Đang tải... (xem toàn văn)
Trong kho£ng 20 n«m trð l¤i ¥y, nghi¶n cùu cì b£n trong l¾nh vüc lþ sinh ph¥n tû ¢ trð th nh mët h÷îng nghi¶n cùu ph¡t triºn m¤nh tr¶n th¸ giîi. èi t÷ñng nghi¶n cùu cõa lþ sinh ph¥n tû l c¡c h» sinh håc vîi k½ch th÷îc tø v i tîi v i chöc nanom²t nh÷ c¡c protein, ADN, ARN, m ng lipid v c¡c phùc h» b¶n trong t¸ b o. C¡c h» ph¥n tû sinh håc n y hi»n nay câ thº ÷ñc nghi¶n cùu b¬ng nhi·u ph÷ìng ph¡p thüc nghi»m ti¶n ti¸n nh÷ cëng h÷ðng tø h¤t nh¥n (NMR), t¡n x¤ tia X, k½nh hiºn vi lüc nguy¶n tû (AFM), ¡nh d§u ph¥n tû v huýnh quang phê v.v., cho ph²p thu ÷ñc c¡c thæng tin v· c§u tróc v c¡c t½nh ch§t ëng lüc håc cõa chóng. B¶n c¤nh â, c¡c ph÷ìng ph¡p lþ thuy¸t, t½nh to¡n v mæ phäng m¡y t½nh l c¡c cæng cö r§t quan trång gióp t¼m hiºu rã hìn c¡c nguy¶n lþ v c¡c cì ch¸ vi mæ li¶n quan tîi c¡c ph¥n tû sinh håc. Ngo i ra, mæ phäng m¡y t½nh câ thº ÷a ra c¡c ti¶n o¡n cho thüc nghi»m, gióp ti¸t ki»m thíi gian v chi ph½ nghi¶n cùu. Trong c¡c v§n · cõa sinh håc ph¥n tû, v§n · cuèn cõa protein luæn câ ÷ñc sü quan t¥m h ng ¦u. i·u n y tr÷îc ti¶n bði v¼ protein âng vai trá væ còng quan trång èi vîi sü sèng [1]. Protein tham gia v o t§t c£ c¡c ho¤t ëng cõa cì thº sèng. Chóng thüc hi»n c¡c chùc n«ng nh÷ l th nh ph¦n c§u tróc cõa t¸ b o, xóc t¡c c¡c ph£n ùng hâa håc (c¡c enzyme), i·u háa v kiºm so¡t c¡c qu¡ tr¼nh sinh hâa (c¡c hormon protid, c¡c protein ho¤t hâa, ùc ch¸), vªn chuyºn oxy v c¡c vi ch§t (hemoglobin, myoglobin, myosin), co cì v vªn ëng (titin), b£o v» (c¡c kh¡ng thº, bê thº, y¸u tè æng m¡u) v.v. H¦u h¸t c¡c protein ch¿ thº hi»n ho¤t t½nh sinh håc khi chóng n¬m ð tr¤ng th¡i cuèn vîi c§u tróc 3 chi·u bâ ch°t v duy nh§t cho méi protein, gåi l tr¤ng th¡i tü nhi¶n (native state) ho°c tr¤ng th¡i cuèn (folded state) cõa protein. Khi protein bà duéi ho°c cuèn nh¦m, chóng khæng ch¿ m§t i c¡c ho¤t t½nh sinh håc vèn câ m cán câ thº k¸t tö th nh c¡c c§u tróc d¤ng sñi khæng háa tan gåi l amyloid [2], ÷ñc bi¸t l li¶n quan tîi nhi·u lo¤i b»nh tho¡i hâa vîi ti¸n triºn nghi¶m trång nh÷ Alzheimer, Parkinson, tiºu ÷íng tuþp 2, c¡c lo¤i b»nh xèp n¢o, b»nh bá i¶n v.v. H¦u h¸t c¡c lo¤i d÷ñc ph©m hi»n nay ÷ñc thi¸t k¸ nh¬m t÷ìng t¡c vîi mët lo¤i protein cö thº n¬m ð tr¤ng th¡i cuèn. Do vªy, vi»c x¡c ành c§u tróc cuèn v l m rã cì ch¸ cuèn cõa protein câ vai trá to lîn èi vîi hiºu bi¸t cõa chóng ta v· cì thº sèng công nh÷ èi vîi sùc khäe con ng÷íi. V· m°t hâa håc, protein l mët chuéi polymer tuy¸n t½nh vîi c¡c ìn ph¥n
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀM LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ ——————— NGUYỄN BÁ HƯNG VAI TRỊ CỦA TRÌNH TỰ AMINO ACID KỴ NƯỚC VÀ PHÂN CỰC ĐỐI VỚI CƠ CHẾ CUỐN PROTEIN VÀ SỰ KẾT TỤ CỦA PEPTIDE LUẬN ÁN TIẾN SĨ VẬT LÝ HÀ NỘI − 2018 Mục lục Lời cảm ơn i Lời cam đoan ii Mục lục iv Danh mục kí hiệu, chữ viết tắt v Danh mục bảng vi Danh mục hình vẽ, đồ thị xiv Mở đầu 1 Sự protein 1.1 Các đặc trưng cấu trúc protein 1.2 Hiện tượng protein 1.3 Nghịch lý Levinthal 1.4 Phễu 1.5 Nguyên lý thất vọng tối thiểu 1.6 Mơ hình hai trạng thái cho chế 1.7 Tính hợp tác trình 1.8 Tương tác kỵ nước 1.9 Mơ hình HP mạng 1.10Mơ hình Go 1.11Mơ hình ống 1.12Kết luận Sự 2.1 2.2 2.3 8 10 11 12 13 14 16 18 19 21 22 25 hình thành amyloid Cấu trúc sợi amyloid Cơ chế hình thành sợi amyloid Kết luận 27 28 30 35 protein Các mơ hình phương pháp mơ 3.1 Mơ hình ống HP 3.1.1 Tính chất tự tránh dạng ống 3.1.2 Thế bẻ cong 3.1.3 Hệ tọa độ Frenet iii 37 37 38 39 39 Mục lục 40 42 43 43 45 45 46 48 49 51 54 Vai trò trình tự amino acid kỵ nước phân cực chế protein 4.1 Nhiệt động lực học protein mơ hình ống HP 4.2 Nhiệt động lực học protein mơ hình ống Go 4.3 Chuyển pha mơ hình ống HP mơ hình ống Go 4.4 Ảnh hưởng cường độ tương tác kỵ nước lên tính chất 4.5 Kết luận 55 55 61 62 70 74 Vai trò trình tự amino acid kỵ nước phân cực kết tụ peptide 5.1 Sự phụ thuộc cấu trúc kết tụ vào trình tự HP 5.2 Nhiệt động lực học trình kết tụ 5.3 Động học trình hình thành sợi 5.4 Sự kết tụ hệ peptide hỗn hợp 5.5 Thảo luận 5.6 Kết luận 75 76 79 82 87 89 92 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 3.1.4 Liên kết hydro 3.1.5 Tương tác kỵ nước Mơ hình ống Go Mơ hình ống với tính định hướng chuỗi bên Các thông số cấu trúc protein Phương pháp mô Monte Carlo 3.5.1 Thuật toán Metropolis 3.5.2 Các phép dịch chuyển Monte Carlo cho protein Phương pháp điều nhiệt song song Phương pháp phân tích đa biểu đồ có trọng số Kết luận Kết luận 94 Danh mục cơng trình tác giả 96 Tài liệu tham khảo 97 iv Danh mục kí hiệu, chữ viết tắt a.a Amino acid ADN Deoxyribonucleic acid ARN Ribonucleic acid AFM Hiển vi lực nguyên tử (Atomic Force Microscopy) AD Bệnh Alzheimer (Alzheimer Disease) HP Kỵ nước phân cực (hydrophobic and polar) MC Monte Carlo NMR Cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance PDB Ngân hàng liệu protein (Protein Data Bank) rmsd Độ dịch chuyển quân phương (root mean square deviation) v Danh mục bảng Bảng 5.1 Trình tự amino acid kỵ nước (H) phân cực (P) peptide xét nghiên cứu kết tụ Các trình tự bảng ký hiệu từ S1 tới S12 Tham số s ký hiệu khoảng cách gần hai amino acid H liên tiếp chuỗi vi 76 Danh mục hình vẽ, đồ thị Hình 1.1 Hình vẽ minh họa a) cấu trúc hóa học amino acid (trừ proline), b) cấu trúc hóa học proline (Pro) c) chuỗi polypeptide với amino acid liên kết với liên kết peptide Mỗi amino acid gồm nguyên tử carbon trung tâm Cα liên kết với nhóm amine (-NH2 ), nhóm carboxyl (-COOH), nguyên tử H chuỗi bên R Trong amino acid proline, chuỗi bên R liên kết hóa trị với nguyên tử C nhóm carboxyl Các amino acid protein khác chuỗi bên R Hình 1.2 Cấu trúc trạng thái vùng B1 protein G (a–c) protein A (d–f) Các cấu trúc protein biểu diễn dạng gồm tất nguyên tử (all-atom) (a,d), dạng dải (ribbon) (b,e) dạng mạch xương sống (backbone) (c,f).[Pleaseinsertintopreamble] Trong biểu diễn dạng dải, xoắn α tô màu đỏ phiến β tô màu vàng Trong biểu diễn mạch xương sống, amino acid khác phân biệt màu khác Các liệu cấu trúc lấy từ ngân hàng liệu protein (PDB) với mã PDB 1pga cho vùng B1 protein G 2spz cho protein A Hình 1.3 Địa hình lượng dạng sân gơn ứng với trình nghịch lý Levithal Hình 1.4 Phễu Hình 1.5 Sơ đồ lượng tự mơ hình hai trạng thái D N trạng thái duỗi trạng thái Trạng thái chuyển tiếp (TS) trạng thái có lượng tự cao trạng thái duỗi trạng thái ∆FN ∆FD độ cao bờ xuất phát từ trạng thái duỗi Hình 1.6 Nhiệt động lực học protein hai trạng thái (a) Sự phụ thuộc enthalpy trung bình vào nhiệt độ có dạng chữ S (sigmoidal) (b) Sự phụ thuộc nhiệt dung riêng vào nhiệt độ có đỉnh vùng chuyển pha (c) Phân bố enthalpy nhiệt độ T1 < Tf T2 > Tf (d) Phân bố enthalpy nhiệt độ T = Tf Nhiệt độ chuyển pha duỗi Tf xác định nhiệt độ mà nhiệt dung riêng đạt cực đại Độ lớn thay đổi enthalpy nhiệt, ∆Hcal , enthalpy van’t Hoff, ∆HvH , thể cách gần hình vẽ vii 10 12 13 15 17 Danh mục hình vẽ, đồ thị Hình 1.7 Mơ hình mạng HP khơng gian hai chiều, amino acid kỵ nước phân cực tương ứng có màu xanh màu đỏ Cấu hình gói chặt có lượng thấp chuỗi peptide gồm 14 amino acid (a); hai cấu hình gói chặt khác có lượng cao ứng với cặp tương tác HH (b,c); Histogram số trạng thái phụ thuộc vào lượng có trạng thái có lượng cực tiểu (d) 20 Hình 1.8 (a) Giản đồ pha trạng thái polymer đồng dài 24 hạt mô hình ống eR eW tham số lượng bẻ cong lượng tương tác kỵ nước mơ hình Pha cận bó chặt bao gồm vùng tơ màu có trạng thái cấu trúc tương tự cấu trúc protein (b) Các cấu trúc trạng thái số cực tiểu lượng pha cận bó chặt (Hình vẽ từ báo [21] đồng ý tác giả cho sử dụng lại) 23 Hình 1.9 Hình ảnh đơn giản hóa hai chiều địa hình lượng (a) Địa hình lượng polymer đồng mơ hình polymer thông thường với hút thúc đẩy bó chặt Có nhiều trạng thái gói chặt tối đa với lượng xấp xỉ nhau, phân cách hàng rào lượng lớn (b) Địa hình lượng tạc hình (presculpted) yếu tố hình học đối xứng mơ hình ống chuỗi polymer đồng pha cận bó chặt Số lượng cực tiểu giảm đáng kể chiều rộng hố tăng lên (c) Địa hình lượng dạng phễu protein lựa chọn trình tự amino acid (Hình vẽ từ báo [53] đồng ý tác giả cho sử dụng lại) 24 Hình 2.1 Hình ảnh mô tả cấu trúc nhiễu xạ thu từ nhiễu xạ tia X sợi amyloid Các cực đại nhiễu xạ thu vị trí ứng với khoảng cách 4.7 ˚ A theo phương thẳng đứng 8–10 ˚ A theo phương ngang Các khoảng cách phù hợp với cấu trúc phiến β chéo mô tả hình bên phải, dải β có phương vng góc với trục sợi Một sợi amyloid gồm nhiều protofibril ghép lại với Hình 2.2 Mơ hình cấu trúc sợi amyloid bệnh Alzheimer tạo peptide Abeta (1-42) có mã PDB 2BEG thu phương pháp NMR [68]: (a) nhìn theo hướng trục sợi, (b) nhìn theo hướng vng góc trục sợi viii 29 29 Danh mục hình vẽ, đồ thị Hình 2.3 Sơ đồ mơ tả trình protein sai hình thành cấu trúc kết tụ Hình 2.4 Động học trình hình thành amyloid Hình 2.5 Sự phụ thuộc lượng tự vào số đơn phân cấu trúc kết tụ Hình 3.1 Minh họa sử dụng mơ hình ống tinh chỉnh protein r, y bán kính cong địa phương, không địa phương; z khoảng cách hai đơn phân a.a; eR eW tương ứng lượng phạt, lượng tương tác kỵ nước (hydophobic) liên kết Hình 3.2 Minh họa tạo thành liên kết hydro đơn phân i j mơ hình ống cho protein Mỗi amino acid xem xét vị trí nguyên tử Cα Hệ tọa độ Frenet hình thành ba vector đơn vị: tiếp tuyến t, pháp tuyến n phó pháp tuyến b Liên kết hydro hình thành ràng buộc hình học vector nối cij vector binormal bi bj thỏa mãn Trong liên kết hydro lý tưởng mơ tả hình vẽ, vector nằm song song với Hình 3.3 (a b) Mơ hình mơ tả tương tác tiếp xúc hai amino acid với định hướng chuỗi bên Các chuỗi bên coi có hướng ngược lại với hướng vector pháp tuyến ni nj từ nguyên tử Cα Hai amino acid coi có tương tác chuỗi bên chúng có hướng khơng q xa (a) không tương tác chuỗi bên hướng xa (b) (c) Phân bố xác suất tích vơ hướng ni ·cij cho tiếp xúc chuỗi bên từ 500 cấu trúc protein sở liệu top500 Hai đỉnh phân bố ứng với cấu trúc xoắn α phiến β Các chuỗi bên coi có tiếp xúc chúng tồn nguyên tử có khoảng cách nhỏ 1.5 lần tổng bán kính Van der Waals ngun tử Hình 3.4 Hai phép dịch chuyển trạng thái cho polymer: a) phép quay trục (crank-shaft move), b) phép quay điểm (pivot move) Hình 3.5 (a) Hốn đổi replica cho phép xun qua rào (b) Sự giao biểu đồ trạng thái theo lượng nhiệt độ khác ix 30 31 32 38 41 44 49 49 Danh mục hình vẽ, đồ thị Hình 4.1 Cấu hình trạng thái có lượng thấp của hai chuỗi HP bao gồm amino acid kỵ nước (H) phân cực (P) với chiều dài N = 48 thu từ mô mô hình ống HP, bao gồm cấu trúc bó ba xoắn α (ký hiệu 3HB) (a) cấu trúc tương tự vùng B1 protein G (ký hiệu GB1) (b) Các amino acid kỵ nước (H) hình vẽ có màu xanh amino acid phân cực (P) có màu vàng Hình 4.2 Sự phụ thuộc lượng trung bình E , bán kính hồi chuyển trung bình Rg , nhiệt dung riêng C vào nhiệt độ protein 3HB (a–c) GB1 (d–f) mơ hình ống HP Các mũi tên cách gần vào nhiệt độ chuyển pha (folding) chuyển pha sụp đổ (collapse) Hình 4.3 Các ví dụ cấu hình protein tìm thấy nhiệt độ khác pha duỗi (a,d), pha sụp đổ (b,e) pha (c,f) cho protein 3HB (a–c) GB1 (d–f) Các amino acid kỵ nước tô màu xanh đậm, amino acid phân cực màu xanh nhạt Đơn vị nhiệt độ /kB Hình 4.4 Sự phụ thuộc lượng E trung bình, bán kính hồi chuyển Rg trung bình, nhiệt dung riêng C vào nhiệt độ protein 3HB (a–c) GB1 (d–f) mô hình ống Go Hình 4.5 Quỹ đạo thu từ mô dài × 109 bước MC nhiệt chuyển pha Tf = 0.296 /kB protein 3HB mơ hình ống HP Các đồ thị hình bao gồm lượng (a), độ dịch chuyển quân phương rmsd (b), bán kính hồi chuyển Rg (c) phụ thuộc vào số bước mô MC biểu đồ tương ứng chuẩn hóa chúng (d–f) Hình 4.6 Quỹ đạo thu từ mô dài × 109 bước MC nhiệt chuyển pha Tf = 0.243 /kB protein GB1 mơ hình ống HP Các đồ thị hình bao gồm lượng (a), độ dịch chuyển quân phương rmsd (b), bán kính hồi chuyển Rg (c) phụ thuộc vào số bước mô MC biểu đồ tương ứng chuẩn hóa chúng (d–f) x 56 57 59 60 63 64 Danh mục hình vẽ, đồ thị Hình 4.7 Quỹ đạo thu từ mơ dài × 109 bước MC nhiệt đô chuyển pha Tf = 0.345 /kB protein 3HB mơ hình ống Go Các đồ thị hình bao gồm lượng (a), độ dịch chuyển quân phương rmsd (b), bán kính hồi chuyển Rg (c) phụ thuộc vào số bước mô MC biểu đồ tương ứng chuẩn hóa chúng (d–f) Hình 4.8 Quỹ đạo thu từ mơ dài × 109 bước MC nhiệt đô chuyển pha Tf = 0.291 /kB protein GB1 mơ hình ống Go Các đồ thị hình bao gồm lượng (a), độ dịch chuyển quân phương rmsd (b), bán kính hồi chuyển Rg (c) phụ thuộc vào số bước mô MC biểu đồ tương ứng chuẩn hóa chúng (d–f) Hình 4.9 Bề mặt hai chiều lượng tự hiệu dụng phụ thuộc vào lượng E độ dịch chuyển quân phương rmsd nhiệt độ chuyển pha Tf = 0.296 /kB Tf = 0.345 /kB protein 3HB mơ hình ống HP (a) mơ hình ống Go (b); Tf = 0.243 /kB Tf = 0.291 /kB protein GB1 mơ hình ống HP (c) mơ hình ống Go (d) Giá trị lượng tự thể theo bảng màu bên phải với đơn vị kB T Hình 4.10Các cấu trúc có lượng thấp thu từ mô protein 3HB với cường độ tương tác kỵ nước khác Trong hình amino acid H (kỵ nước) có màu xanh đậm, amino acid P (phân cực) có màu xanh nhạt Các cấu trúc hiển thị ứng với eHH = −0.2 (a), eHH = −0.21 (b), eHH = −0.3 (c), eHH = −0.5 (d), eHH = −0.7 (e) Hình 4.11Sự phụ thuộc nhiệt dung riêng vào nhiệt độ protein 3HB giá trị cường độ tương tác kỵ nước khác eHH = −0.2 , −0.3 , −0.5 −0.7 Hình 4.12Sự phụ thuộc lượng trung bình E (a) bán kính hồi chuyển trung bình Rg (b) vào nhiệt độ protein 3HB giá trị cường độ tương tác kỵ nước khác eHH = −0.19 , −0.2 , −0.21 , −0.3 , −0.5 , −0.7 65 66 69 71 71 73 Hình 5.1 Cấu hình trạng thái có lượng thấp thu từ mơ hệ có N = 10 chuỗi peptide giống với trình tự HP từ S1 tới S12 nêu Bảng 5.1 Các amino acid H P peptide tương ứng có màu xanh đậm xanh nhạt 77 xi Chương Vai trị trình tự amino acid kỵ nước phân cực kết tụ peptide định hướng chuỗi bên kỵ nước đóng vai trị quan trọng hình dạng trật tự cấu trúc kết tụ Chúng kiểu mẫu HPH cho phép hình thành phiến β với chuỗi bên kỵ nước hướng phía phiến β, dẫn tới lắp ghép bất đẳng hướng phiến β Cụ thể trình tự S2 nghiên cứu chúng tơi hình thành cấu trúc phiến β hai lớp có hình dạng sợi dài giống sợi amyloid với chuỗi bên phân cực nằm hai phiến β Trình tự amino acid kỵ nước phân cực có ảnh hưởng lớn tới tính chất nhiệt động lực học chuyển pha kết tụ bao gồm tính hợp tác q trình kết tụ nhiệt độ chuyển pha kết tụ Chuyển pha kết tụ trình tự hình thành nên cấu trúc kết tụ dạng sợi amyloid có tính hợp tác cao thể đỉnh nhiệt dung riêng cao khơng thiết có nhiệt độ chuyển pha cao Sự khác biệt lớn nhiệt độ chuyển pha trình tự cho thấy số trình tự kết tụ nhiệt độ sinh lý bình thường trình tự khác kết tụ Sự hình thành sợi amyloid tuân theo chế tạo nhân mọc Mô cho hệ peptide với trình tự S2 cho thấy nhân hình thành peptide có dạng phiến β Sự hình thành nhân hệ nhiều peptide phù hợp với nhiệt động lực học hệ với kích thước nhỏ Các mô cho thấy có dấu hiệu pha trễ q trình hình thành sợi, trình tự S2 mơ trình tự có khả kết tụ cao tạo nhân xảy nhanh chóng Mô thực cho hỗn hợp peptide với loại trình tự khác nhau, loại dễ hình thành sợi loại khó hình thành sợi, cho thấy peptide với trình tự khó hình thành sợi bị kết tụ theo peptide với trình tự dễ hình thành sợi cấu trúc dạng amyloid Kết cho thấy vai trò quan trọng cấu trúc mẫu (template) hình thành sợi amyloid gợi ý sợi amyloid tự nhiên hình thành tham gia trình tự amino acid khác cấu trúc β chéo 93 Kết luận Các nghiên cứu luận án giúp đưa kết luận sau vai trị trình tự amino acid kỵ nước phân cực (trình tự HP) trình protein kết tụ peptide: Trình tự HP có ảnh hưởng mạnh tới chế protein Quá trình protein với trình tự HP xác định đặc trưng hai trình chuyển pha tách biệt: chuyển pha sụp đổ (collapse transition) từ trạng thái duỗi trạng thái co cụm trật tự xảy nhiệt độ cao hơn, chuyển pha (folding transition) từ trạng thái co cụm trật tự trạng thái xảy nhiệt độ thấp Trạng thái co cụm trật tự ổn định chủ yếu tương tác kỵ nước Cường độ tương tác kỵ nước có ảnh hưởng lớn tới nhiệt độ chuyển pha sụp đổ nhiệt độ chuyển pha protein, giới hạn rộng cường độ tương tác không làm thay đổi cấu trúc trạng thái protein Tính hợp tác tính ổn định nhiệt động học protein mơ hình ống HP thấp đáng kể so với mơ hình ống Go Điều cho thấy địa hình lượng tạo hình yếu tố hình học đối xứng protein, xung đột tương tác (dẫn tới thất vọng – frustration) tồn đáng kể trình tự amino acid cụ thể Sự xung đột tương tác triệt tiêu gần hoàn toàn mơ hình ống Go, mơ hình lý tưởng cho trình bỏ qua trình tự amino acid Hình dạng cấu trúc kết tụ chuỗi peptide ngắn tính chất nhiệt động lực học chuyển pha kết tụ phụ thuộc mạnh vào trình tự HP Trong trình tự HP, tồn kiểu mẫu (pattern) có khả kết tụ cao cấu trúc giàu phiến β xoắn α Ngoài trình tự HP, định hướng chuỗi bên kỵ nước có ảnh hưởng lớn đến tính trật tự tính đối xứng cấu trúc kết tụ Mô cho thấy peptide chứa đoạn trình tự với kiểu mẫu HPH (hai amino acid kỵ nước H cách amino acid phân cực P) kết tụ thành cấu trúc phiến β hai lớp giống cấu trúc phiến β chéo sợi amyloid Trong trình chuyển pha kết tụ trình tự HP khác nhau, chuyển pha kết tụ cấu trúc dạng sợi amyloid có tính hợp tác cao thể đỉnh nhiệt dung riêng cao Sự hình thành sợi amyloid tuân theo chế tạo nhân 94 Chương Vai trị trình tự amino acid kỵ nước phân cực kết tụ peptide mọc với tồn pha trễ (lag phase) Cấu trúc mẫu (template) có vai trị quan trọng việc hình thành sợi Trong hệ peptide hỗn hợp, kết tụ cấu trúc dạng sợi peptide có khả hình thành sợi cao làm cho peptide có khả hình thành sợi thấp kết tụ theo Điều gợi ý sợi amyloid tự nhiên có khơng đồng thành phần peptide protein Các kết luận cho thấy mơ hình ống gồm loại amino acid cho ta biểu phong phú trình kết tụ protein với nhiều kết phù hợp với quan sát thực nghiệm, cho ta tiên đốn lý thuyết có tính Các kết luận án tiếp tục phát triển cho nghiên cứu sâu protein peptide cụ thể, ví dụ nghiên cứu kết tụ peptide Amyloid-β liên quan tới bệnh Alzheimer Ngoài tương tác kỵ nước xét mơ hình ống, số loại tương tác khác, tương tác tĩnh điện cầu muối tạo amino acid mang điện tích trái dấu hay tương tác hóa trị amino acid cysteine cầu lưu huỳnh, cần bổ sung vào mơ hình để phù hợp với hệ protein peptide cụ thể Mơ hình tính định hướng chuỗi bên đề xuất luận án tiếp tục cải tiến để thu phù hợp tốt với thực nghiệm 95 DANH MỤC CƠNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ [1] Nguyen Ba Hung, Trinh Xuan Hoang, “Folding of proteins in presculpted free energy landscape”, Conmunications in Physics 23, 313–320 (2013) [2] Nguyen Ba Hung, Trinh Xuan Hoang, “Aggregation of peptides in the tube model with correlated sidechain orientations”, Journal of Physics: Conference Series 627, 012028 (2015) [3] Nguyen Ba Hung, Duy Manh Le, Trinh X Hoang, “Sequence dependent aggregation of peptides and fibril formation”, Journal of Chemical Physics 147, 105102 (2017) 96 Tài liệu tham khảo [1] Branden C, Tooze J, “Introduction to Protein Structure”, Garland Publishing Inc., New York, (1991) [2] Chiti F, Dobson CM, “Protein misfolding, functional amyloid, and human disease”, Annu Rev Biochem 75, 333–366 (2006) [3] Anfinsen CB, “Principles that govern folding of protein chains”, Science 81, 223–230 (1973) [4] Bradley P, Misura KM, Baker D, “Toward high-resolution de novo structure prediction for small proteins”, Science 309, 1868–1871 (2005) [5] Levinthal C, “Are there pathways for protein folding?”, J Chim Phys 65, 44–45 (1968) [6] Wolynes PG, Onuchic JN, Thirumalai D, “Navigating the folding routes”, Science 267, 1619 (1995) [7] Dill KA, Bromberg S, Yue K, Fiebig KM, Yee DP, Thomas PD, Chan HS, “Principles of protein folding - A perspective from simple exact models”, Prot Sci 4, 561-602 (1995) [8] Kaya H, Chan HS, “Polymer principles of protein calorimetric two-state cooperativity”, Prot Struct Func Gen 40, 637–661 (2000) [9] Fersht AR, Sato S, “Φ-value analysis and the nature of protein-folding transition states”, Proc Natl Acad Sci USA 101, 7976-7981 (2004) [10] G¯o N, Abe H, “Noninteracting local-structure model of folding and unfolding transition in globular proteins I Formulation”, Biopolymers 20, 991–1011 (1981) [11] Abe H, G¯o N, “Noninteracting local-structure model of folding and unfolding transition in globular proteins II Application to two-dimensional lattice proteins”, Biopolymers 20, 1013–1031 (1981) [12] Baker D, “A surprising simplicity to protein folding”, Nature 405, 39 (2000) [13] Cieplak M, Hoang TX, & Li MS, “Scaling of folding properties in simple models of proteins”, Phys Rev Lett 83, 1684 (1999) [14] Clementi C, Nymeyer H and Onuchic JN, “Topological and Energetic Factors: What Determines the Structural Details of the Transition State En97 Tài liệu tham khảo sembleand “En-route” Intermediates for Protein Folding? An Investigation for Small Globular Proteins” , J Mol Biol 298, 937-953 (2000) [15] Hoang TX and Cieplak M, “Sequencing of folding events in Go-like proteins”, J.Chem Phys 113, 8319 (2000) [16] Cecconi F, Micheletti C, Carloni P, & Maritan A, “Molecular dynamics studies on HIV-1 protease: Drug resistance and folding pathways”, Prot Struct Func Bio 43, 365–372 (2001) [17] Cieplak M, Hoang TX, Robbins MO, “Folding and stretching in a Go-like model of titin” , Prot Struct Func Gen 49, 114–124 (2002) [18] Cieplak M, Hoang TX, Robbins MO, “Thermal folding and mechanical unfolding pathways of protein secondary structures”, Prot Struct Func Gen 49, 104–113 (2002) [19] Lau KF, & Dill KA, “A lattice statistical mechanics model of the conformational and sequence spaces of proteins”, Macromolecules 22, 3986–3997 (1989) [20] Maritan A, Micheletti C, Trovato A and Banavar JR, “Optimal shapes of compact strings”, Nature 406, 287 (2000) [21] Hoang TX, Trovato A, Seno F, Banavar JR and Maritan A, “Geometry and symmetry pre-sculpt the free energy landscape of proteins”, Proc Natl Acad Sci USA 101 7960 (2004) [22] Hoang TX, Marsella L, Trovato A, Seno F, Banavar JR and Maritan A, “Common attributes of native structures of proteins, disordered proteins and amyloid”, Proc Natl Acad Sci USA 103 6883 (2006) [23] Banavar JR, Hoang TX, Maritan A, Seno F and Trovato A, “Unified perspective on proteins: A physics approach” , Phys Rev E 70, 041905 (2004) [24] Dobson CM, “Protein folding and misfolding”, Nature 426, 884–890 (2003) [25] Auer S, Dobson CM and Vendruscolo M, “Characterization of the nucleation barriers for protein aggregation and amyloid formation”, HFSP 1, 137-146 (2007) [26] Auer S, Dobson C M, Vendruscolo M and Maritan A, “Self-templated nucleation in peptide and protein aggregation”, Phys Rev Lett 101, 258101 (2008) 98 Tài liệu tham khảo [27] Auer S, “Phase diagram of polypeptide chains”, J Chem Phys 135, 175103 (2011) [28] Chothia C, “Proteins One thousand families for the molecular biologist”, Nature 357, 543–544 (1992) [29] Pauling L, Corey RB, & Branson HR, “The structure of proteins: Two hydrogen-bonded helical configurations of the polypeptide chain”, Proc Natl Acad Sci USA 37, 205 (1951) [30] Pauling L, & Corey RB, “Configurations of polypeptide chains with favored orientations around single bonds two new pleated sheets” Proc Natl Acad Sci USA 37, 729 (1951) [31] Ramachandran GT, Sasisekharan V, “Conformation of polypeptides and proteins”, Adv Prot Chem 23, 283 (1968) [32] Oldfield CJ, Dunker AK, “Intrinsically disordered proteins and intrinsically disordered protein regions”, Ann Rev Biochem 83, 553 (2014) [33] Dill KA, “Polymer principles and protein folding”, Prot Sci 8, 1166 (1999) [34] Dill KA, and Chan HS, “From Levinthal to pathways to funnels”, Nat Struct Biol , 10–19 (1997) [35] Bryngelson JD, and Wolynes PG, “Intermediates and barrier crossing in a random energy model (with applications to protein folding)”, J Phys Chem 93, 6902–6915 (1989) [36] Jackson SE, “How small single-domain proteins fold?”, Fold Des 3, R81–R91 (1998) [37] Jacob M, Geeves M, Holtermann G and Schmid FX, “Diffusional barrier crossing in a two-state protein folding reaction”, Nat Struct Mol Biol 6, 923 (1999) [38] Zwanzig R, “Two-state models of protein folding kinetics”, Proc Natl Acad Sci USA 94, 148 (1997) [39] Hanggi P, Talkner P, and Borkovec M, “Reaction-rate theory: fifty years after Kramers”, Rev Mod Phys 62, 251–341 (1990) [40] Yang WY, Gruebele M, “Folding at speed limit”, Nature 423, 193-197 (2003) [41] Jackson SE, elMarsy N, and Fersht AR, “Structure of the hydrophobic core in the transition state for folding of chymotrypsin inhibitor 2: A critical 99 Tài liệu tham khảo test of the protein engineering method of analysis”, Biochemistry 32, 11270 (1993) [42] Plaxco KW, Simons KT, & Baker D, “Contact order, transition state placement and the refolding rates of single domain proteins”, J Mol Biol 277, 985–994 (1998) [43] Chan HS, Shimizu S, Kaya H, “Cooperativity principles in protein folding”, Meth Enzym 380, 350 (2004) [44] Privalov PL, Potekhin SA, “Scanning microcalorimetry in studying temperature-induced changes in proteins”, Methods Enzymol 131, 4–51 (1986) [45] Pace CN, Shirley BA, McNutt M, Gajiwala K, “Forces contributing to the conformational stability of proteins”, FASEB 10, 75–83 (1996) [46] Li H, Helling R, Tang C, & Wingreen N, “Emergence of preferred structures in a simple model of protein folding”, Science 273, 666–669 (1996) [47] Dinner A, Sali A, Karplus M, and Shakhnovich E, “Phase diagram of a model protein derived by exhaustive enumeration of the conformations”, Chem Phys 101,1444 (1994) [48] Dinner A, Sali A, Karplus M, “The folding mechanism of larger model proteins: Role of native structure”, Proc Natl Acad Sci USA 93, 8356– 8361 (1996) [49] Chan HS, Bromberg S, Dill KA, “Models of cooperativity in protein folding”, Phil Trans R Soc Lond 348, 61–70 (1995) [50] Go N, “Theoretical-studies of protein folding”, Ann Rev Biophys Bioeng 12, 183–210 (1983) [51] Cieplak M and Hoang TX, “Universality Classes in Folding Times of Proteins”, Biophys J 84 ,475–488 (2003) [52] Chiti F, Taddei N, White PM, Bucciantini M, Magherini F, Stefani M, & Dobson CM, “Mutational analysis of acylphosphatase suggests the importance of topology and contact order in protein folding”, Nat Struct Biol 6, 1005 (1999) [53] Trovato, A., Hoang, T X., Banavar, J R., Maritan, A., & Seno, F What determines the structures of native folds of proteins? J Phys Cond Matt 17, S1515 (2005) 100 Tài liệu tham khảo [54] Kimura, M The neutral theory of molecular evolution, Cambridge University Press (1983) [55] Denton M, Marshall C, “Laws of form revisited”, Nature 410, 417–17 (2001) [56] Banavar JR and Maritan A, “Physics of Proteins”, Annu Rev Biophys Biomol Struct 36, 261–280 (2007) [57] Tanskanen M, Amyloidosis Chatep 1: “Amyloid” , Historical Aspects, InTech 248 (2013) [58] Hardy JA, Higgins GA, “Alzheimer’s disease: the amyloid cascade hypothesis”, Science 256, 184 (1992) [59] Bouras C, Hof PR, Giannakopoulos P, Michel JP, Morrison JH, “Regional distribution of neurofibrillary tangles and senile plaques in the cerebral cortex of elderly patients: a quantitative evaluation of a one-year autopsy population from a geriatric hospital”, Cereb Cortex 4, 138–50 (1994) [60] Stefani M, “Protein misfolding and aggregation: new examples in medicine and biology of the dark side of the protein world”, Biochim Biophys Act 1739, 5–25 (2004) [61] Prusiner SB, “Prions”, Proc Natl Acad Sci USA 95, 13363–13383 (1998) [62] Clark A, Lewis CE, Willis AC, Cooper GJ, Morris JF, Reid KB, Turner RC, “Islet amyloid formed from diabetes-associated peptide may be pathogenic in type-2 diabetes”, Lancet 330, 231 (1987) [63] Jimenez JL, Guijarro JI, Orlova E, Zurdo J, Dobson CM, Sunde M, and Saibil HR, “Cryo-electron microscopy structure of an SH3 amyloid fibril and model of the molecular packing, EMBO J 18, 815821 (1999) [64] Făandrich M, & Dobson CM, “The behaviour of polyamino acids reveals an inverse side chain effect in amyloid structure formation”, EMBO J 21, 5682–5690 (2002) [65] Eanes ED, Glenner GG, “X-ray diffraction studies on amyloid filaments” , J Histochem Cytochem 16, 673–677 (1968) [66] Makin OS and Serpell LC, “Minireview: Structures for amyloid fibrils”, FEBS J 272, 5950–5961 (2005) [67] Ghahghaei A, Faridi N, “Review: structure of amyloid fibril in diseases”, J Biomed Sci Eng 2, 345–358 (2009) 101 Tài liệu tham kho [68] Lă uhrs T, Ritter C, Adrian M, Riek-Loher D, Bohrmann B, Dăobeli H, & Riek R, “3D structure of Alzheimer’s amyloid-β (1–42) fibrils”, Proc Natl Acad Sci USA 102, 17342–17347 (2005) [69] Sawaya MR, Sambashivan S, Nelson R, Ivanova MI, Sievers SA, Apostol MI et al, “ Atomic structures of amyloid cross-β spines reveal varied steric zippers”, Nature 447, 453 (2007) [70] Glenner GG, Bladen HA, “Purification and reconstitution of the periodic fibril and unit structure of human amyloid”, Science 154, 271–272 (1966) [71] Herczenik E, Gebbink MF, “Molecular and cellular aspects of protein misfolding and disease”, FASEB J 22, 2115–2133 (2008) [72] DSC Data Analysis in Origin, Tutorial Guide, Version 5.0 - October 1998 [73] Riek R, Eisenberg DS, “The activities of amyloids from a structural perspective”, Nature 539, 227–235 (2016) [74] Naiki HN, Hashimoto, Suzuki S, Kimura H, Nakakuki K, and Gejyo F, “Establishment of a kinetic model of dialysis-related amyloid fibril extension in vitro”, Amyloid 4, 223–232 (1997) [75] Pedersen JS, Christensen G, Otzen DE, “Modulation of S6 fibrillation by unfolding rates and gatekeeper residues”, J Mol Biol 341, 575–588 (2004) [76] Serio TR, Cashikar AG, Kowal AS, Sawicki GJ, Moslehi JJ, et al, “Nucleated conformational conversion and the replication of conformational information by a prion determinant”, Science 289, 1317–1321 (2000) [77] Uversky VN, Li J, Souillac P Millett IS, Doniach S, Jakes R, Goedert M, Fink AL, “ Biophysical properties of the synucleins and their propensities to fibrillate: inhibition of alpha-synuclein assembly by beta and gammasynucleins”, J Biol Chem 277, 11970–11978 (2002) [78] Gordon DJ, Tappe R, Meredith SC, “Design and characterization of a membrane permeable N-methyl amino acid-containing peptide that inhibits A beta(1-40) fibrillogenesis”, J Pep Res 60, 37–55 (2002) [79] Ferrone F, “Analysis of Protein Aggregation Kinetics”, Methods Enzymol 309, 256−274 (1999) [80] Oosawa F, Asakura S, “Thermodynamics of the Polymerization of Protein”, Academic: Waltham MA (1975) 102 Tài liệu tham khảo [81] Wegner A, “Spontaneous fragmentation of actin filaments in physiological conditions”, Nature 296, 266–267 (1982) [82] Ferrone FA, Hofrichter J, Eaton WA, “Kinetics of sickle hemoglobin polymerization II A double nucleation mechanism”, J Mol Biol 183, 611−631 (1985) [83] Nasica-Labouze J et al, “Amyloid β Protein and Alzheimer’s Disease: When Computer Simulations Complement Experimental Studies”, Chem Rev 13, 115(9),3518-63 (2015) [84] Pellarin R, Schuetz P, Guarnera E, Caflisch A, “Amyloid Fibril Polymorphism Is under Kinetic Control”, J Am Chem.Soc, 132, 14960−14970 (2010) [85] Chiti F, Dobson CM, “Protein Misfolding, Amyloid Formation, and Human Disease: A Summary of Progress Over the Last Decade”, Annu Rev Biochem 86,35.1–35.42 (2017) [86] Knowles TPJ, Waudby CA, Devlin GL, Cohen SIA, Aguzzi A, Vendruscolo M, Terentjev EM, Welland ME, and Dobson CM, “An analytical solution to the kinetics of breakable filament assembly”, Science 236, 1533 (2009) [87] Cohen SI, Linse S, Luheshi LM, Hellstrand E, White DA, et al, “Proliferation of amyloid-β42 aggregates occurs through a secondary nucleation mechanism”, Proc Natl Acad Sci USA 110, 9758–63 (2013) [88] Meisl G, Yang X, Hellstrand E, Frohm B, Kirkegaard JB, et al, “Differences in nucleation behavior underlie the contrasting aggregation kinetics of the Aβ40 and Aβ42 peptides”, Proc Natl Acad Sci USA 111, 9384–89 (2014) [89] Arosio P, Knowles TP, Linse S, “On the lag phase in amyloid fibril formation”, Phys Chem Chem Phys 17, 7606–18, (2015) [90] Gonzalez O, Maddocks JH, “Global curvature, thickness, and the ideal shapes of knots”, Proc Natl Acad Sci USA 96, 4769 (1999) [91] Eisenberg D, Jucker M, “The amyloid state of proteins in human diseases”, Cell 148, 1188–1203 (2012) [92] Baldwin AJ, “Metastability of native proteins and the phenomenon of amyloid formation” , J Am Chem Soc 133, 14160–14163 (2011) [93] Ohnishi S, Shortle D, “Observation of residual dipolar couplings in short peptides”, Proteins 50, 546–551 (2003) 103 Tài liệu tham khảo [94] Shi Z, Krantz BA, Kallenbach N, Sosnick TR,“Contribution of hydrogen bonding to protein stability estimated from isotope effects”, Biochemistry 41, 2120–29 (2002) [95] Fain B and Levitt M, “Funnel sculpting for in silico assembly of secondary structure elements of proteins”, Proc Natl Acad Sci USA 100, 10700–05 (2003) [96] Metropolis N, Rosenbluth AW, Rosenbluth MN, Teller AH, Teller E, “Equation of state calculations by fast computing machines”, J Chem Phys 21, 1087–1092 (1953) [97] Kalos MH, “Monte Carlo methods”, J Wiley Sons, New York (1986) [98] Binder K, “Monte Carlo and molecular dynamics simulations in polymer sciences”, Oxford University Press, Oxford, p.587 (1995) [99] Swendsen RH, Wang JS, “Replica Monte Carlo simulation of spin glasses”, Phys Rev Lett 57 2607 (1986) [100] Geyer CJ, in Computing Science and Statistics, “Proceedings of the 23rd Symposium on the Interface”, American Statistical Association, New York, p 156 (1991) [101] Hukushima K, Nemoto K, “Exchange Monte Carlo method and application to spin glass simulations”, J Phys Soc Jan 65(6), 1604–1608 (1996) [102] Falcioni M, Deem MW, “A Biased Monte Carlo Scheme for Zeolite Structure Solution”, J Chem Phys 110, 1754–1766 (1999) [103] David J Earl and Michael W Deem, “Parallel tempering: Theory, applications, and new perspectives”, Phys Chem Chem Phys 7, 3910–3916 (2005) [104] Sugita Y, Okamoto Y, “Replica-exchange molecular dynamics method for protein folding” Chem Phys Lett 314, 141–151 (1999) [105] Rathore N, Chopra M, and Pablo JJ, “Optimal allocation of replicas in parallel tempering simulations”, J Chem Phys 122, 024111 (2005) [106] Ferrenberg AM, Swendsen RH, “Optimized Monte Carlo data analysis”, Phys Rev Lett 63, 1195–1198 (1989) [107] Dill KA, Ozkan SB, Shell MS, Weikl TR, “The Protein Folding Problem”, Annu Rev Biophys 37, 289–316 (2008) 104 Tài liệu tham khảo [108] Hellstrand E, Boland B, Walsh DM and Linse S, “Amyloid β-Protein Aggregation Produces Highly Reproducible Kinetic Data and Occurs by a Two-Phase Process”, ACS Chem Neurosci 1, 13–18 (2010) [109] Hanson J and Lowy J, “The structure of F-actin and of actin filaments isolated from muscle”, J Mol Biol 6, 46–60 (1963) [110] Junghans C, Bachmann M, and Janke W, “Microcanonical Analyses of Peptide Aggregation Processes”, Phys Rev Lett 97, 218103 (2006) [111] Oosawa F, Kasai M, “A theory of linear and helical aggregations of macromolecules”, J Mol Biol 4, 10–21 (1962) [112] Xue WF, Homans SW, Radford SE, “Systematic analysis of nucleationdependent polymerization reveals new insights into the mechanism of amyloid self-assembly”, Proc Natl Acad Sci USA 105, 8926–8931 (2008) [113] Hellstrand, Erik and Boland, Barry and Walsh, Dominic M and Linse, Sara, “Amyloid β-protein aggregation produces highly reproducible kinetic data and occurs by a two-phase process”, ACS Chem Neurosci 1, 13–18 (2009) [114] Ruschak AM and Miranker AD, “Fiber-dependent amyloid formation as catalysis of an existing reaction pathway”, Proc Natl Acad Sci USA bf 104, 12341–12346 (2007) [115] Bellesia G and Shea JE, “Self-assembly of β–sheet forming peptides into chiral fibrillar aggregates”, J Chem Phys 126, 245104 (2007) [116] Nguyen HD and Hall CK, “Molecular dynamics simulations of spontaneous fibril formation by random-coil peptides”, Proc Natl Acad Sci USA 101, 16180 (2004) [117] Nguyen HD and Hall CK, “Kinetics of Fibril Formation by Polyalanine Peptides”, J Biol Chem 280, 9074 (2005) [118] Hills RD and Brooks CL, “Hydrophobic Cooperativity as a Mechanism for Amyloid Nucleation”, J Mol Biol 368, 894 (2007) [119] Kashchiev D and Auer S, “Nucleation of amyloid fibrils”, J Chem Phys 132, 215101 (2010) [120] Auer S, “Amyloid Fibril Nucleation: Effect of Amino Acid Hydrophobicity”, J Phys Chem B 118, 5289 (2014) [121] Zhang J and Muthukumar M, "Simulations of nucleation and elongation of amyloid fibrils" , J Chem Phys 130, 035102 (2009) 105 Tài liệu tham khảo [122] Irback A, Jonsson SA, Linnemann N, Linse B, and Wallin S, “Aggregate Geometry in Amyloid Fibril Nucleation”, Phys Rev Lett 110, 058101 (2013) [123] Kamtekar S, Schiffer JM, Xiong HJ, Babik JM and Hecht MH, “Protein design by binary patterning of polar and nonpolar amino acids”, Science 262, 1680–1685 (1993) [124] Wei Y, Kim S, Fela D, Baum J and Hecht MH, “Solution structure of a de novo protein from a designed combinatorial library”, Proc Natl Acad Sci USA 100, 13270–13273 (2003) [125] West MW, Wang W, Patterson J, Mancias JD, Beasley JR, and Hecht MH, “De novo amyloid proteins from designed combinatorial libraries”, Proc Natl Acad Sci USA 96, 11211–16 (1999) [126] Abeln S, Vendruscolo M, Dobson CM and Frenkel D, “A simple lattice model that captures protein folding, aggregation and amyloid formation”, PLOS One 9, e85185 (2014) [127] Nguyen PH, Li MS, Stock G, Straub JE, and Thirumalai D, “Monomer adds to preformed structured oligomers of Aβ-peptides by a two-stage dock–lock mechanism”, Proc Natl Acad Sci USA 104, 111 (2007) [128] Manuela López de la Paz, Giacomo MS de Mori and Luis Serrano and Giorgio Colombo, “Sequence dependence of amyloid fibril formation: insights from molecular dynamics simulations” , J Mol Biol 349, 583596 (2005) [129] Gsponer J, Haberthă ur U, Caflisch A, “The role of side-chain interactions in the early steps of aggregation: Molecular dynamics simulations of an amyloid-forming peptide from the yeast prion Sup35”, Proc Natl Acad Sci USA 100, 5154–5159 (2003) [130] Banavar JR, Cieplak M, Hoang TX and Maritan A, “First-principles design of nanomachines”, Proc Natl Acad Sci USA 106, 6900–6903 (2009) ˇ [131] Skrbi´ c T, Hoang TX, Achille G, “Effective stiffness and formation of secondary structures in a protein-like model”, J Chem Phys bf 145, 084904 (2016) [132] Van der Wel PC, Lewandowski JR, and Griffin RG, “Solid-state NMR study of amyloid nanocrystals and fibrils formed by the peptide GN- 106 Tài liệu tham khảo NQQNY from yeast prion protein Sup35p”, J Am Chem Soc 129, 5117– 5130 (2007) [133] Luiken JA and Bolhuis PG, “Primary Nucleation Kinetics of Short FibrilForming Amyloidogenic Peptides”, J Phys Chem B 119, 12568 (2015) [134] Ricchiuto P, Brukhno AV, and Auer S, “Protein Aggregation: Kinetics versus Thermodynamics”, J Phys Chem B 116, 5384 (2012) [135] Co NT and Li MS, “New method for determining size of critical nucleus of fibril formation of polypeptide chains”, J Chem Phys 137, 095101 (2012) [136] Ridgley DM, Ebanks KC and Barone JR, “Peptide mixtures can selfassemble into large amyloid fibers of varying size and morphology”, Biomacromolecules 12, 3770–3779 (2011) [137] Wasmer C, Lange A, Van Melckebeke H, Siemer AB, Riek R, Meier BH, “Amyloid fibrils of the HET-s (218–289) prion form a β solenoid with a triangular hydrophobic core”, Science 319, 1523–1526 (2008) 107 ... tác kỵ nước lên tính chất 4.5 Kết luận 55 55 61 62 70 74 Vai trò trình tự amino acid kỵ nước phân cực kết tụ peptide 5.1 Sự phụ thuộc cấu trúc kết tụ vào trình. .. không phân cực khỏi mạng nước Kết tương tác kỵ nước liên kết phần tử kỵ nước Dựa vào tính kỵ nước người ta phân amino acid theo hai nhóm Nhóm kỵ nước (hydrophobic group) bao gồm amino acid Ala,... với trình tự HP khác trình kết tụ xảy Các protein peptide nghiên cứu luận án chuỗi ngắn với chiều dài 48 amino acid cho protein amino acid cho peptide Các protein nghiên cứu hệ đơn phân tử, peptide