Trái tim sợ đường,Dai hoc y duoc can tho

The relationship between Hyperglycemia and Diabetic Heart Diseases The relationship between Hyperglycemia and Diabetic Heart Diseases Thien Phuc, YQ 43, CTUMP Introduction Bệnh đái tháo đường (ĐTĐ, diabetes mellitus) bệnh mãn tính khơng chiếm tỷ lệ cao mà gia tăng với tốc độ nhanh chóng tồn cầu Dữ liệu thống kê năm 2013 Liên đoàn Đái tháo đường giới cho thấy 382 triệu người bị bệnh ĐTĐ ước tính tăng đến 592 triệu người vào năm 2035 Bản thân bệnh ĐTĐ bệnh rối loạn chuyển hóa đường gây hậu vô nguy hiểm Bệnh ĐTĐ thường kèm với bệnh tăng huyết áp (THA, hypertension) Sự kết hợp không mong muốn tăng đường huyết tăng huyết áp làm tăng thêm gánh nặng cho hệ thống tim mạch Vì bệnh ĐTĐ có liên hệ chặt chẽ với bệnh tim mạch, nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh nhân bị ĐTĐ Những bệnh nhân bị ĐTĐ có nguy mắc bệnh tim mạch cao, số liệu thống kê cho thấy khoảng 2/3 số có kèm với THA nguy tử vong bệnh tim mạch gấp - lần so với người không bị ĐTĐ Nhiều nghiên cứu tìm hiểu chế sinh học mức độ phân tử - tế bào bệnh nhân bị ĐTĐ cho thấy tăng đường huyết (TĐH, hyperglycemia) yếu tố thúc đẩy tiến triển bệnh tim mạch Có phải hệ tim mạch thể “sợ” tăng đường huyết? Nhận thấy mối liên hệ tăng đường huyết nguy mắc bệnh tim mạch bệnh nhân ĐTĐ, tập brainstorm “The relationship between Hyperglycemia and Cardiovascular Diseases” tìm hiểu rõ chế bệnh sinh mối liên hệ với TĐH bệnh tim đái tháo đường (DHD, diabetic heart disease) Đây bệnh lý phối hợp ba nhóm bệnh khác nhau, bao gồm: bệnh xơ vữa động mạch vành tim, bệnh tim đái tháo đường bệnh tim tăng huyết áp Qua làm rõ quan điểm “Trái tim sợ đường” đắn Anatomical & Physiological basis 2.1 Cơ tim Tim khối rỗng bên trong, lót bên nội tâm mạc lót bên ngồi ngoại tâm mạc Nội tâm mạc có vách ngắn chia tim trở thành tim phải tim trái Mỗi nửa tim chia trở thành tâm nhĩ tâm thất Các tâm thất có vách dày tâm nhĩ nên lực co chúng co mạnh áp suất tâm thất cao co lại Các tế bào tim có nhiều ti thể nằm xen kẽ hệ thống sợi actin myosin để oxy hóa chất hữu cơ, cung cấp lượng ATP cho hoạt động sinh công Màng tế bào tế bào tim gấp nếp tạo thành ống chữ T lấn sâu vào tế bào đường Z tế bào tim, tích lũy ion Ca2+ Lưới nội tương tế bào tim phát triển, chứa đầy ion Ca2+ Trên màng tế bào tế bào tim có: cổng Ca2+ loại L hoạt hoá điện khử cực; cổng Na+; cổng K+; bơm Na-K protein đối vận chuyển Na - Ca (có tên viết tắt NCX, Na+ - Ca2+ exchanger) Trên màng lưới nội tương có: cổng Ca2+ hoạt hóa ion Ca2+ (có tên viết tắt RyRs, ryanodine receptors) bơm Ca2+ hoạt động nhờ ATP (có tên viết tắt SERCA, sacroplasmic reticulum Ca2+ - ATPase) Những tế bào tim tổ chức thành thể hợp bào thống liên kết với mối nối hở (gap junction), 1/11 The relationship between Hyperglycemia and Diabetic Heart Diseases cấu tạo connexon cho phép dòng ion từ từ ngồi vào tế bào theo gradient nồng độ tế bào tim dễ dàng dẫn truyền sang tế bào tim khác hợp bào Do tế bào có điện màng bị khử cực đạt đủ ngưỡng kích thích tồn tế bào tim hợp bào đáp ứng với kích thích; ngược lại khơng có tế bào đáp ứng với kích thích khơng đủ ngưỡng gradient điện Ở pha 0, điện màng tế bào tim tăng từ - 90 mV đến + 30 mV Khi khử cực đạt mức - 40 mV, cổng Ca2+ loại L từ từ mở cho phép dòng ion Ca2+ chậm từ bên vào bên tế bào - Pha 1: Pha tái cực sớm Dòng ion Na+ từ vào tế bào đến gần trạng thái cân điện hóa có tốc độ chậm dần Sự khử cực màng tế bào kích thích thống qua cổng K+ làm chúng mở ra, làm tăng tính thấm màng ion K+ Khi Hình Hợp bào sợi tế bào tim 2.2 Điện màng tế bào tim Các tế bào tim chia thành loại: nhóm tế bào sinh cơng (tế bào tâm nhĩ tế bào tâm thất) nhóm tế bào tự phát nhịp (tế bào nút xoang nhĩ, tế bào nút nhĩ thất, tế bào thuộc bó Hiss tế bào thuộc mạng Purkinje) Các tế bào sinh cơng có điện nghỉ ổn định xuất pha cao nguyên kéo dài vào giai đoạn điện hoạt động Các tế bào tự phát nhịp có điện nghỉ không ổn định, khử cực chậm từ từ đến đạt đủ ngưỡng gần xuất pha cao nguyên vào giai đoạn điện hoạt động Ở mô tả rõ hình thành điện hoạt động tế bào tâm thất: - Pha 0: Pha khử cực nhanh Các tế bào tạo nhịp phát xung động lan truyền đến toàn tế bào tâm thất gây khử cực từ - 90 mV đến - 70 mV Khi đạt đủ ngưỡng - 70 mV, cổng Na+ mở cổng K+ đóng lại Khi tính thấm màng với ion K+ giảm đáng kể tính thấm màng ion Na+ tăng lên nhiều nên có dòng ion Na+ ạt dòng ion K+ khỏi tế bào, đồng thời dòng ion Ca2+ chậm tiếp tục từ bên ngồi vào bên tế bào Bởi tính thấm màng ion K+ pha cao so với ion Ca2+ nên điện màng tế bào tim giảm từ + 30 mV đến mV - Pha 2: Pha bình nguyên Các cổng Ca2+ loại L mở hồn tồn, dòng ion Ca2+ từ vào tế bào tim; đó, cổng K+ mở nên có dòng ion K+ từ ngồi cân với dòng ion Ca2+ Ở pha 2, điện màng tế bào tim không đổi Trong pha này, dòng ion Ca2+ vào tế bào khởi động trình co Hình Điện hoạt động tế bào tim - Pha 3: Pha tái phân cực nhanh Các cổng Ca2+ cổng Na+ đóng lại, cổng K+ mở nên có dòng ion K+ từ tế bào Đồng thời lúc này, bơm Ca2+ NCX 2/11 The relationship between Hyperglycemia and Diabetic Heart Diseases phối hợp hoạt động để đưa ion Ca2+ từ Khi đến giai đoạn cuối điện hoạt động, tế bào đưa vào lưới nội tương, chấm dứt co Vào cuối pha 3, bơm Na-K bắt đầu hoạt động bơm ion Na+ ion K+ vào tế bào Nên pha 3, điện màng giảm nhanh đến - 65 mV - Pha 4: Pha nghỉ (pha phân cực) Các cổng K+ mở, ion K+ có khuynh hướng khuếch tán từ ngồi theo gradient nồng độ Trong anion protein tích điện âm khơng khuếch tán theo Như ion K+ trạng thái cân điện hóa động với gradient nồng độ thuận lợi cho xuất bào ion Ca2+ bơm trở lại lưới nội tương nhờ hoạt động bơm SERCA, phần ion Ca2+ từ bào tương vận chuyển trở bên tế bào ống chữ T nhờ phối hợp bơm Na-K NCX, dẫn đến giảm nồng độ ion Ca2+ nội bào Giảm nồng độ ion Ca2+ nội bào làm tăng giải phóng ion Ca2+ tách khỏi TN-C, tropomyosin trở vị trí ban đầu ngăn cản co Các titin gắn vào sợi myosin với đường Z tế bào tim; nhờ tính đàn hồi titin mà sợi trở kích thước ban đầu sau gradient điện thuận lợi cho nhập bào ion K+ Đồng thời, bơm Na-K hoạt động để trì ổn định điện màng tế bào tim Ở pha 4, điện màng ổn định mức - 90 mV kết thúc co rút Một phân tử ATP gắn vào đầu myosin thay cho phân tử ADP trước sau kết thúc co 2.3 Cơ chế co tim Khi điện khử cực lan truyền đến màng tế bào tim màng ống chữ T, cổng Ca2+ loại L hoạt hóa mở ra, cho phép dòng ion Ca2+ chậm từ ngồi vào tế bào Dòng ion Ca2+ khơng đủ làm thay đổi đáng kể nồng độ ion Ca2+ nội bào Tuy nhiên ion Ca2+ có vai trò làm “bàn đạp” hoạt hóa cổng RyRs hoạt động phụ thuộc Ca2+ màng lưới nội tương, cho phép lượng lớn ion Ca2+ giải phóng vào tế bào chất từ lưới nội tương dẫn đến thay đổi đáng kể nồng độ ion Ca2+ bào tương Các ion Ca2+ tự bào tương liên kết với troponin C (có tên viết tắt TN-C) phức hệ troponin - tropomyosin Sự liên kết làm thay đổi trạng thái phức hệ, kéo tropomyosin khỏi vị trí che khuất vùng gắn với đầu myosin sợi actin, khởi động cho trình co Khi đầu myosin gắn với vi sợi actin, thủy phân ATP giải phóng lượng làm đầu myosin đẩy vi sợi actin trung tâm đơn vị co cơ, sợi actin trượt sợi myosin làm rút ngắn sợi (co cơ) Hình Vai trò ion Ca2+ co tim Hình Sợi actin trượt sợi myosin co Như vậy, kể tim co tim giãn có sử dụng lượng ATP 3/11 The relationship between Hyperglycemia and Diabetic Heart Diseases chủ yếu diễn vào giai đoạn tâm trương Sự kiện 2.4 Hệ thống mạch vành tim Sự tuần hồn mạch vành (coronary circulation) cung cấp khí O2 chất dinh dưỡng hiệu cho tế bào tim hoạt động nhịp đập tim Hệ thống mạch vành hệ thống mạch máu mở rộng bao quanh khối tim, cấp máu đến cho tế bào tim Động mạch vành (ĐMV, coronary artery) có hai nhánh động mạch lớn: ĐMV trái ĐMV phải ĐMV tách từ động mạch chủ, ĐMV lỗ động mạch vành bên nằm van động mạch chủ Nhánh ĐMV trái cho hai nhánh chủ yếu: động mạch gian thất trước (anterior interventricular branch) động mạch mũ (circumflex branch) cấp máu cho tâm thất trái tâm nhĩ Nhánh ĐMV phải cho nhiều nhánh nhỏ nhánh lớn tận động mạch gian thất sau (posterior interventricular branch) cấp máu cho tâm thất phải tâm nhĩ giải thích vào giai đoạn tâm thu, co làm nén mạch máu nhỏ nằm sâu tim nên làm tăng sức cản chúng, cản trở dòng máu chảy giai đoạn Cần lưu ý cấp máu cho tim diễn giai đoạn tâm trương nên nhịp tim tăng lên hiệu cấp máu cho tim giảm xuống rút ngắn thời gian tâm trương Các tĩnh mạch vành song song với ĐMV đổ máu hội lưu xoang tĩnh mạch vành phía sau tim, cuối máu hội lưu xoang đổ trực tiếp vào tâm nhĩ phải Diabetic Heart Diseases Bệnh tim đái tháo đường (DHD, diabetic heart disease) bệnh lí phức tạp gặp bệnh nhân bị ĐTĐ kết hợp ba nhóm bệnh lí khác nhau, bao gồm: bệnh xơ vữa động mạch vành tim (CAD, coronary artery disease), bệnh tim đái tháo đường (DCM, diabetic cardiomyopathy), bệnh tim tăng huyết áp (HHD, hypertensive heart disesae) 3.1 Đái tháo đường Hình Hệ thống mạch vành tim Các nhánh ĐMV lớn nằm bề mặt tạng ngoại tâm mạc nên sức cản trở dòng máu thấp Chúng cho nhiều nhánh nhỏ sâu vào tim trở thành mạch máu có sức cản trở lớn, phân phối nhiều mao mạch đến tế bào tim, đảm bảo khoảng cách khuếch tán chất rút ngắn để tối ưu hóa hoạt động trao đổi chất Lưu lượng máu chảy qua mạch máu nằm sâu thấp vào giai đoạn tâm thu cao vào giai đoạn tâm trương, đồng nghĩa với việc cấp máu cho tim ĐTĐ bệnh lí phức tạp đặc trưng gia tăng nồng độ glucose máu Dựa vào nguyên nhân gây TĐH bệnh nhân bị ĐTĐ, bệnh ĐTĐ chia thành nhóm chủ yếu: - ĐTĐ type thiếu hụt insulin máu, thường tổn thương tuyến tụy nên tế bào β bị suy giảm chức Thiếu hụt insulin máu làm giảm vận chuyển glucose vào tế bào qua protein mang phụ thuộc insulin (ví dụ: GLUT4), dẫn đến TĐH ĐTĐ type chiếm tỉ lệ thấp, thường liên quan đến đột biến di truyền, gặp chủ yếu người trẻ tuổi - ĐTĐ type giảm đáp ứng receptor insulin tế bào, thường có liên quan đến kháng insulin gặp nhiều người bị béo phì 4/11 The relationship between Hyperglycemia and Diabetic Heart Diseases Giảm đáp ứng insulin làm giảm vận chuyển 3.1.2 ĐTĐ type tăng nồng độ insulin máu glucose vào tế bào thông qua protein mang phụ thuộc insulin, dẫn đến TĐH ĐTĐ type chiếm tỉ lệ cao, khoảng 90% bệnh nhân bị ĐTĐ, thường liên quan đến hội chứng chuyển hóa, nguy mắc bệnh ĐTĐ type cao người lớn tuổi Bởi bệnh ĐTĐ type chiếm tỷ lệ cao số bệnh nhân bị ĐTĐ nên tập trung phân tích ảnh hưởng TĐH bệnh nhân ĐTĐ type đến rối loạn hoạt động tim 3.1.1 ĐTĐ tăng tạo thành sản phẩm glycosyl hóa cuối Glucose máu kết hợp với protein mạch máu tuần hồn hình thành sản phẩm glycosyl hóa sớm bị đảo ngược (dạng Schiff), sau sau thời gian dài, chúng biến đổi thành sản phẩm glycosyl hóa ổn định (dạng Amadori) Sau thời gian lâu dài thường kèm với tăng tuổi tác, sản phẩm glycosyl hóa dạng Amadori biến đổi tạo thành sản phẩm glycosyl hóa cuối (AGEs, advanced glycation end-product) khơng thể đảo ngược Các AGEs khơng đảo ngược có vai trò quan trọng biến chứng liên quan đến ngộ độc đường (glucotoxicity) bệnh nhân bị đái tháo đường HbA1C sản phẩm glycosyl hóa hemoglobin hồng cầu, xét nghiệm lượng HbA1C để đánh giá tiến triển bệnh ĐTĐ Đối với ĐTĐ type 2, nồng độ glucose máu thường xuyên cao yếu tố kích thích tăng tiết hormone insulin tế bào β tuyến tụy nội tiết Tình trạng kháng insulin bệnh nhân béo phì nguyên nhân chủ yếu dẫn đến tình trạng tăng nồng độ insulin máu (hyperinsulinemia) Tình trạng kích hoạt hệ thống renin - angiotensin (RAS, renin - angiotensin system), làm tăng nồng độ angiotensin II máu, yếu tố có vai trò quan trọng kích hoạt đường ERK1/2 S6K1, khởi động tăng kích thước + khối lượng tim dẫn đến xơ hóa phì đại tim 3.1.3 ĐTĐ tăng lượng lipid máu Sự giảm tác động insulin tế bào gan làm tăng sinh tổng hợp đường lipid, góp phần dẫn đến triệu chứng tăng đường huyết tăng lượng lipid máu (hyperlipidemia) Sự tăng lượng lipid máu góp phần đáng kể tăng nguy mắc bệnh tim mạch bệnh nhân bị ĐTĐ 3.1.4 ĐTĐ tăng tạo thành gốc chức oxy hóa tự tăng làm tổn thương ti thể Sự giảm đáp ứng tế bào insulin, kèm theo tình trạng kháng insulin dẫn đến tế bào bị rối loạn chuyển hóa đường, nguồn cung cấp lượng chủ yếu cho tế bào (đặc biệt tế bào tim) acid béo Như trình bày, ĐTĐ làm tăng lượng lipid máu, có acid béo Sự vận chuyển acid béo vào tế bào không phụ thuộc insulin, tăng acid béo máu làm tăng hàm lượng acid béo vào tế bào, oxy hóa Hình Quá trình tạo thành AGEs chúng để sản sinh lượng Tuy nhiên, oxy hóa acid béo đòi hỏi tiêu thụ nhiều khí O2 so với oxy hóa đường; oxy hóa acid béo tạo nhiều gốc chức oxy hóa tự (ROS, reactive 5/11 The relationship between Hyperglycemia and Diabetic Heart Diseases oxygen species) oxy hóa đường Các ROS gây Bệnh ĐTĐ gây suy tim khơng thơng qua tăng tình trạng stress oxy hóa tế bào làm tổn thương nhiều bào quan tế bào, có bào quan ti thể Các tế bào stress oxy hóa kéo dài có nhiều tổn thương DNA dẫn đến rối loạn hoạt động tế bào chúng tự chết theo chương trình Nếu có nhiều tế bào tim bị stress oxy hóa kéo dài dẫn đến tự chết theo chương trình số lượng tế bào tim thực chức giảm đi, mở triệu chứng suy tim yếu tố nguy cổ điển (ví dụ: thúc đẩy tiến triển hình thành mảng xơ vữa động mạch vành,…), mà trực tiếp tác động có hại lên thân tim Bệnh tim đái tháo đường rõ tác động có hại tăng đường huyết thân tim mà khơng muốn nói đến yếu tố liên quan xơ vữa mạch vành tăng huyết áp Các bệnh nhân bị bệnh DCM thường có nhiều rối loạn hình dạng chức tim: rối loạn chức tâm trương tâm thất trái thường gặp nhất; 3.1.5 ĐTĐ bệnh lý mạch máu nhỏ Các mạch máu nhỏ điều hòa thần kinh trung ương tế bào chỗ (các tế bào nội mô mạch máu) ĐTĐ làm giảm hoạt động tế bào nội mô mạch máu nhỏ hoạt động chuyển hóa chỗ, dẫn đến bệnh lý mạch máu nhỏ Cụ thể là: - TĐH ức chế tổng hợp khí NO (một yếu tố làm giãn mạch máu) tế bào nội mô động mạch; tăng tổng hợp endothelin - (một yếu tố làm co mạch máu) - Tình trạng kháng insulin làm giảm hoạt động sinh học khí NO Những điều làm tăng co thắt mạch máu, giảm hiệu tưới máu cho mô quan khác Nếu mạch vành tim xảy tình trạng tương tự lượng máu cung cấp cho tim giảm đáng kể, ảnh hưởng đến nhu cầu cao cung cấp khí O2 chất dinh dưỡng cho hoạt động sinh công liên tục tim 3.2 Bệnh tim đái tháo đường Bệnh tim đái tháo đường (DCM, diabetic cardiomyopathy) bệnh bất thường hình thái chức tim bệnh nhân bị ĐTĐ Bệnh DCM dẫn đến giảm khả co bóp tim nên làm giảm hiệu tống máu tới quan khác thể, dẫn đến bệnh suy tim (cardiac failure) kèm theo rối loạn chức tâm thu; xuất có rối loạn chức tâm thất phải tâm nhĩ Vào giai đoạn cuối thường có xơ hóa phì đại tim Biến chứng thường gặp suy tim, chủ yếu suy giảm chức tâm trương, dẫn đến ngưng tim 3.2.1 Cơ chế bệnh sinh - TĐH mãn tính làm tăng lượng AGEs tạo thành, AGEs liên kết với bơm SERCA màng lưới nội tương làm giảm hoạt động chúng thời kì tâm trương; đó, ion Ca2+ khơng trở lưới nội tương mà nhiều bào tương, chúng kích thích co tâm trương Các AGEs liên kết với collagen tiết từ nguyên bào sợi làm giảm khả gián cấp chúng gây xơ hóa tim, giảm khả giãn tâm trương Áp suất bên buồng tim cao làm giảm khả nạp máu tâm trương, rối loạn chức tâm trương - Rối loạn chuyển hóa đường tăng oxy hóa acid béo làm tăng tạo thành ROS, ceramide Các ROS gây tình trạng stress oxy hóa tế bào tim, làm tổn thương tế bào thúc đẩy tự chết theo chương trình tế bào tim Các ROS gây tổn thương ti thể, giảm khả tổng hợp ATP chúng Các ceramide sinh thúc đẩy tự chết theo chương trình 6/11 The relationship between Hyperglycemia and Diabetic Heart Diseases - Tăng oxy hóa acid béo giảm oxy hóa đường làm giảm hiệu tổng hợp lượng ATP, kèm theo tổn thương ti thể nên nguồn ATP sản sinh không hiệu làm giảm khả co bóp tim thời kỳ tâm thu Ngoài ra, tăng lượng acid béo tế bào tim hoạt hóa kênh K - ATP cho phép ion K+ từ khỏi tế bào tim co, giảm thời gian điện hoạt động, dẫn đến giảm thời gian co, gây rối loạn chức tâm thu - Tăng nồng độ insulin máu dẫn đến hoạt hóa đường khác dẫn đến phì đại tim, giảm nghiêm trọng chức tâm trương - Sự tự chết theo chương trình ROS ceramide tế bào tim; kèm giảm tưới máu cho tế bào tim bệnh lí mạch máu nhỏ cuối dẫn đến bệnh suy tim 3.2.2 Lâm sàng - Thó khở vận động gắng sức - Sưng phù bàn chân, bàn tay mắt cá - Thường xuyên cảm thấy mệt mỏi, kiệt sức 3.2.3 Cận lâm sàng Bảng bên thống kê cận lâm sàng giúp hỗ trợ chẩn đoán bệnh tim đái tháo đường: - Siêu âm Doppler thông thường - Siêu âm Doppler mô tim (TDI) - Siêu âm tim đánh dấu mô 2D/3D (STE) - Chụp cộng hưởng từ MRI - Chụp cắt lớp vi tính (MSCT) - Kĩ thuật G-SPECT - Kĩ thuật PET 7/11 The relationship between Hyperglycemia and Diabetic Heart Diseases yếu tố bám dính suy giảm yếu tố ức chế 3.3 Bệnh xơ vữa động mạch vành Bệnh xơ vữa động mạch vành (CAD, coronary artery disease) bệnh tim mạch phổ biến, biến chứng bệnh xơ vữa động mạch bao gồm: nhồi máu tim, đau thắt ngực nguyên nhân dẫn đến tử vong hàng đầu bệnh nhân bị ĐTĐ Bệnh CAD dẫn đến giảm tưới máu cho tế bào tim bị tắc nghẽn mạch vành lớn, bao gồm: tắc nghẽn nhánh gian thất trước (chiếm 40% - 50%), tắc nghẽn nhánh mũ (chiếm 15% - 20%), tắc nghẽn bám dính tạo điều kiện cho bạch cầu mono, bạch cầu lympho T phân tử LDL xâm nhập vào khoang nằm bên lớp nội mô bị tổn thương Tại đây, phân tử lipoprotein bị oxy hóa bị glycosyl hóa, khiến chúng khơng thể rời khỏi vị trí tổn thương; bạch cầu mono biệt hóa trở thành đại thực bào tác dụng M-CSF nhánh gian thất sau (chiếm 30% - 40%) 3.3.1 Cơ chế hình thành mảng xơ vữa Xơ vữa động mạch (atherosclerosis) bệnh hình thành chủ yếu động mạch kích thước lớn, tổn thương thành mạch chứa mỡ gọi mảng xơ vữa Các tế bào nội mô sản xuất tiết hoạt chất sinh học có vai trò kiểm sốt trì cấu trúc chức mạch máu, cách cân oxy hóa đề kháng oxy hóa, đáp ứng viêm đề kháng đáp ứng viêm, phân chia tế bào đề kháng phân chia tế bào, tạo thành fibrin phân giải fibrin, v.v Nhiều tổn thương tế bào nội mô mạch máu làm giảm kiểm soát yếu tố nguy gây đáp ứng viêm mạch máu, góp phần tạo thành mảng xơ vữa Quá trình phát triển mảng xơ vữa diễn sau: 1/ Các tế bào nội mô mạch máu bị tổn thương stress (stress oxy hóa, stress áp lực thành mạch, v.v) yếu tố kích thích khác (các chất kích thích có khói thuốc lá, tăng LDL - lipoprotein tỉ trọng thấp máu tăng nồng độ glucose máu, v.v) Khi tổn thương, tế bào nội mô mạch máu tiết chemokine, cytokine yếu tố bám dính giảm tiết khí NO yếu tố ức chế bám dính 2/ Chemokine hấp dẫn bạch cầu mono máu tuần hoàn đến vị trí nơi tổn thương Sự gia tăng Hình Sự hình thành mảng xơ vữa động mạch 3/ Nếu lượng LDL máu tăng lên đáng kể, chúng xâm nhập vào khoang bên lớp nội mô bị tổn thương nhiều bị giữ bị oxy hóa glycosyl hóa Các đại thực bào tăng cường thu nhận phân tử lipoprotein trở thành tế bào bọt (foam cell) Các tế bào bọt tiết thêm nhiều cytokine nhiều yếu tố tăng trưởng (IGF-1, TNF-α, TGF-β, FGF, v.v) 4/ Sự gia tăng cytokine nhiều yếu tố tăng trưởng gây kích thích di cư tế bào trơn mạch máu vào khoang bên lớp nội mô bị tổn thương Tại đây, chúng tích cực phân chia, tăng thu nhận phân tử lipoprotein bị oxy hóa tăng sinh tổng hợp collagen, elastin proteoglycan Các điều làm cho khoang bên lớp nội mô 8/11 The relationship between Hyperglycemia and Diabetic Heart Diseases bị tổn thương trở nên dày, tạo thành mảng xơ vữa hồng cầu với thành mạch tăng tập kết tiểu cầu, chứa đầy LDL bị oxy hóa glycat hóa, tế bào bọt, tế bào trơn; mảng xơ vữa bao phủ collagen, elastin, proteoglycan để hạn chế q trình đơng máu ngăn cản phá vỡ mảng xơ vữa Trong giai đoạn phát triển mảng xơ vữa, ion Ca2+ bị lắng đọng vào mảng xơ vữa tạo thành phức hợp tinh thể với làm cho mảng xơ vữa trở nên cứng cáp thúc đẩy đơng máu làm tắc nghẽn hồn tồn mạch máu, ngăn cản cấp máu cho mô mạch máu phân phối đến 3.3.2 Nguy tăng đường huyết - TĐH dẫn đến tăng cường glycosyl hóa LDL apo B (một phân tử bề mặt LDL) chứa nhiều acid amin Lysine tích điện dương, vùng protein quan trọng cần thiết để nhận diện phân tử LDL thụ thể LDL (LDLR, low - density lipoprotein receptor) Các phân tử LDL glycosyl hóa không bị nhận diện LDLR bạch cầu mono đại thực bào mà lại nhận diện loại thụ thể không đặc hiệu (scavenger) Sự khác biệt thụ thể scavenger thu nhận LDL khơng kiểm sốt dẫn tới bạch cầu mono đại thực bào bị trở thành tế bào bọt Hình Quá trình phát triển mảng xơ vữa động mạch - TĐH dẫn tới tăng tạo thành 5/ Sự tự chết tế bào bọt tế bào trơn AGEs Khi AGEs gắn đặc hiệu với thụ thể mạch máu mảng xơ vữa làm tăng giải phóng tiếp nhận màng tế bào nội mơ, chúng kích hoạt lipoprotein, cytokine gốc oxy hóa tự từ đường khác dẫn đến tổng hợp thêm tế bào Sự giải phóng chất thúc đẩy yếu tố bám dính Hơn nữa, AGEs gắn với đáp ứng viêm diễn mảng xơ vữa Ngoài tế bào khác (tế bào nội mơ, đại thực bào, tế bào có bạch cầu lympho T giải phóng IFN-γ trơn mạch máu) kích thích tổng hợp yếu tố kích thích đáp ứng viêm chúng tương tác với gây viêm (IL-1, IL-6, TNF, v.v) Như vậy, TĐH đại thực bào mảng xơ vữa làm tăng tính thấm lớp nội mơ bạch cầu 6/ Khi đáp ứng viêm bắt đầu diễn ra, tự chết mono thúc đẩy tiến triển trình viêm xảy tế bào nói trở nên nhiều hơn; vị trí tạo thành mảng xơ vữa thành phần bên mảng xơ vữa bị tích lũy - TĐH thường dẫn đến tăng tạo thành ROS ngày nhiều có mặt tinh thể calcium Do đó, tăng oxy hóa glycosyl hóa LDL đến mức mảng xơ vữa bị phá vỡ lắng đọng vào khoang lớp nội mô mạch máu 7/ Sự phá vỡ mảng xơ vữa làm lộ sợi mảng xơ vữa bắt đầu tạo thành Sự oxy hóa collagen proteoglycan, điều làm tăng dính kết glycosyl hóa làm cho LDL lắng đọng 9/11 The relationship between Hyperglycemia and Diabetic Heart Diseases khơng thể rời khỏi vị trí lắng góp phần hình thành mảng xơ vữa nhanh chóng - Ngồi ra, TĐH hoạt hóa hệ thống PKC Sự hoạt hóa hệ thống làm tăng giải phóng yếu tố tăng trưởng β (TGF-β), thúc đẩy tổng hợp sợi collagen, proteoglycan làm dày thành mạch, giảm độ đàn hồi Các AGEs liên kết với collagen proteoglycan làm tăng mức độ xơ hóa thành mạch, tăng nguy tập kết tiểu cầu góp phần tạo thành huyết khối, gây tắc nghẽn mạch máu 3.4.1 Nguy tăng đường huyết - TĐH trước tiên làm tăng áp suất thẩm thấu huyết tương, tăng giữ nước dẫn đến tăng thể tích máu nên làm tăng huyết áp (THA, hypertension) - TĐH dẫn đến biến chứng suy giảm chức thận, giảm khả tiết nước tiểu tăng giữ muối huyết tương Lượng Na+ máu nhiều làm tăng hoạt động thần kinh giao cảm, tăng co thắt mạch máu ngoại vi, tăng nhịp tim lực co tim, dẫn đến THA 3.3.3 Lâm sàng cận lâm sàng 3.4.2 Biến chứng bệnh HHD Biểu lâm sàng biến chứng: - Cảm thấy mệt mỏi, khó thở - Đau thắt ngực động mạch vành bị hẹp tim khơng cấp máu đủ nhu cầu tăng cao (vận động gắng sức) dẫn đến đau thắt ngực khó thở - Nhồi máu tim mảng xơ vữa bị phá hủy dẫn đến tạo thành huyết khối, động mạch vành hoàn toàn bị tắc nghẽn dẫn đến thiếu máu tim cục làm tổn thương tim Sau từ 20 - 40 phút dẫn đến hoại tử tế bào tim không đảo ngược - Suy tim tế bào tim bị hoại tử đảo ngược, số lượng tế bào tim tham gia co bóp giảm đáng kể dẫn đến suy giảm chức tim - Rối loạn nhịp tim tế bào phát nhịp tim bị tổn thương thiếu máu cung cấp Biểu cận lâm sàng: đánh giá thơng qua nồng độ troponin I, troponin T creatinin kinase MB 3.4 Bệnh tim tăng huyết áp Bệnh tim tăng huyết áp (HHD, hypertensive heart disease) bệnh tim mạch bao gồm số biến chứng huyết áp cao có ảnh hưởng đến tim Bệnh HHD bao gồm thay đổi hình dạng sinh lý tim, động mạch vành, mạch máu lớn - Phì đại tâm thất THA: THA gây tăng áp lực hậu tải cho tim, đó, tim đáp ứng cách tăng khối lượng chúng trở nên dày (gọi phì đại tim) Mặc dù phì đại tim ban đầu đáp ứng bảo vệ với tăng áp lực hậu tải để trì lưu lượng tim, nhiên, sau tiến triển dẫn đến tình trạng rối loạn chức tâm trương cuối suy tim tâm thu Sự tăng khối lượng tim không kèm theo tăng tưới máu tim nên tim tăng hoạt động, dễ dẫn đến tình trạng thiếu máu cục tổn thương tim - Suy tim THA: THA không điều trị thời gian lâu dài dẫn đến suy tim - THA dẫn đến tăng áp lực cuối tâm trương tăng kháng lực cản trở khả tống máu tâm thất trái, dẫn đến ứ trệ tuần hoàn phổi cấp - THA thời gian dài dẫn đến xơ hóa tim, làm rối loạn chức tâm trương; sẹo xơ hóa vị trí dẫn truyền xung động tim gây rối loạn nhịp tim - Bệnh mạch vành THA: tăng kháng lực cản trở động mạch vành THA sức nén khối phì đại làm giảm lưu lượng máu qua động mạch vành, tăng nguy hình thành huyết khối giảm khả tưới máu cho tim 10/11 The relationship between Hyperglycemia and Diabetic Heart Diseases [10] Mechanisms by which diabetes increases Conclusion Tăng đường huyết bệnh nhân đái tháo đường thực có liên quan đến tăng nguy mắc bệnh tim mạch Tăng đường huyết góp phần hình thành yếu tố nguy (tăng hình thành AGEs, ROS gây tình trạng stress oxy hóa, tăng nồng độ insulin, tăng lượng acid béo máu, tăng huyết áp, v.v), góp phần gia tăng tần suất mắc bệnh lý tim mạch Các bệnh tim mạch nguy gây tử vong hàng đầu bệnh nhân bị đái tháo đường Tóm lại, trái tim cardiovascular disease https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC2504760/ [11] Diabetic cardiomyopathy: mechanisms, diagnosis and treatment https://pdfs.semanticscholar org/d739/db2e8c3c9ed71c4fa720fed10cd19de93e5a.pdf [12] Hypertensive Heart Disease https://en.wiki pedia.org/wiki/Hypertensive_heart_disease người thực “sợ” đường; đường yếu tố nguy trực tiếp gián tiếp làm tổn thương cho trái tim đảo ngược Reference [1] Ganong’s reviews of Medical Physiology, Kim E Barret, Susan M Barman, Scott Biotano, Heddwen L Brooks [2] Textbook of Medical Physiology, C Guyton, John E Hall [3] Cardiovascular Physiology Concept 2nd edi, Richard E Klabunde [4] Diabetic Cardiomyopathy, causes and effects https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC291 4514/ [5] Diabetic Cardiomyopathy: pathophysiology and clinical features https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC3593009/ [6] Diabetic cardiomyopathy https://en.wikipedia org/wiki/Diabetic_cardiomyopathy [7] Atherosclerosis https://en.wikipedia.org/wiki/ Atherosclerosis [8] Inflammation and Atherosclerosis https:// www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/hc0902.104353 [9] Pathophysiology of Coronary Artery Disease https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIRC ULATIONAHA.105.537878 11/11 ... đầu myosin đ y vi sợi actin trung tâm đơn vị co cơ, sợi actin trượt sợi myosin làm rút ngắn sợi (co cơ) Hình Vai trò ion Ca2+ co tim Hình Sợi actin trượt sợi myosin co Như v y, kể tim co tim giãn... Bệnh tim tăng huyết áp Bệnh tim tăng huyết áp (HHD, hypertensive heart disease) bệnh tim mạch bao gồm số biến chứng huyết áp cao có ảnh hưởng đến tim Bệnh HHD bao gồm thay đổi hình dạng sinh lý tim, ... The relationship between Hyperglycemia and Diabetic Heart Diseases oxygen species) oxy hóa đường Các ROS g y Bệnh ĐTĐ g y suy tim khơng thơng qua tăng tình trạng stress oxy hóa tế bào làm tổn thương