Suy tuyến thượng thận

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 Tổng Quan SUY THƯỢNG THẬN DO GLUCOCORTICOID  Trần Quang Nam*  Một  trong  những  tác  dụng  phụ  quan  trọng  do điều trị bằng glucocorticoid là ức chế trục hạ  đồi  –  tuyến  yên  –  tuyến  thượng  thận  (HĐ‐TY‐ TTT) hay còn gọi tình trạng suy thượng thận thứ  phát sau dùng glucocorticoid. Sau một thời gian  dài dùng glucocorticoid nếu ngưng thuốc thì vỏ  thượng thận bị ức chế khơng tiết ra cortisol gây  cho bệnh nhân triệu chứng của suy thượng thận.  Do  tình  trạng  lạm  dụng  glucocorticoid  ngày  càng  phổ  biến,  hiện  nay  gặp  nhiều  bệnh  nhân  xuất  hiện  tác  dụng  phụ  suy  thượng  thận  do  dùng glucocorticoid.   CƠ  CHẾ  SỰ  ỨC  CHẾ  TRỤC  HẠ  ĐỒI  ‐  TUYẾN  N  ‐  THƯỢNG  THẬN  DO  GLUCOCORTICOID   bị suy giảm, khi có stress thì đáp ứng tiết cortisol  cũng khơng đủ. Sự thiếu ACTH kéo dài sẽ làm  vùng bó và lưới của vỏ thượng thận sẽ bị teo, do  đó làm giảm tiết cortisol và androgen của tuyến  thượng thận, trong khi đó sự tiết aldosteron bình  thường. Đến giai đoạn này tồn bộ trục hạ đồi‐ tuyến  n‐thượng  thận  sẽ  bị  suy  yếu,  do  đó  giảm  đáp  ứng  tiết  ACTH  khi  có  stress  và  khi  dùng thích thích ACTH ngoại sinh thì đáp ứng  của  thượng  thận  tiết  cortisol  cũng  suy  giảm(1,6,7,8).  Các  mức  độ  ức  chế  trục  HĐ‐TY‐TTT  do  glucocorticoid  ngoại  sinh  có  thể  gặp  từ  nhẹ  tới  nặng với các mức độ như sau(4):  Không ức chế trục HĐ‐TY‐TTT.  Chỉ ức chế hạ đồi, tuyến yên.  Suy  thượng  thận  do  điều  trị  bằng  Ức chế tồn bộ trục HĐ‐TY‐TTT làm teo vỏ  glucocorticoid là ngun nhân thường gặp nhất  thượng thận chức năng: đây là tình trạng ức chế  trong các ngun nhân của suy thượng thận thứ  mạnh  nhất  của  glucocorticoid  lên  trục  HĐ‐TY‐ phát,  xảy  ra  do  glucocorticoid  ức  chế  vùng  hạ  TTT.  đồi  tuyến  yên  làm  giảm  ACTH  Tùy  tình  trạng  mà  bệnh  nhân  có  các  xét  (Adrenocorticotropic  hormon).  Giai  đoạn  sớm  nghiệm thay đổi khác nhau được tóm tắt trong  nồng  độ  nền  của  ACTH  và  cortisol  có  thể  bình  bảng 1.  thường. Tuy nhiên lúc này dự trữ của ACTH đã  Bảng 1. Các nghiệm pháp xác định q trình tiến triển của suy thượng thận do glucocorticoid(4).  Nghiệm pháp Khơng ức chế trục HĐ-TY-TTT Kích thích ACTH liều cao 250mcg Hạ đường huyết Metyrapone Kích thích CRH Kích thích ACTH liều thấp mcg Bình thường Bình thường Bình thường Bình thường Bình thường Sự  ức  chế  thượng  thận  khi  dùng  glucocorticoid có thể xảy ra mà khơng có tình  trạng  hạ  huyết  áp.  Suy  thượng  thận  thứ  phát  do  dùng  glucocorticoid  thường  có  tình  trạng  huyết áp thấp. Tình trạng ức chế tuyến thượng  thận thường hay gặp hơn là suy thượng thận,  nó  dễ  chuyển  thành  suy  thượng  thận  rõ  rệt,  đặc biệt hay gặp trong tình huống phẫu thuật  Ức chế hạ đồi, tuyến yên Bình thường Giảm Giảm Giảm Giảm Teo vỏ thượng thận chức Giảm Giảm Giảm Giảm Giảm hay gây mê.  BIỂU  HIỆN  CỦA  SUY  THƯỢNG  THẬN  THỨ PHÁT DO GLUCOCORTICOID   Do dùng glucocorticoid ngoại sinh nên bệnh  nhân  có  những  biểu  hiện  sau:  (1)  hội  chứng  Cushing ngoại sinh; (2) Về mặt chức năng thì có  thể  sẽ  có  biểu  hiện  suy  thượng  thận khi  ngưng  * Bộ mơn Nội tiết, ĐH Y Dược Tp Hồ Chí Minh.   Tác giả liên lạc:  TS Trần Quang Nam  Đào  ĐT: 0983915048   Email: phd_bichdao@hotmail.com  31 Tổng Quan  thuốc glucocorticoid(1,7,8)   Hội chứng Cushing ngoại sinh  Giống như hội chứng Cushing do tăng tiết  cortisol nội sinh, cũng có 1 số khác biệt về lâm  sàng.   Nếu dùng liều cao glucocorticoid bệnh nhân  nhanh có biểu hiện rõ rệt hơn so với hội chứng  Cushing  nội  sinh.  Triệu  chứng  kinh  điển  như  tăng  cân,  mặt  tròn,  béo  phì  trung  tâm,  mỡ  tập  trung  vùng  gáy,  cổ.  Mặt  đỏ,  da  mỏng,  dễ  bầm  máu,  rạn  da,  yếu  cơ  vùng  gốc  chi.  Vết  thương  khó lành, dễ nhiễm trùng và xơ vữa động mạch.  Có thể bị rối loạn tâm thần(1,3).  Tăng tần suất bị tăng huyết áp, tùy theo hoạt  tính giữ muối của chế phẩm glucocorticoid đang  dùng. Có thể tăng huyết áp và hạ kali máu hơi ít  bị hơn so với hội chứng Cushing nội sinh. Triệu  chứng  rậm  lơng  và  nam  hóa  cũng  ít  hơn.  Tăng  nhãn áp và đục thủy tinh thể dưới bao phía sau  hay  gặp  hơn.  Ngồi  ra,  hoại  tử  đầu  xương  vơ  trùng hay gặp hơn so với hội chứng Cushing nội  sinh.  Loãng  xương  là  một  biến  chứng  nặng  thường  gặp  và  gây  cản  trở  khi  muốn  điều  trị  glucocorticoid lâu dài(1,3).  Chẩn  đoán  Cushing  do  thuốc  thường  dễ  dàng  khi  bệnh  nhân  đang  dùng  glucocorticoid  tồn thân. Tuy nhiên thường khó phát hiện khi  dùng  glucocorticoid  tại  chỗ  (hít,  tiêm  trong  khớp). Nếu nghĩ tới khả năng bệnh nhân có hội  chứng  Cushing  ngoại  sinh  thì  làm  xét  nghiệm  chẩn  đốn  rất  đơn  giản.  Nồng  độ  cortisol  nội  sinh sẽ bị ức chế, đây là biểu hiện của tình trạng  suy  thượng  thận  thứ  phát  sau  dùng  glucocorticoid(1,3).   Đa  số  trường  hợp  dùng  glucocorticoid  có  nguồn gốc rõ ràng để điều trị bệnh lý (bệnh tự  miễn, bệnh ác tính…). Tuy nhiên rất nhiều bệnh  nhân  có  biểu  hiện  Cushing  nhưng  dùng  glucocorticoid nguồn gốc khơng rõ, có thể chứa  trong các loại thuốc mà họ tự uống, thường gặp  nhất là thuốc gia truyền khơng được kiểm duyệt.  Những bệnh nhân này thường khơng thừa nhận  việc  dùng  thuốc  hoặc  bản  thân  họ  cũng  khơng  32 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 biết  trong  các  chế  phẩm  mà  họ  sử  dụng  có  glucocorticoid(1,3).  Megestrol  acetat  cũng  có  hoạt  tính  glucocorticoid, đây là thuốc dùng trong điều trị  suy kiệt do bệnh AIDS, ung thư vú, ung thư tử  cung, ung thư tuyến tiền liệt. Nó có thể gây hội  chứng Cushing, suy thượng thận và tăng đường  huyết.  Vì  bác  sĩ  thường  khơng  nghĩ  rằng  thuốc  này  có  hoạt  tính  glucocorticoid  nên  khi  kê  đơn  khơng chú ý tới các tác dụng phụ có thể gây ra  cho bệnh nhân.  Suy thượng thận mạn thứ phát  Có 3 vấn đề thường xảy ra khi ngưng hay  giảm  liều  dùng  glucocorticoid:  (1)  Trục  HĐ‐ TY‐TTT  bị  ức  chế  gây  suy  thượng  thận  thứ  phát;  (2)  Bệnh  lý  nền  nặng  lên;  (3)  Hội  chứng  ngưng thuốc.  Biểu hiện lâm sàng suy thượng thận thứ phát   Có  nhiều  triệu  chứng  và  dấu  hiệu  của  suy  thượng  thận  thứ  phát  và  suy  thượng  thận  ngun phát giống nhau. Đa số các triệu chứng  của thiếu cortisol đều khơng đặc hiệu và xảy ra  từ từ như mệt, yếu, suy nhược, chóng mặt tư thế,  sụt cân, và chán ăn. Bệnh nhân có thể đến khám  vì triệu chứng tiêu hóa như buồn nơn, nơn, tiêu  chảy, đau bụng. Hạ huyết áp tư thế xảy ra trong  suy  thượng  thận  thứ  phát  do  corticoid  là  do  giảm  đáp  ứng  của  các  thụ  thể  catecholamin.  Khơng có xạm da do ACTH giảm thấp dưới tác  dụng ức chế của glucocorticoid ngoại sinh(8).   Bệnh  nhân  dùng  glucocorticoid  dài  hạn  có  thể biểu hiện với cơn suy thượng thận cấp. Cần  nghĩ đến nguyên nhân suy thượng thận thứ phát  do  glucocorticoid  nếu  bệnh  nhân  có  tiền  căn  dùng  chế  phẩm  glucocorticoid  nhập  viện  với  tình  trạng  tụt  huyết  áp,  kèm  các  triệu  chứng  buồn  nôn,  nôn,  mệt,  xét  nghiệm  có  natri  máu  giảm.  Hạ  natri  máu  ở  bệnh  nhân  suy  thượng  thận  do  glucocorticoid  có  thể  nguy  hiểm,  natri  máu =18  mcg/dL  (500  nmol/L).  Nghiệm  pháp  này  khởi  đầu được dùng chẩn đốn suy thượng thận thứ  phát vì liều 1 mcg ACTH gần với sinh lý hơn, do  đó  khả  năng  sẽ  nhạy  hơn  trong  chẩn  đốn.  Nghiệm pháp ACTH liều cao 250 mcg có thể bỏ  sót  chẩn  đốn  suy  thượng  thận  thứ  phát  giảm  ACTH  một  phần.  Một  số  nghiên  cứu  cho  thấy  nghiệm  pháp  ACTH  liều  thấp  có  ích  để  chẩn  đoán suy thượng thận nhẹ ở bệnh nhân hen phế  quản điều trị bằng hít glucocorticoid(4).  Các  yếu  tố  ảnh  hưởng  tới  sự  ức  chế  của  trục  HĐ‐TY‐TTT   ‐  Độ  mạnh  tác  dụng  kháng  viêm  của  các  thuốc glucocorticoid có liên hệ với nguy cơ gây  suy  thượng  thận.  Hydrocortisone  (cortisol)  và  cortisone acetate tác dụng kháng viêm yếu nhất  nên  cũng  ức  chế  trục  HĐ‐TY‐TTT  ít  nhất.  Prednisone,  prednisolone,  methylprednisolone  và  triamcinolone  ức  chế  mức  độ  vừa.  Dexamethasone  có  tác  dụng  ức  chế  ACTH  dài  nhất trong các loại thuốc glucocorticoid(3,4,9).  ‐ Liều glucocorticoid cao hơn liều sinh lý khả  năng ức chế HĐ‐TY‐TTT nhiều hơn(5).  ‐  Đường  dùng  glucocorticoid:  dùng  glucocorticoid  đường  tồn  thân  có  nhiều  khả  năng  gây  ức  chế  trục  HĐ‐TY‐TTT  hơn  là  cách  dùng  tại  chỗ  như  tiêm  trong  khớp,  đường  hít  34 ‐ Thời gian điều trị kéo dài thì khả năng ức  chế trục HĐ – TY‐ TTT càng nhiều  Phân biệt hội chứng ngưng thuốc với suy  thượng thận do glucocorticoid  Hội chứng ngưng thuốc được định nghĩa bởi  Armatruda  và  cộng  sự  mô  tả  năm  1960.  Hội  chứng  này  gồm  có  các  triệu  chứng  khơng  đặc  hiệu giống suy thượng thận như yếu mệt, chán  ăn,  buồn  nơn,  đau  cơ  khớp,  nhức  đầu  xảy  ra  ở  bệnh nhân đã giảm liều glucocorticoid và có đáp  ứng bình thường với các nghiệm pháp đánh giá  dự  trữ  trục  HĐ‐TY‐TTT.  Hội  chứng  này  hiếm  gặp và chưa rõ cơ chế. Triệu chứng có thể liên hệ  với  tăng  nồng  độ  interleukin  –  6  trong  máu.  Thực  hiện  các  nghiệm  pháp  thấy  trục  HĐ‐TY‐ TTT bình thường, do đó bệnh nhân khơng bị suy  thượng  thận.  Cần  lưu  ý  có  nhiều  bệnh  nhân  lệ  thuộc glucocorticoid về tâm lý, do đó bác sĩ cần  giải thích kỹ cho bệnh nhân để ngưng thuốc(3).  PHƯƠNG  PHÁP  NGƯNG  THUỐC  GLUCOCORTICOID  VÀ  ĐÁNH  GIÁ  CHỨC NĂNG THƯỢNG THẬN  Về lí thuyết khi dùng glucocorticoid dài hạn  phải giảm liều từ từ giúp tránh bệnh lí cơ bản (ví  dụ  Lupus  ban  đỏ)  bùng  phát  lại,  mà  còn  giúp  cho  trục  HĐ‐TY‐TTT  phục  hồi  từ  từ  sau  thời  gian bị ức chế. Hiện nay chưa có nghiên cứu xác  định cách giảm liều nào là tối ưu. Phần lớn các  bác sĩ hay dùng glucocorticoid thì có cách giảm  liều từ từ riêng của mình.   Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 Kế hoạch ngưng thuốc cần dựa trên mục tiêu  tránh tác dụng phụ của dùng glucocorticoid kéo  dài  và  tránh  xuất  hiện  suy  thượng  thận  chức  năng.  Phương  pháp  thông  thường  giảm  chậm  liều  glucocorticoid  từ  liều  cao  dược  lý  về  liều  sinh lý (prednisone từ 5 – 7,5 mg, hydrocortisone  15‐20mg).  Sau  đó  có  thể  chọn  lựa  tiếp  tục  sử  dụng theo các cách sau:   Chuyển  sang  dùng  hydrocortisone  có  tác  dụng ngắn cho phép trục HĐ‐TY‐TTT phục hồi.   Hoặc  chuyển  sang  dùng  điều  trị  cách  nhật  dùng  glucocorticoid  tác  dụng  trung  bình:  như  prednisone dùng buổi sáng cách mỗi 48 giờ. Tuy  nhiên  một  số  bệnh  nhân  có  thể  thấy  khó  chịu  trong ngày khơng có thuốc.  Khi  tới  giai  đoạn  giảm  liều  này,  có  thể  đo  cortisol  huyết  tương  8  giờ  sáng  dùng  đánh  giá  suy thượng thận.   Tổng Quan Nếu  cortisol  huyết  tương  8  giờ  sáng    20mcg/dL:  trục  HĐ‐TY‐TTT  đã  phục  hồi  và  có  thể ngưng glucocorticoid.  Nếu cortisol huyết tương 8 giờ sáng từ 3 tới  20mcg/dL: có thể cortisol nền đủ nhưng vẫn có  thể  thiếu  khả  năng  đáp  ứng  với  stress.  Những  trường hợp này cần làm nghiệm pháp kích thích  đánh  giá  trục  HĐ‐TY‐TTT  bằng  nghiệm  pháp  kích  thích  bằng  synacthen.  Một  số  trường  hợp  khó  có  thể  dùng nghiệm  pháp  hạ đường  huyết  bằng insulin hoặc CRH.  Nếu khơng có điều kiện dùng nghiệm pháp  đánh  giá  trục  HĐ‐TY‐TTT  thì  có  thể  tiếp  tục  giảm liều glucocorticoid. Tuy nhiên cần dặn dò  trong 1  năm  sau  khi  ngưng  bệnh nhân  phải  bù  thêm  glucocorticoid  khi  bị  bệnh  hay  chấn  thương. (xem hình 1)  Bước 1: Giảm liều glucocorticoid Bước 2: Chuyển sang hydrocortisone dùng prednisone cách nhật Bước 3: Đo cortisol huyết tương sáng < mcg/dL Suy thượng thận Tiếp tục dùng glucocorticoid Đánh giá lại sau 4-6 tuần 3-20 mcg/dL Xem xét làm nghiệm pháp: Nghiệm pháp Synacthen 250mcg Hoặc nghiệm pháp hạ đường huyết insulin >20 mcg/dL Khơng suy thượng thận Có thể ngưng glucocorticoid   Hình 1: Hướng dẫn cách ngưng thuốc glucocorticoid.“Nguồn: Hopkins, R. L. & Leinung, M. C. 2005”   ( ) 35 Tổng Quan  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 KẾT LUẬN  Suy  thượng  thận  do  glucocorticoid  là  rối  loạn  thường  gặp  khi  dùng  glucocorticoid  kéo  dài.  Bệnh  nhân  có  biểu  hiện  lâm  sàng  là  hội  chứng  Cushing  do  glucocorticoid,  tuy  nhiên  về  chức  năng  là  suy  vỏ  thượng  thận.  Trước  khi  muốn ngưng glucocorticoid sau khi điều trị kéo  dài thì cần phải đánh giá sự hoạt động của trục  HĐ‐TY‐TTT  dựa  vào  các  xét  nghiệm  đánh  giá  cortisol  và  nghiệm  pháp  động  kích  thích  đánh  giá đáp ứng của vỏ thượng thận.   TÀI LIỆU THAM KHẢO    36 Gardner DG & Shoback D (2011). “Glucocorticoids & Adrenal  Androgens”.  In  Greenspanʹs  Basic  &  clinical  endocrinology  (9th  ed., pp. 285‐327): Mc Graw Hill Lange.  Grinspoon  SK  &  Biller  BM  (1994).  “Clinical  review  62:  Laboratory  assessment  of  adrenal  insufficiency”.  J  Clin  Endocrinol Metab, 79(4), 923‐931.  Hopkins  RL  &  Leinung  MC  (2005).  “Exogenous  Cushingʹs  syndrome  and  glucocorticoid  withdrawal”.  Endocrinol  Metab  Clin North Am, 34(2), 371‐384.  Krasner  AS  (1999).  “Glucocorticoid‐induced  adrenal  insufficiency”. JAMA, 282(7), 671‐676.      10 11 LaRochelle,  GE  Jr.,  LaRochelle  AG,  Ratner  RE  &  Borenstein,  DG  (1993).  “Recovery  of  the  hypothalamic‐pituitary‐adrenal  (HPA) axis in patients with rheumatic diseases receiving low‐ dose prednisone”. Am J Med, 95(3), 258‐264.  LLoyd  A.  (2002).  “Corticosteroid  therapy”.  In  Principles  and  Practice of Endocrinology and Metabolism 3rd edition on CD‐ROM  by  Kenneth  L.  Becker  Lippincott  Williams  &  Wilkins  Publishers.  Nguyễn  Thy  Khuê  &  Mai  Thế  Trạch.  (2007).  “Bệnh  Lý  Vỏ  Thượng Thận”. In Mai Thế Trạch & Nguyễn Thy Khuê (Eds.),  Nội Tiết Học Đại Cương (pp. tr.233‐295): Nxb Y Học. TP.Hồ Chí  Minh.  Oelkers  W.  (1996).  “Adrenal  insufficiency”.  N  Engl  J  Med,  335(16), 1206‐1212.  Schlaghecke  R,  Kornely  E,  Santen  RT  &  Ridderskamp  P.  (1992).  “The  effect  of  long‐term  glucocorticoid  therapy  on  pituitary‐adrenal  responses  to  exogenous  corticotropin‐ releasing hormone”. N Engl J Med, 326(4), 226‐230.  Trần  Quang  Nam  &  Nguyễn  Thy  Khuê.  (2012).  “Cortisol  huyết tương nền buổi sáng trong đánh giá suy chức năng vỏ  thượng  thận  ở  bệnh  nhân  dùng  corticoid  dài  hạn”.  Y  học  Thành Phố Hồ Chí Minh, Tập 16, Phụ bản của Số 1, tr. 362‐368.  Trần  Quang  Nam  &  Nguyễn  Thy  Khuê.  (2012).  “Nghiệm  pháp Synacthen 250 μg đánh giá dự trữ hạ đồi – tuyến yên –  thượng  thận  ở  bệnh  nhân  dùng  corticoid  dài  hạn”.  Y  học  Thành Phố Hồ Chí Minh, Tập 16, Phụ bản của Số 1, tr.369‐375.    ... chứng  ngưng thuốc.  Biểu hiện lâm sàng suy thượng thận thứ phát   Có  nhiều  triệu  chứng  và  dấu  hiệu  của  suy thượng thận thứ  phát  và  suy thượng thận ngun phát giống nhau. Đa số các triệu chứng ... bằng  ACTH  liều  thấp 1 mcg:  Có  khả  năng  đánh  giá  thượng thận trong  trường  hợp  suy thượng thận nhẹ.  Đáp  ứng  thượng thận bình thường: sau tiêm ACTH bệnh  nhân  có  đáp  ứng ... Bệnh  nhân  dùng  glucocorticoid  dài  hạn  có  thể biểu hiện với cơn suy thượng thận cấp. Cần  nghĩ đến nguyên nhân suy thượng thận thứ phát  do  glucocorticoid  nếu  bệnh  nhân  có  tiền  căn