Đại cương về thuốc ức chế miễn dịch

Miễn dịch là khả năng của cơ thể nhận biết và tự bảo vệ mình chống lại các tác nhân gây bệnh hay các kháng nguyên đặc hiệu. Mỗi cá thể đều có hệ thống miễn dịch nhằm bảo vệ cơ thể vật chủ tránh các phân tử ngoại lai gây hại. Đáp ứng miễn dịch là hàng rào bảo vệ thứ ba. Đáp ứng này bao gồm sự sản xuất kháng thể và sinh ra các tế bào lympho chuyên biệt chống lại các kháng nguyên đặc hiệu. Kháng nguyên là các phân tử của tác nhân gây bệnh hoặc một cơ thể lạ có khả năng gây đáp ứng miễn dịch. Có hai dạng đáp ứng miễn dịch: đáp ứng miễn dịch bẩm sinh hay di truyền là loại đáp ứng mà mỗi cá thể khi sinh ra đã có, đã được hình thành trong quá trình tiến hóa loài và do di truyền quyết định; và đáp ứng miễn dịch thu được hay thích nghi là đáp ứng mà một cá thể có được trong đời để thích nghi với các tác nhân trong môi trường sống, không được quyết định bởi các yếu tố di truyền mà có thể đạt được một cách tự nhiên hay chủ động tạo ra.

Trang 1

ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH

Hà Phan Hải An

ĐẶT VẤN ĐỀ

Miễn dịch là khả năng của cơ thể nhận biết và tự bảo vệ mình chống lại các tác nhân gây bệnh hay các kháng nguyên đặc hiệu Mỗi cá thể đều có hệ thống miễn dịch nhằm bảo vệ cơ thể vật chủ tránh các phân tử ngoại lai gây hại Đáp ứng miễn dịch là hàng rào bảo vệ thứ ba Đáp ứng này bao gồm sự sản xuất kháng thể

và sinh ra các tế bào lympho chuyên biệt chống lại các kháng nguyên đặc hiệu Kháng nguyên là các phân tử của tác nhân gây bệnh hoặc một cơ thể lạ có khả năng gây đáp ứng miễn dịch

Có hai dạng đáp ứng miễn dịch: đáp ứng miễn dịch bẩm sinh hay di truyền

-là loại đáp ứng mà mỗi cá thể khi sinh ra đã có, đã được hình thành trong quá trình tiến hóa loài và do di truyền quyết định; và đáp ứng miễn dịch thu được hay thích nghi - là đáp ứng mà một cá thể có được trong đời để thích nghi với các tác nhân trong môi trường sống, không được quyết định bởi các yếu tố di truyền mà có thể đạt được một cách tự nhiên hay chủ động tạo ra

Hệ thống miễn dịch hoạt động nhằm mục đích bảo vệ cơ thể Tuy nhiên đôi khi đáp ứng miễn dịch có thể gây ra những vấn đề bệnh lý trầm trọng Việc đưa một vật lạ vào cơ thể có thể làm hoạt hóa đáp ứng miễn dịch thông qua hai hướng cơ bản: miễn dịch qua trung gian tế bào (miễn dịch tế bào) và miễn dịch qua trung gian kháng thể (miễn dịch dịch thể)

Các thuốc ức chế miễn dịch là tất cả những cơ chất có thể ngăn chặn sự tạo thành kháng thể và qua đó làm giảm đáp ứng miễn dịch bình thường của cơ thể Các thuốc này thường được sử dụng trong ghép tạng, giúp người nhận ngăn ngừa được sự đào thải tạng ghép từ người cho Kháng nguyên có vai trò quan trọng nhất trong ghép tạng là các sản phẩm của hệ thống gen trong phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (MHC), ở người còn được gọi là kháng nguyên bạch cầu người (HLA) HLA là các phân tử protein bề mặt, được biểu lộ trên hầu hết các tế bào có nhân của cơ thể HLA lớp 1 và 2 đóng vai trò quan trọng trong việc trình diện kháng nguyên và được quan tâm nhiều trong ghép tạng

Sự có mặt của kháng nguyên sẽ khởi động một chuỗi phản ứng của các tế bào có thẩm quyền miễn dịch, hoạt hóa tế bào T, dẫn đến tình trạng tăng sinh các quần thể

tế bào T chuyên biệt Các tế bào T này có thể được huy động để loại bỏ kháng nguyên (mô ghép) tức thì (đáp ứng cấp), hoặc giúp tế bào B biệt hóa để sản xuất kháng thể đặc hiệu chống lại kháng nguyên (mô ghép) sau một thời gian (đáp ứng chậm) Thuốc ức chế miễn dịch tác động lên hai dạng đáp ứng này thông qua việc ngăn cản sự hoạt hóa tế bào T hoặc ngăn cản tế bào B sản xuất kháng thể đặc hiệu

PHÂN LOẠI THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH

1 Các dạng điều trị ức chế miễn dịch

Các phương pháp vật lý

Trang 2

- Lọc huyết tương, lọc bạch cầu

- Chiếu xạ, chiếu hệ lympho toàn bộ, chiếu tia cực tím

- Dẫn lưu ống ngực

- Cắt tuyến ức, cắt lách

- Truyền máu

Các phương pháp dùng thuốc

- Thuốc có kích thước phân tử nhỏ

+ Glucocorticoid + Các thuốc gắn immunophilin

Ức chế calcineurin: CsA, Tac

Ức chế đích rapamycin: sirolimus, RAD

+ Ức chế tổng hợp nucleotide de novo

Tổng hợp purine: ức chế IMPDH (Acid Mycophenolic, Mycopenolate mofetil, Mizoribine)

Tổng hợp pyrimidie: ức chế DHODH (Brequinar, Leflunomide) Chống chuyển hóa: azathioprine

Cyclophosphamide + Deoxyspergualin và các chế phẩm cùng họ + FTY720

- Các thuốc là protein

+ Các kháng thể chống lại các protein miễn dịch

ALG Kháng thể đơn clon chuột nhắt Kháng thể đơn clon người hóa hoặc lai ghép chuột nhắt Protein liên hợp với các đặc tính tự nhiên: các phối tử hòa tan (phối tử P selectin hòa tan, CTLA4Ig); các thụ thể hòa tan (thụ thể IFN-gamma)

IVIG + Các peptid

Các oligonucleotide: các oligonucleotides kháng ICAM-1

2 Các thuốc ức chế miễn dịch

Thuốc ức chế sản xuất hay hoạt động của IL-2

- Ức chế calcineurin: Cyclosporine, Tacrolimus

- Ức chế sự trình diện gen của IL-2: corticosteroid

Các thuốc độc tế bào

- Các thuốc chống chuyển hóa: Azathioprine, Mycophenolate mofetil, Methotrexate

- Các thuốc alkyl hóa: Cyclophosphamide

Các kháng thể ức chế miễn dịch

- Globulin kháng tế bào lympho

- Globulin kháng tế bào tuyến ức

- Immunoglobulin RhoD

- Muromonab-CD3

Trang 3

CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH CƠ BẢN VÀ ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ

1 Các thuốc ức chế calcineurin

- Cyclosporin

Thuốc gắn với cyclophillin là phức hợp có tác dụng ức chế calcineurin – một enzym phosphatase cần thiết cho quá trình khử phosphor của yếu tố sao chép (NFATc) làm giảm tổng hợp IL-2 và ức chế hoạt hóa tế bào T

Thuốc được chỉ định chủ yếu cho:

- Bệnh nhân ghép tạng trong phác đồ phối hợp;

- Bệnh nhân viêm khớp dạng thấp trong phác đồ phối hợp;

- Một số bệnh nhân bị bệnh vẩy nến (psoriasis)

- Một số bệnh liên quan đến đáp ứng miễn dịch khác

Các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng thuốc gồm có:

- Tác dụng độc thận

- Tác dụng độc lên hệ thần kinh

- Tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, tăng đường máu, tăng acid uric máu

- Phì đại lợi

- Rậm lông

- Tacrolimus

Thuốc gắn với thụ thể nội bào immunophilin (protein gắn FK-FKBP) tạo thành phức hợp Tac-FKBP có tác dụng ức chế calcineurin, từ đó giảm tổng hợp

IL-2 và ức chế hoạt hóa tế bào T Cơ chế tác dụng tương tự Cyclosporin nhưng gắn với thụ thể nội bào khác

- Bệnh nhân ghép tạng, ghép mô trong phác đồ phối hợp;

- Bệnh nhân bị viêm da atopic, bị bệnh vẩy nến (psoriasis) có thể dùng tại chỗ;

- Một số bệnh liên quan đến đáp ứng miễn dịch khác

- Tác dụng độc thận

- Tác dụng độc lên hệ thần kinh

- Tăng đường máu

- Tăng huyết áp

- Rối loạn tiêu hóa

2 Corticosteroid

Thuốc gắn với thụ thể glucocorticoid và phức hợp tương tác với ADN gây ức chế gen sao chép của các gen viêm, giảm sản xuất các chất trung gian gây viêm, giảm sản xuất IL-1, IL-2, interferon, TFN nên có tác dụng chống viêm mạnh Bên cạnh đó thuốc có tác dụng làm ổn định màng lysosom

Trang 4

- Điều trị thải ghép: Corticosteroid là thuốc được lựa chọn đầu tay trong điều trị chống thải ghép với cả 3 mục tiêu là điều trị dẫn đường (induction), điều trị duy trì và điều trị thải ghép cấp

- Các bệnh tự miễn

- Ức chế tuyến thượng thận

- Loãng xương

- Tăng huyết áp, tăng đường máu, tăng lipid máu

- Tổn thương đường tiêu hóa

- Đục thủy tinh thể

- Ảnh hưởng tâm thần kinh

3 Các thuốc độc tế bào-chống chuyển hóa

- Azathioprine

Là tiền chất của thuốc, được chuyển hóa thành 6-mercaptopurin, rồi thành nucleotide thioguanine Nucleotide thioguanine tác động lên quá trình tổng hợp

ADN, ức chế con đường tổng hợp purin de novo - là thành phần cần thiết cho quá

trình tăng sinh tế bào lympho, ngăn ngừa sự nhân lên của dòng lympho B và T Thuốc được chỉ định chủ yếu cho:

- Một số bệnh tự miễn như Lupus đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp

- Viêm cầu thận cấp

- Ghép tạng, chủ yếu từ người cho cùng huyết thống

- Ức chế tủy xương, giảm bạch cầu

- Độc cho gan

- Độc tính lên đường tiêu hóa

- Mycophenolate mofetil

Thuốc là dẫn xuất bán tổng hợp của acid mycophenolic, có tác dụng ức chế mạnh quá trình tổng hợp enzyme inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH), qua đó ức chế tổng hợp purine và ngăn chặn quá trình tăng sinh của tế bào B và T

- Ghép tạng

- Lupus đỏ hệ thống

- Rối loạn tiêu hóa (chủ yếu là tiêu chảy)

- Giảm bạch cầu, hồng cầu (thiếu máu)

- Tăng nguy cơ bị u lymppho và các bệnh ác tính khác

- Tăng nguy cơ nhiễm khuẩn, CMV

- Bệnh não do bạch cầu đa ổ tiến triển

- Cyclophosphamide

Là tiền chất của thuốc, được các enzyme của gan chuyển hóa thành cơ chất

có tác dụng alkyl hóa gây độc đối với quá trình tăng sinh tế bào dạng lympho

Trang 5

Thuốc có tác dụng lên tế bào B nhiều hơn tế bào T, do vậy ảnh hưởng chủ yếu là lên đáp ứng miễn dịch đã được thiết lập

- Điều trị các bệnh tự miễn

- Ghép tạng, mô

- Bất sản dòng hồng cầu do kháng thể

- Độc tính lên đường tiêu hóa

- Rụng tóc

- Viêm bàng quang chảy máu

- Mizoribine

Là thuốc chống chuyển hóa có tác dụng ức chế enzyme IMPDH

- Điều trị một số ung thư

- Ghép tạng (chỉ định chọn lọc)

- Leflunomide

Là chất ức chế tổng hợp pyrimidine, nhờ ức chế dihydroorotate dehydrogenase; có tác dụng chống tăng sinh mạnh và trong mô hình thực nghiệm

in vivo và in vitro còn có tác dụng chống viêm.

- Viêm khớp dạng thấp

- Viêm khớp do vẩy nến, AS

- Tiêu chảy, tăng men gan

- Hói, ban ngoài da

- Tăng huyết áp, đau ngực và nhịp tim bất thường

- Tăng nguy cơ nhiễm khuẩn

- Sirolimus

Thuốc gắn với FKPB12 tạo thành phức hợp gắn với mTOR – một kinase cần thiết cho sự tiến triển của chu trình tế bào, sự sửa chữa ADN, phiên mã protein, dẫn đến ức chế sự tăng sinh tế bào T dưới tác dụng của IL-2; đồng thời làm ngừng chu trình tế bào ở pha G1 Thuốc không ức chế sự sản xuất IL-2 nhưng ngăn chặn đáp ứng của tế bào T với các cytokin Bên cạnh đó, thuốc còn có tác dụng ức chế sự tăng sinh tế bào B và sự sản xuất các immunoglobulin

- Ghép tạng: thận, tim, tế bào gốc

- Ngăn ngừa bệnh lý mạch máu tạng ghép

- Điều trị tại chỗ viêm mống mắt-viêm võng mạc

Các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng gồm có:

- Tăng lipid máu

- Giảm tiểu cầu, bạch cầu

- Độc gan

Trang 6

- THA

- Chậm lành vết thương

- Bệnh lý mô kẽ của phổi, viêm phổi

- Làm chậm phục hồi chức năng thận ghép

- Everolimus

Là dẫn xuất của Rapamycin, cơ chế tác dụng tương tự Rapamycin, tuy nhiên thời gian bán hủy ngắn hơn nhiều

Thuốc được chỉ định chủ yếu cho ghép tạng và điều trị ung thư thận giai đoạn muộn

Tác dụng phụ chủ yếu của thuốc cũng tương tự như Rapamycin

4 Các kháng thể

Thuốc có tác dụng ức chế miễn dịch nhanh và mạnh, giúp ngăn ngừa thải ghép cấp

- Kháng thể kháng tế bào lympho (ALG)/tế bào tuyến ức (ATG)

Là kháng thể đa clon được chiết xuất từ huyết thanh hoặc huyết tương ngựa, gắn với các thụ thể bề mặt của tế bào T trong hệ tuần hoàn, các tế bào này sẽ bị thực bào ở gan và lách, khiến số lượng tế bào T giảm, gây giảm miễn dịch qua trung gian tế bào T và giảm miễn dịch tế bào

Thuốc được chỉ định chủ yếu trong ghép tủy xương, điều trị thải ghép cấp, thải ghép không đáp ứng với corticoid

Các tác dụng phụ chủ yếu khi sử dụng gồm có:

- Giảm bạch cầu, tiểu cầu

- Phản ứng phản vệ, bệnh huyết thanh, sốt, ngứa

- Tăng nguy cơ nhiễm virus, nhiễm trùng cơ hội và các bệnh ác tính

- Muromonab

Là kháng thể đơn clon có nguồn gốc từ chuột nhắt và được sản xuất bằng công nghệ hybridoma Thuốc gắn với protein CD3 của tế bào lympho T (vị trí nhận diện kháng nguyên), ban đầu gây hoạt hóa và giải phóng cytokin thoáng qua, sau

đó làm gián đoạn chức năng tế bào T, cạn kiệt nguồn tế bào T và giảm đáp ứng miễn dịch

Thuốc được sử dụng cho điều trị thải ghép cấp trong ghép tạng, đặc biệt thải ghép cấp không đáp ứng corticoid

- Hội chứng phóng thích cytokin trầm trọng

- Phản ứng phản vệ

- Phù phổi

- Suy thận cấp

- Các dấu hiệu thần kinh trung ương

- Alemtuzumab

Trang 7

Là kháng thể đơn clon được nhân hóa kháng CD52-một protein màng của tế bào lympho Thuốc gắn với CD52 của tế bào B và T, hầu hết các tế bào mono, tế bào đại thực, tế bào diệt tự nhiên, gây ly giải tế bào và làm cạn kiệt các tế bào kéo dài

Thuốc được sử dụng chủ yếu trong các bệnh lý bạch cầu dòng lympho mạn,

u lympho dòng tế bào T, và trong điều trị ức chế miễn dịch mở đầu

- Tụt huyết áp

- Sốt cao vã mồ hôi

- Khó thở

- Co thắt phế quản

- Rét run và/hoặc phát ban

- Rituximab

Kháng thể đơn clon chimeric kháng CD20, gắn với CD20 trên tế bào B gây

ly giải tế bào B

Thuốc được sử dụng chủ yếu cho:

- Viêm khớp dạng thấp

- Chống thải ghép trong ghép thận, nhất là khi ghép không cùng nhóm máu

- Một số bệnh tự miễn

- Phản ứng tăng mẫn cảm

- Hội chứng tiêu khối u gây suy thận cấp

- Tăng nguy cơ nhiễm trùng

- Basiliximab

Kháng thể gắn thụ thể IL-2 của tế bào T gây ức chế IL-2, làm cạn kiệt tế bào

T và ức chế sự hoạt hóa tế bào T dưới tác dụng của IL-2

Thuốc được chỉ định chủ yếu cho điều trị ức chế miễn dịch mở đường trong ghép tạng (thận, tim)

- Phản ứng tăng mẫn cảm (hiếm gặp)

- Belatacept

Là protein kết hợp phần B7 của phân tử CTLA-4 với vùng Fc của IgG Khi gắn với B7 trên tế bào T, thuốc sẽ ngăn ngừa tín hiệu của CD28 và tín hiệu số 2

Thuốc được chỉ định chủ yếu cho điều trị ức chế miễn dịch mở đường trong ghép thận

- Fingolimod/FTY720

Là chất đối kháng của thụ thể sphingosine-1-phosphate trên các tế bào lympho, khiến các tế bào lympho tập trung vào các mô/hạch lympho và không đi ra máu ngoại vi, gây giảm bạch cầu lympho

Thuốc được chỉ định chủ yếu cho điều trị ức chế miễn dịch mở đường trong ghép thận, xơ hóa lan tỏa rải rác

Trang 8

Các tác dụng phụ chủ yếu khi sử dụng bao gồm:

- Nhịp chậm tim sau liều đầu, có thể nặng lên nếu gây mê toàn thân và sử dụng beta-blockers; rối loạn tiêu hóa,men gan tăng

- Nôn, buồn nôn, rối loạn tiêu hóa, tăng men gan, tăng nguy cơ bị nhiễm trùng, ung thư da

ỨC CHẾ MIỄN DỊCH SAU GHÉP

Ức chế đáp ứng miễn dịch đối với các kháng nguyên lạ trên tạng ghép là một mục tiêu điều trị hàng đầu của ghép tạng lâm sàng đặc biệt ở giai đoạn sớm sau phẫu thuật Người ta có thể đạt được điều này nhờ vào:

- Làm cạn kiệt tế bào lympho: làm cạn kiệt các tế bào lympho rồi phục hồi lại khi có kháng nguyên lạ nhằm tạo ra sự không đáp ứng với kháng nguyên trong giai đoạn phục hồi Chiến lược này có thể dẫn đến biến chứng do gây ra tình trạng suy giảm miễn dịch rất nặng Sự phục hồi có thể không hoàn toàn

- Làm tổn thương cấu trúc mô lympho: cấu trúc hệ lympho không đầy đủ khiến cơ thể không nhận diện được các kháng nguyên và không có được đáp ứng miễn dịch đầy đủ

- Thu gom hoặc làm thay đổi sự di chuyển của tế bào lympho: các tế bào trình diện kháng nguyên di chuyển tới mô lympho để hoạt hóa đáp ứng miễn dịch, các tế bào lympho đã được hoạt hóa cần phải di chuyển tới vị trí tạng ghép để gây đào thải Sự di chuyển tế bào lympho là điều kiện tiên quyết cho đáp ứng miễn dịch bình thường Tác động đến sự di chuyển của tế bào lympho có thể là một thành tố hoạt động của nhiều thuốc ức chế miễn dịch

- Thay đổi chức năng của tế bào lympho: tThay đổi chức năng tế bào lympho

là cơ chế tác dụng chủ yếu của các thuốc ức chế miễn dịch duy trì đang được sử dụng hiện nay Các vị trí tác dụng của thuốc ức chế miễn dịch lên chức năng tế bào lympho gồm có CD3 (anti-CD3), calcineurin (ức chế calcineurin, ví dụ tacrolimus

và cyclosporin), thay đổi sự sao chép gen cytokin (ví dụ glucocorticoid), các thụ thể

có ái lực cao của tế bào T (ví dụ anti-CD25), kinase thiết yếu (đích

rapamycin-TOR), và tổng hợp purin de novo của các nucleotide (ví dụ mecophenolate mofetil).

Các thuốc ức chế miễn dịch, ngoài những tác dụng phụ đặc trưng cho từng nhóm, nhìn chung đều làm tăng nguy cơ nhiễm trùng và bị bệnh ác tính khi phải sử dụng dài hạn Bên cạnh đó, các thuốc này còn có một số độc tính không miễn dịch khi tác dụng lên các mô không miễn dịch Việc sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch luôn cần sự xem xét tỉ mỉ để cân bằng lợi ích và nguy cơ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Wekerle T, Kurtz J, Ito H, et al Allogeneic bone marrow transplantation

with costimulatory blockade induces macrochimerism and tolerance without cytoreductive host treatment Nature Medicine 2000;6:464-469

2 Schwartz R, Dameshek W Drug-induced immunological tolerance Nature.

1959;183:1682-1683

Trang 9

3 Green CJ, Allison AC Extensive prolongation of rabbit kidney allograft

survival after short-term cyclosporin A treatment Lancet 1978;1:1182-1183

4 Pearson TC, Alexander DZ, Winn KJ, Linsley PS, Lowry RP, Larsen

CP Transplantation tolerance induced by CTLA4-Ig Transplantation

1994;57:1701-1706

5 Kirk AD, Harlan DM, Armstrong NN, Davis TA, Dong Y, Gray GS, Hong X, Thomas D, Fechner JH, Jr., Knechtle SJ CTLA4-Ig and

anti-CD40 ligand prevent renal allograft rejection in primates Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:8789-8794

6 Starzl TE, Demetris AJ, Murase N, Trucco M, Thomson AW, Rao AS

The lost chord: microchimerism and allograft survival Immunol Today 1996;17:577-584

7 Lakkis FG, Arakelov A, Konieczny BT, Inoue Y Immunologic 'ignorance'

of vascularized organ transplants in the absence of secondary lymphoid tissue Nature Medicine 2000;6:686-688

8 Karin M New twists in gene regulation by glucocorticoid receptor: is DNA

binding dispensable? Cell 1998;93:487-490

9 Elion GB, Hitchings GH Metabolic basis for the actions of analogs of

purines and pyrimidines [review] Adv Chemother 1965;2:91-177

10.Calne RY The rejection of renal homografts inhibition in dogs by

6-mercaptopurine Lancet 1960;February 20:417-418

11.Strom T T cells are dying to accept transplants Program and abstracts of

Transplant 2000: First Joint Annual Meeting of the American Society of Transplant Surgeons and the American Society of Transplantation Session: Molecular Mechanisms of Immunosuppressive Drugs and Their Importance

in Optimal Clinical Outcomes May 13-17, 2000; Chicago, Ilinois

12.Shi Y, Sahai BM, Green DR Cyclosporin A inhibits activation-induced cell

death in T-cell hybridomas and thymocytes Nature 1989;339:625-626

13.Hao L, Calcinaro F, Lafferty KL, Allison AC, Eugui EM Tolerance

induction in adult mice: cyclosporine inhibits RS-61443-induced tolerance Transplant Proc 1991;23:733-734

14.Li Y, Li XC, Zheng XX, Wells AD, Turka LA, Strom TB Blocking both

signal 1 and signal 2 of T-cell activation prevents apoptosis of alloreactive T cells and induction of peripheral allograft tolerance Nature Medicine

1999;5:1298-1302

15.Andejelic S, Khanna A, Suthanthiran M, Nikolic-Zugic J Intracellular

Ca2+ elevation and cyclosporin A synergistically induce TGF-_1-mediated apoptosis in lymphocytes J Immunol 1997;158:2527-2534

16.Wells AD, Li XC, Li Y, Walsh MC, Zheng XX, Wu Z, Nunez G, Tang A, Sayegh M, Hancock WW, et al Requirement for T-cell apoptosis in the

induction of peripheral transplantation tolerance Nature Medicine

1999;5:1303-1307

Trang 10

17.Li XC, Li Y, Dodge I, Wells AD, Zheng XX, Turka LA, Strom TB

Induction of allograft tolerance in the absence of Fas-mediated apoptosis J Immunol 1999;163:2500-2507

18.Groth CG, Backman L, Morales JM, et al Sirolimus (rapamycin)-based

therapy in human renal transplantation: similar efficacy and different toxicity compared with cyclosporine Sirolimus European Renal Transplant Study Group Transplantation 1999;67:1036-1042

19.Gaston RS A comparative overview of pivotal clinical trials for CsA, MMF

and sirolimus Program and abstracts of Transplant 2000: First Joint Annual Meeting of the American Society of Transplant Surgeons and the American Society of Transplantation Session: Molecular Mechanisms of

Immunosuppressive Drugs and Their Importance in Optimal Clinical

Outcomes May 13-17, 2000; Chicago, Ilinois

20.Ojo AO, Meier-Kriesche HU, Hanson JA, et al Mycophenolate mofetil

reduces late renal allograft loss independent of acute rejection

Transplantation 2000;69:2405-2409

21.Hariharan S, Johnson CP, Bresnahan BA, Taranto SE, McIntosh MJ, Stablein D Improved graft survival after renal transplantation in the United

States, 1988 to 1996 N Engl J Med 2000;342:605-612

22.European FK506 Multicentre Liver Study Group Randomised trial

comparing tacrolimus (FK506) and cyclosporin in prevention of liver

allograft rejection Lancet 1994;344:423-8

23.Mayer AD, Dmitrewski J, Squifflet J-P, et al Multicenter randomized trial

comparing tacrolimus (FK506) and cyclosporine in the prevention of renal allograft rejection A report of the European Tacrolimus Multicenter Renal Study Group Transplantation 1997;64:436-43

24.Miller C, Williams R, U.S and European Multicenter FK506 Liver Study

Groups Tacrolimus in primary liver transplantation: combined two-year experience in the U.S and Europe [Abstract] 15th Ann ASTP Mtg 1996;126

25.Pirsch JD, Miller J, Deierhoi MH, Vincenti F, Filo RS, FK506 Kidney

Transplant Study Group A comparison of tacrolimus (FK506) and

cyclosporine for immunosuppression after cadaveric renal transplantation Transplantation 1997;63:977-83

26.The U.S Multicenter FK506 Liver Study Group A comparison of

tacrolimus (FK 506) and cyclosporine for immunosuppression in liver

transplantation N Engl J Med 1994;331:1110-1115

27.Solez K, Vincenti F, Filo RS Histopathologic findings from 2-year protocol

biopsies from a U.S multicenter kidney transplant trial comparing tacrolimus versus cyclosporine A report of the FK506 Transplant Study Group

Transplantation 1998;66:1736-1740

Định dạng
Số trang	12
Dung lượng	81,5 KB