cả, chế bệnh sinh miễn dịch học VKDT lại cho thấy tính chất “hệ thống” bệnh Ngồi ra, q trình bệnh sinh khớp viêm VKDT khơng có tham gia tế bào