Cơ chế sinh lí bệnh migraine

BÀI GIẢNG CHUYÊN ĐỀ: CƠ CHẾ SINH LÝ BỆNH MIGRAINE Biên soạn: PGS.TS Cao Phi Phong MỤC TIÊU CHUYÊN ĐỀ Bài giảng chuyên đề “Cơ chế sinh lý bệnh Migraine” cung cấp cho người học kiến thức như: - Lịch sử chế sinh lý bệnh Migraine - Giải phẫu học đau đầu - Sinh lý bệnh Migraine - Di truyền bệnh Migraine - Dược lý - Hình ảnh thần kinh - Các bất thường khác NỘI DUNG CHÍNH I GIỚI THIỆU Sự tiến khoa học nhiều thập kỷ qua cho phép xác định mối quan hệ đặc điểm lâm sàng migraine thay đổi não bộ, cải thiện chẩn đoán migraine nhiều loại đau đầu khác Để hiểu biết tiến cần xem xét đến vấn đề lịch sử, giải phẫu thần kinh, di truyền học, sinh lý dược lý migraine Các tranh luận migraine mạch máu hay bất thường thần kinh phần lớn giải đáp Sự thay đổi mạch máu tượng phụ migraine hiểu cách tốt rối loạn kích thích não điều hòa cảm giác gây đau đầu triệu chứng phối hợp Migraine phần lớn bất thường não di truyền, xảy yếu tố khác sau chấn thương đầu Sự hiểu biết thay đổi di truyền não cho phép điều trị tối ưu bệnh nhân migraine kiến thức sở bất thường não gây migraine II LỊCH SỬ VỀ CƠ CHẾ SINH LÝ BỆNH CỦA MIGRAINE Năm 1938 Graham Wolff chứng minh giảm biên độ đập động mạch kết hợp giảm đau đầu chích tĩnh mạch ergotamin cho bệnh nhân, co mạch xác định migraine trở thành giáo điều: “tiền triệu migraine co mạch, đau đầu giãn mạch” Hiện người ta nhận thấy ergotamine triptans có nhiều ảnh hưởng khác ngồi tác động lên đường kính mạch máu Tuy nhiên vai trò mạch máu ảnh hưởng lớn đến tranh luận nghiên cứu chế sinh lý bệnh migraine nhiều năm Sau công bố Graham Wolff, năm 1944 Leao đề xuất thuyết ức chế lan rộng vỏ não (cortical spreading depression- CSD), tượng xảy động vật khơng có hồi não (lissencephaly) CSD sóng khử cực tế bào thần kinh theo sau ức chế hoạt động tế bào thần kinh, thay đổi dòng chảy máu (sung huyết giảm lượng máu) di chuyển xuyên qua vỏ não với tốc độ 3mm/phút, tương tự tượng Lasley mô tả triệu chứng báo trước thị giác CSD kích thích hố chất, điện học, trường hợp thiếu lượng EEG thấy tượng động vật khơng có hồi não khơng có não người Các nghiên cứu cho thấy CSD giữ vai trò quan trọng khơng loại trừ vai trò yếu tố khác migraine Sự hiểu biết nhiều ngun hình thánh migraine đòi hỏi kiến thức giải phẫu học đường dẫn truyền cảm giác đau đầu, chất dẫn truyền thần kinh, dược lý, chẩn đốn hình ảnh, sinh lý thần kinh migraine III GIẢI PHẪU HỌC ĐAU ĐẦU Nhu mơ não khơng có phân bố cảm giác đau nhiên màng cứng, mạch máu màng cứng, mạch máu sọ, đoạn gần động mạch, xoang tĩnh mạch, dây sọ III, IV, V, VII, IX,và X, rễ cổ trên, gân vùng cổ, mặt, mắt, tai, da đầu, hầu họng xoang mũi phân bố thần kinh gây đau Trong hộp sọ bao gồm lều tiểu não phân bố dây thần kinh số V cấu trúc phía phân bố rễ cổ C2,C3, dây VII, dây IX X Thuật ngữ hệ thống thần kinh mạch máu (trigeminovascular system) thường đề cập đến, màng cứng mạch máu cung cấp cho màng não phân bố thần kinh cảm giác thực vật Sợi C khơng có myeline phân bố cho cấu trúc ngoại biên qua hạch Gasser đến cầu não xuống nhân đuôi dây V(trigeminal nucleus caudalis-TNC) TNC từ phần hành tủy đến đoạn tủy cổ từ từ bẻ cong vào sừng sau tủy cổ xem phức hợp dây V-cổ (trigeminocervical complex) Các sợi từ rễ cổ vào TNC, sợi phía trước đến đồi thị sợi bên đến nhân thần kinh thực vật thân não vùng đồi Các tế bào thần kinh từ đồi thị dẫn truyền cảm giác đến vùng cảm giác thể vỏ não hệ viền TNC có nhiều tiếp hợp thần kinh nối nhân nước bọt (superior salivatory nucleus-SSN) cầu não Nhân qua hạch bướm vòm miệng (sphenopalatine, pterygopalatine) qua dây thần kinh đá nơng lớn phân bố vào mạch máu màng não, xoang mũi mắt TNC xem cấu trúc hội tụ giãi phẫu sinh lý Đau từ mặt đầu từ cổ, đau từ cổ qui cho mặt, đặc biệt phân bố dây V1 Dây thần kinh chẩm lớn bên thành lập từ nhánh cổ C2 thường nhạy cảm migraine (hay đau đầu cụm) phong bế thần kinh chẩm lớn cắt đau cấp Chất xám quanh kênh não kết nối với TNC có vai trò ức chế Trong migraine, vùng hoạt hố tiếp tục sau hết đau đầu IV SINH LÝ BỆNH MIGRAINE Một số bệnh nhân migraine ghi nhận có kết hợp yếu tố thúc đẩy migraine ánh sáng chói, tiếng ồn lớn, mùi, thức ăn(hay ăn chậm trễ), thay đổi kích thích tố, chấn thương đầu Trước từ vài đến vài ngày số bệnh nhân có triệu chứng kích thích, thèm ăn, mệt mỏi hay ngáp liên tục Các triệu chứng giải thích co mạch hay giãn mạch đề nghị liên hệ đến vùng đồi Ức chế lan rộng vỏ não (CSD) nguyên nhân khởi động migraine, CSD xảy vỏ não, tiểu não hồi hải mã (hippocampus) Calcium nội bào tăng sóng calcium nhân rộng tế bào thần kinh đệm ảnh hưởng hoạt động mạch máu Khi sóng khử cực lan rộng vỏ não, oxide nitric (NO), acid arachidonic, proton (H+) potassium (K+) phóng thích ngoại bào Matrix metalloproteinases (MMPs) (có chức thối hố tất protein ngoại bào) hoạt hoá ảnh hưởng đến hàng rào máu não, hoạt hoá cảm thụ thể màng não, phản xạ thần kinh V mạch máu làm hạt tế bào lớn (mast cell) Dây thần kinh phóng thích calcitonin gene-related peptide (CGRP), substance P(SP) neurokinin A (NKA) Mạch máu giãn, viêm nhiễm, protein thoát mạch xảy (viêm vô trùng thần kinh) Dây thần kinh V ngoại biên hoạt hoá (sự nhạy cảm ngoại biên) dẫn truyền trung ương, bệnh nhân đau kiểu mạch đập đau chuyển động đầu Thơng qua kết nối với SSN, phản xạ dây V-phó giao cảm xảy ra, sợi phó giao cảm mạch máu màng cứng phóng thích acetylcholine, NO đa peptide kích mạch ruột (vasoactive intestinal polypeptide) Lâm sàng bệnh nhân co đồng tử, mắt đỏ, nghẹt mũi hay chảy nước mũi, chảy nước mắt Gia tăng CGRP tìm thấy tĩnh mạch cảnh migraine Nếu điều trị giai đoạn sớm có nhạy cảm ngoại biên, cắt migraine hồn tồn, kéo dài hoạt hóa đoạn dây V- đồi thị đoạn đồi thi-vỏ não(nhạy cảm trung tâm) có tên tượng kết thúc( wind-up) liên quan đến glutamatergic NO Lâm sàng biểu nhạy cảm trung tâm loạn cảm da (allodynia), người bệnh khai nhạy cảm vùng da đầu, mặt cổ, đau chi xảy tự phát kích thích nhẹ, tóc bi tổn thương Khi nhạy cảm trung tâm, điều trị triptan sumatriptan khơng đáp ứng nhiên NSAID dihydroergotamine cắt Nhạy cảm trung tâm xảy gia tăng migraine mãn Mặc dù 20% bệnh nhân có tiền triệu, CSD xảy bệnh nhân không rõ tiền triệu “vùng câm” não Bệnh nhân khơng có tiền triệu điển hình khai mắt mờ, nghiên cứu PET có hoạt động bất thường di chuyển vỏ thùy chẩm, tốc độ 3mm/phút migraine V DI TRUYỀN CỦA BỆNH MIGRAINE Cơ sở di truyền migraine đặc biệt, phát sinh thường từ đa gen (polygenic) hiểu biết thay đổi sinh hóa học xuất phát từ nghiên cứu đơn gen bệnh migraine liệt thân gia đình (familial hemiplegic migraine (FHM) FHM di truyền kiểu trội, nhiều kiểu gen bất thường ghi nhận, số liên kết với rối loạn thần kinh kịch phát thất điều, động kinh Những bất thường làm cho não bệnh nhân migraine nhạy cảm với CSD Bệnh nhân migraine có nồng độ magnesium thấp não, magnesium ức chế ion chặn kênh calcium có khuynh hướng ức chế CSD Kết thay đổi gen làm tăng kích thích não, migraine xuất tác động yếu tố môi trường (trigger) nhạy cảm di truyền Bệnh nhân migraine có bất thường não migraine Kích thích từ trường xuyên sọ não bệnh nhân migraine có ngưỡng thấp với kích thích ánh sáng khơng thích nghi với kích thích lập lại VI DƯỢC LÝ Các thuốc ergot (hạt cựa) ergotamine tartrate, methysergide triptan (sumatriptan) có tác dụng co mạch Nhóm NSAIDs, đối vận CGRP khơng có tác dụng co mạch migraine Hiện nhóm ergot xem có tác động nhiều thụ thể, ảnh hưởng lên phóng thích chất dẫn truyền thần kinh, số vị trí nhóm Triptan có tác dụng, chủ yếu thụ thể 5-HT 1D 1B(5hydroxytryptamine) Thụ thể 5-HT1D tiền xi-nap dây thần kinh V bao gồm TCN Đồng vận thụ thể 5-TH 1D dây V phân bố màng não phòng ngừa phóng thích CGRP Kích thích thụ thể 5HT1B mạch máu gây co mạch, kích thích thụ thể TCN làm giảm tín hiệu trung ương Serotonine có vai trò quan trọng bệnh sinh migraine, khởi đầu migraine nồng độ máu giảm, thuốc làm giảm serotonin reserpine gây trầm cảm migraine xấu Tác dụng Triptan thay đổi phân tử serotonin, nghiên cứu động vật thuốc có tác dụng phòng migraine qua tăng ngưỡng khởi đầu CSD giảm số lượng CSD xảy ra, hiệu gia tăng tiếp tục trì thuốc Sự ức chế CSD xảy điều trị Topiramate, valproate, amitriptyline, methysergide DL-propranolol, D9 propranolol không hiệu lâm sàng thí nghiệm động vật Estrogen kích thích hoạt động NO synthase, nữ nồng độ NO lưu thông cao nam dao động chu kỳ kinh nguyệt, điều giải thích tai migraine gia tăng phụ nữ sau bắt đầu có kinh nguyệt giảm sau mãn kinh nguyệt Dược lý học cho thấy mối liên hệ chất dẫn truyền thần kinh 5-hydroxytryptamine (5-HT: serotonin) migraine Triptans thuốc kích thích chọn lọc thụ thể 5-HT, 14 thụ thể 5-HT người Triptan chất đồng vận có hiệu lực 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1F receptors hiệu lực 5-HT1A receptor Hiệu triptan điều trị migraine liên quan khả kích thích 5-HT1B/1D receptors, mạch máu tận thần kinh VI HÌNH ẢNH THẦN KINH Khảo sát PET fMRI, migraine hoạt động vùng não vùng lưng cầu não, đặc biệt chất xám quanh kênh(periaqueductal gray) nhânlục(locus ceruleus)(kiểm soát lưu lượng máu não) Bệnh nhân migraine có tiền triệu có bất thường chất trắng, số tồn xem nhồi máu, số khác thống qua Các sang thương đặc biệt khơng có triệu chứng lâm sàng VII CÁC BẤT THƯỜNG KHÁC Còn lỗ bầu dục (patent foramen ovale-PFO) chiếm khoảng 25% dân số chiếm 50% bệnh nhân migraine có tiền triệu Cơ chế bệnh sinh chưa rõ, shunt từ phải qua trái, khơng qua chức lọc phổi cho phép cục máu đông nhỏ hay chất hóa học serotonin đến mạch máu nội sọ trigger CSD gây migraine 10 Nghiên cứu gần định đóng lỗ bầu dục bệnh nhân migraine có tiền triệu khơng kết VIII KẾT LUẬN Migraine thường yếu tố di truyền, não bệnh nhân nhạy cảm, ngưỡng khởi đầu CSD thấp hoạt hóa hệ thống thần kinh mạch máu dây V Các neuropeptides thần kinh đặc biệt CGRP gây “viêm nhiễm vô trùng thần kinh” Các chất dẫn truyền thần kinh serotonin giải thích triệu chứng kết hợp hồi hộp, lo âu, trầm cảm Ở phụ nữ dễ bị migraine estrogen gia tăng nồng độ NO Khi thần kinh trung tâm dây V hoạt hóa(nhạy cảm trung tâm) có loạn cảm da(cutaneous allodynia) giảm đáp ứng điều trị Sự thay đổi mạch máu rối loạn chủ yếu, nghiên cứu thực nghiêm đề nghị thuốc phòng ngừa migraine phải làm tăng ngưỡng CSD 11