Miễn dịch là khả năng của cơ thể nhận biết và tự bảo vệ mình chống lại các tác nhân gây bệnh hay các kháng nguyên đặc hiệu. Mỗi cá thể đều có hệ thống miễn dịch nhằm bảo vệ cơ thể vật chủ tránh các phân tử ngoại lai gây hại. Đáp ứng miễn dịch là hàng rào bảo vệ thứ ba. Đáp ứng này bao gồm sự sản xuất kháng thể và sinh ra các tế bào lympho chuyên biệt chống lại các kháng nguyên đặc hiệu. Kháng nguyên là các phân tử của tác nhân gây bệnh hoặc một cơ thể lạ có khả năng gây đáp ứng miễn dịch. Có hai dạng đáp ứng miễn dịch: đáp ứng miễn dịch bẩm sinh hay di truyền là loại đáp ứng mà mỗi cá thể khi sinh ra đã có, đã được hình thành trong quá trình tiến hóa loài và do di truyền quyết định; và đáp ứng miễn dịch thu được hay thích nghi là đáp ứng mà một cá thể có được trong đời để thích nghi với các tác nhân trong môi trường sống, không được quyết định bởi các yếu tố di truyền mà có thể đạt được một cách tự nhiên hay chủ động tạo ra.
ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH Hà Phan Hải An ĐẶT VẤN ĐỀ Miễn dịch khả thể nhận biết tự bảo vệ chống lại tác nhân gây bệnh hay kháng nguyên đặc hiệu Mỗi cá thể có hệ thống miễn dịch nhằm bảo vệ thể vật chủ tránh phân tử ngoại lai gây hại Đáp ứng miễn dịch hàng rào bảo vệ thứ ba Đáp ứng bao gồm sản xuất kháng thể sinh tế bào lympho chuyên biệt chống lại kháng nguyên đặc hiệu Kháng nguyên phân tử tác nhân gây bệnh thể lạ có khả gây đáp ứng miễn dịch Có hai dạng đáp ứng miễn dịch: đáp ứng miễn dịch bẩm sinh hay di truyền loại đáp ứng mà cá thể sinh có, hình thành q trình tiến hóa lồi di truyền định; đáp ứng miễn dịch thu hay thích nghi - đáp ứng mà cá thể có đời để thích nghi với tác nhân môi trường sống, không định yếu tố di truyền mà đạt cách tự nhiên hay chủ động tạo Hệ thống miễn dịch hoạt động nhằm mục đích bảo vệ thể Tuy nhiên đáp ứng miễn dịch gây vấn đề bệnh lý trầm trọng Việc đưa vật lạ vào thể làm hoạt hóa đáp ứng miễn dịch thơng qua hai hướng bản: miễn dịch qua trung gian tế bào (miễn dịch tế bào) miễn dịch qua trung gian kháng thể (miễn dịch dịch thể) Các thuốc ức chế miễn dịch tất chất ngăn chặn tạo thành kháng thể qua làm giảm đáp ứng miễn dịch bình thường thể Các thuốc thường sử dụng ghép tạng, giúp người nhận ngăn ngừa đào thải tạng ghép từ người cho Kháng nguyên có vai trò quan trọng ghép tạng sản phẩm hệ thống gen phức hợp hòa hợp mơ chủ yếu (MHC), người gọi kháng nguyên bạch cầu người (HLA) HLA phân tử protein bề mặt, biểu lộ hầu hết tế bào có nhân thể HLA lớp đóng vai trò quan trọng việc trình diện kháng nguyên quan tâm nhiều ghép tạng Sự có mặt kháng nguyên khởi động chuỗi phản ứng tế bào có thẩm quyền miễn dịch, hoạt hóa tế bào T, dẫn đến tình trạng tăng sinh quần thể tế bào T chuyên biệt Các tế bào T huy động để loại bỏ kháng nguyên (mô ghép) tức (đáp ứng cấp), giúp tế bào B biệt hóa để sản xuất kháng thể đặc hiệu chống lại kháng nguyên (mô ghép) sau thời gian (đáp ứng chậm) Thuốc ức chế miễn dịch tác động lên hai dạng đáp ứng thông qua việc ngăn cản hoạt hóa tế bào T ngăn cản tế bào B sản xuất kháng thể đặc hiệu PHÂN LOẠI THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH Các dạng điều trị ức chế miễn dịch Các phương pháp vật lý - Lọc huyết tương, lọc bạch cầu - Chiếu xạ, chiếu hệ lympho tồn bộ, chiếu tia cực tím - Dẫn lưu ống ngực - Cắt tuyến ức, cắt lách - Truyền máu Các phương pháp dùng thuốc - Thuốc có kích thước phân tử nhỏ + Glucocorticoid + Các thuốc gắn immunophilin Ức chế calcineurin: CsA, Tac Ức chế đích rapamycin: sirolimus, RAD + Ức chế tổng hợp nucleotide de novo Tổng hợp purine: ức chế IMPDH (Acid Mycophenolic, Mycopenolate mofetil, Mizoribine) Tổng hợp pyrimidie: ức chế DHODH (Brequinar, Leflunomide) Chống chuyển hóa: azathioprine Cyclophosphamide + Deoxyspergualin chế phẩm họ + FTY720 - Các thuốc protein + Các kháng thể chống lại protein miễn dịch ALG Kháng thể đơn clon chuột nhắt Kháng thể đơn clon người hóa lai ghép chuột nhắt Protein liên hợp với đặc tính tự nhiên: phối tử hòa tan (phối tử P selectin hòa tan, CTLA4Ig); thụ thể hòa tan (thụ thể IFN-gamma) IVIG + Các peptid Các oligonucleotide: oligonucleotides kháng ICAM-1 Các thuốc ức chế miễn dịch Thuốc ức chế sản xuất hay hoạt động IL-2 - Ức chế calcineurin: Cyclosporine, Tacrolimus - Ức chế trình diện gen IL-2: corticosteroid Các thuốc độc tế bào - Các thuốc chống chuyển hóa: Azathioprine, Mycophenolate mofetil, Methotrexate - Các thuốc alkyl hóa: Cyclophosphamide Các kháng thể ức chế miễn dịch - Globulin kháng tế bào lympho - Globulin kháng tế bào tuyến ức - Immunoglobulin RhoD - Muromonab-CD3 CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH CƠ BẢN VÀ ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ Các thuốc ức chế calcineurin - Cyclosporin Thuốc gắn với cyclophillin phức hợp có tác dụng ức chế calcineurin – enzym phosphatase cần thiết cho trình khử phosphor yếu tố chép (NFATc) làm giảm tổng hợp IL-2 ức chế hoạt hóa tế bào T Thuốc định chủ yếu cho: - Bệnh nhân ghép tạng phác đồ phối hợp; - Bệnh nhân viêm khớp dạng thấp phác đồ phối hợp; - Một số bệnh nhân bị bệnh vẩy nến (psoriasis) - Một số bệnh liên quan đến đáp ứng miễn dịch khác Các tác dụng phụ thường gặp sử dụng thuốc gồm có: - Tác dụng độc thận - Tác dụng độc lên hệ thần kinh - Tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, tăng đường máu, tăng acid uric máu - Phì đại lợi - Rậm lông - Tacrolimus Thuốc gắn với thụ thể nội bào immunophilin (protein gắn FK-FKBP) tạo thành phức hợp Tac-FKBP có tác dụng ức chế calcineurin, từ giảm tổng hợp IL2 ức chế hoạt hóa tế bào T Cơ chế tác dụng tương tự Cyclosporin gắn với thụ thể nội bào khác Thuốc định chủ yếu cho: - Bệnh nhân ghép tạng, ghép mô phác đồ phối hợp; - Bệnh nhân bị viêm da atopic, bị bệnh vẩy nến (psoriasis) dùng chỗ; - Một số bệnh liên quan đến đáp ứng miễn dịch khác Các tác dụng phụ thường gặp sử dụng thuốc gồm có: - Tác dụng độc thận - Tác dụng độc lên hệ thần kinh - Tăng đường máu - Tăng huyết áp - Rối loạn tiêu hóa Corticosteroid Thuốc gắn với thụ thể glucocorticoid phức hợp tương tác với ADN gây ức chế gen chép gen viêm, giảm sản xuất chất trung gian gây viêm, giảm sản xuất IL-1, IL-2, interferon, TFN nên có tác dụng chống viêm mạnh Bên cạnh thuốc có tác dụng làm ổn định màng lysosom Thuốc định chủ yếu cho: - Điều trị thải ghép: Corticosteroid thuốc lựa chọn đầu tay điều trị chống thải ghép với mục tiêu điều trị dẫn đường (induction), điều trị trì điều trị thải ghép cấp - Các bệnh tự miễn Các tác dụng phụ thường gặp sử dụng thuốc gồm có: - Ức chế tuyến thượng thận - Loãng xương - Tăng huyết áp, tăng đường máu, tăng lipid máu - Tổn thương đường tiêu hóa - Đục thủy tinh thể - Ảnh hưởng tâm thần kinh Các thuốc độc tế bào-chống chuyển hóa - Azathioprine Là tiền chất thuốc, chuyển hóa thành 6-mercaptopurin, thành nucleotide thioguanine Nucleotide thioguanine tác động lên trình tổng hợp ADN, ức chế đường tổng hợp purin de novo - thành phần cần thiết cho trình tăng sinh tế bào lympho, ngăn ngừa nhân lên dòng lympho B T Thuốc định chủ yếu cho: - Một số bệnh tự miễn Lupus đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp - Viêm cầu thận cấp - Ghép tạng, chủ yếu từ người cho huyết thống Các tác dụng phụ thường gặp sử dụng thuốc gồm có: - Ức chế tủy xương, giảm bạch cầu - Độc cho gan - Độc tính lên đường tiêu hóa - Mycophenolate mofetil Thuốc dẫn xuất bán tổng hợp acid mycophenolic, có tác dụng ức chế mạnh trình tổng hợp enzyme inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH), qua ức chế tổng hợp purine ngăn chặn trình tăng sinh tế bào B T Thuốc định chủ yếu cho: - Ghép tạng - Lupus đỏ hệ thống Các tác dụng phụ thường gặp sử dụng thuốc gồm có: - Rối loạn tiêu hóa (chủ yếu tiêu chảy) - Giảm bạch cầu, hồng cầu (thiếu máu) - Tăng nguy bị u lymppho bệnh ác tính khác - Tăng nguy nhiễm khuẩn, CMV - Bệnh não bạch cầu đa ổ tiến triển - Cyclophosphamide Là tiền chất thuốc, enzyme gan chuyển hóa thành chất có tác dụng alkyl hóa gây độc trình tăng sinh tế bào dạng lympho Thuốc có tác dụng lên tế bào B nhiều tế bào T, ảnh hưởng chủ yếu lên đáp ứng miễn dịch thiết lập Thuốc định chủ yếu cho: - Điều trị bệnh tự miễn - Ghép tạng, mơ - Bất sản dòng hồng cầu kháng thể Các tác dụng phụ thường gặp sử dụng thuốc gồm có: - Độc tính lên đường tiêu hóa - Rụng tóc - Viêm bàng quang chảy máu - Mizoribine Là thuốc chống chuyển hóa có tác dụng ức chế enzyme IMPDH Thuốc định chủ yếu cho: - Điều trị số ung thư - Ghép tạng (chỉ định chọn lọc) - Leflunomide Là chất ức chế tổng hợp pyrimidine, nhờ ức chế dihydroorotate dehydrogenase; có tác dụng chống tăng sinh mạnh mơ hình thực nghiệm in vivo in vitro có tác dụng chống viêm Thuốc định chủ yếu cho: - Viêm khớp dạng thấp - Viêm khớp vẩy nến, AS Các tác dụng phụ thường gặp sử dụng thuốc gồm có: - Tiêu chảy, tăng men gan - Hói, ban ngồi da - Tăng huyết áp, đau ngực nhịp tim bất thường - Tăng nguy nhiễm khuẩn - Sirolimus Thuốc gắn với FKPB12 tạo thành phức hợp gắn với mTOR – kinase cần thiết cho tiến triển chu trình tế bào, sửa chữa ADN, phiên mã protein, dẫn đến ức chế tăng sinh tế bào T tác dụng IL-2; đồng thời làm ngừng chu trình tế bào pha G1 Thuốc không ức chế sản xuất IL-2 ngăn chặn đáp ứng tế bào T với cytokin Bên cạnh đó, thuốc có tác dụng ức chế tăng sinh tế bào B sản xuất immunoglobulin Thuốc định chủ yếu cho: - Ghép tạng: thận, tim, tế bào gốc - Ngăn ngừa bệnh lý mạch máu tạng ghép - Điều trị chỗ viêm mống mắt-viêm võng mạc Các tác dụng phụ thường gặp sử dụng gồm có: - Tăng lipid máu - Giảm tiểu cầu, bạch cầu - Độc gan - THA - Rối loạn tiêu hóa - Chậm lành vết thương - Bệnh lý mô kẽ phổi, viêm phổi - Làm chậm phục hồi chức thận ghép - Everolimus Là dẫn xuất Rapamycin, chế tác dụng tương tự Rapamycin, nhiên thời gian bán hủy ngắn nhiều Thuốc định chủ yếu cho ghép tạng điều trị ung thư thận giai đoạn muộn Tác dụng phụ chủ yếu thuốc tương tự Rapamycin Các kháng thể Thuốc có tác dụng ức chế miễn dịch nhanh mạnh, giúp ngăn ngừa thải ghép cấp - Kháng thể kháng tế bào lympho (ALG)/tế bào tuyến ức (ATG) Là kháng thể đa clon chiết xuất từ huyết huyết tương ngựa, gắn với thụ thể bề mặt tế bào T hệ tuần hoàn, tế bào bị thực bào gan lách, khiến số lượng tế bào T giảm, gây giảm miễn dịch qua trung gian tế bào T giảm miễn dịch tế bào Thuốc định chủ yếu ghép tủy xương, điều trị thải ghép cấp, thải ghép không đáp ứng với corticoid Các tác dụng phụ chủ yếu sử dụng gồm có: - Giảm bạch cầu, tiểu cầu - Phản ứng phản vệ, bệnh huyết thanh, sốt, ngứa - Tăng nguy nhiễm virus, nhiễm trùng hội bệnh ác tính - Muromonab Là kháng thể đơn clon có nguồn gốc từ chuột nhắt sản xuất công nghệ hybridoma Thuốc gắn với protein CD3 tế bào lympho T (vị trí nhận diện kháng nguyên), ban đầu gây hoạt hóa giải phóng cytokin thống qua, sau làm gián đoạn chức tế bào T, cạn kiệt nguồn tế bào T giảm đáp ứng miễn dịch Thuốc sử dụng cho điều trị thải ghép cấp ghép tạng, đặc biệt thải ghép cấp không đáp ứng corticoid Các tác dụng phụ chủ yếu sử dụng gồm có: - Hội chứng phóng thích cytokin trầm trọng - Phản ứng phản vệ - Phù phổi - Suy thận cấp - Rối loạn tiêu hóa - Các dấu hiệu thần kinh trung ương - Alemtuzumab Là kháng thể đơn clon nhân hóa kháng CD52-một protein màng tế bào lympho Thuốc gắn với CD52 tế bào B T, hầu hết tế bào mono, tế bào đại thực, tế bào diệt tự nhiên, gây ly giải tế bào làm cạn kiệt tế bào kéo dài Thuốc sử dụng chủ yếu bệnh lý bạch cầu dòng lympho mạn, u lympho dòng tế bào T, điều trị ức chế miễn dịch mở đầu Các tác dụng phụ chủ yếu sử dụng gồm có: - Tụt huyết áp - Sốt cao vã mồ - Khó thở - Co thắt phế quản - Rét run và/hoặc phát ban - Rituximab Kháng thể đơn clon chimeric kháng CD20, gắn với CD20 tế bào B gây ly giải tế bào B Thuốc sử dụng chủ yếu cho: - Viêm khớp dạng thấp - Chống thải ghép ghép thận, ghép khơng nhóm máu - Một số bệnh tự miễn Các tác dụng phụ chủ yếu sử dụng gồm có: - Phản ứng tăng mẫn cảm - Hội chứng tiêu khối u gây suy thận cấp - Tăng nguy nhiễm trùng - Basiliximab Kháng thể gắn thụ thể IL-2 tế bào T gây ức chế IL-2, làm cạn kiệt tế bào T ức chế hoạt hóa tế bào T tác dụng IL-2 Thuốc định chủ yếu cho điều trị ức chế miễn dịch mở đường ghép tạng (thận, tim) Các tác dụng phụ chủ yếu sử dụng gồm có: - Phản ứng tăng mẫn cảm (hiếm gặp) - Rối loạn tiêu hóa - Belatacept Là protein kết hợp phần B7 phân tử CTLA-4 với vùng Fc IgG Khi gắn với B7 tế bào T, thuốc ngăn ngừa tín hiệu CD28 tín hiệu số Thuốc định chủ yếu cho điều trị ức chế miễn dịch mở đường ghép thận - Fingolimod/FTY720 Là chất đối kháng thụ thể sphingosine-1-phosphate tế bào lympho, khiến tế bào lympho tập trung vào mô/hạch lympho không máu ngoại vi, gây giảm bạch cầu lympho Thuốc định chủ yếu cho điều trị ức chế miễn dịch mở đường ghép thận, xơ hóa lan tỏa rải rác Các tác dụng phụ chủ yếu sử dụng bao gồm: - Nhịp chậm tim sau liều đầu, nặng lên gây mê toàn thân sử dụng beta-blockers; rối loạn tiêu hóa,men gan tăng - Nơn, buồn nơn, rối loạn tiêu hóa, tăng men gan, tăng nguy bị nhiễm trùng, ung thư da ỨC CHẾ MIỄN DỊCH SAU GHÉP Ức chế đáp ứng miễn dịch kháng nguyên lạ tạng ghép mục tiêu điều trị hàng đầu ghép tạng lâm sàng đặc biệt giai đoạn sớm sau phẫu thuật Người ta đạt điều nhờ vào: - Làm cạn kiệt tế bào lympho: làm cạn kiệt tế bào lympho phục hồi lại có kháng nguyên lạ nhằm tạo không đáp ứng với kháng nguyên giai đoạn phục hồi Chiến lược dẫn đến biến chứng gây tình trạng suy giảm miễn dịch nặng Sự phục hồi khơng hồn tồn - Làm tổn thương cấu trúc mơ lympho: cấu trúc hệ lympho không đầy đủ khiến thể không nhận diện kháng nguyên đáp ứng miễn dịch đầy đủ - Thu gom làm thay đổi di chuyển tế bào lympho: tế bào trình diện kháng nguyên di chuyển tới mơ lympho để hoạt hóa đáp ứng miễn dịch, tế bào lympho hoạt hóa cần phải di chuyển tới vị trí tạng ghép để gây đào thải Sự di chuyển tế bào lympho điều kiện tiên cho đáp ứng miễn dịch bình thường Tác động đến di chuyển tế bào lympho thành tố hoạt động nhiều thuốc ức chế miễn dịch - Thay đổi chức tế bào lympho: tThay đổi chức tế bào lympho chế tác dụng chủ yếu thuốc ức chế miễn dịch trì sử dụng Các vị trí tác dụng thuốc ức chế miễn dịch lên chức tế bào lympho gồm có CD3 (anti-CD3), calcineurin (ức chế calcineurin, ví dụ tacrolimus cyclosporin), thay đổi chép gen cytokin (ví dụ glucocorticoid), thụ thể có lực cao tế bào T (ví dụ anti-CD25), kinase thiết yếu (đích rapamycinTOR), tổng hợp purin de novo nucleotide (ví dụ mecophenolate mofetil) Các thuốc ức chế miễn dịch, tác dụng phụ đặc trưng cho nhóm, nhìn chung làm tăng nguy nhiễm trùng bị bệnh ác tính phải sử dụng dài hạn Bên cạnh đó, thuốc có số độc tính khơng miễn dịch tác dụng lên mô không miễn dịch Việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch cần xem xét tỉ mỉ để cân lợi ích nguy TÀI LIỆU THAM KHẢO Wekerle T, Kurtz J, Ito H, et al Allogeneic bone marrow transplantation with costimulatory blockade induces macrochimerism and tolerance without cytoreductive host treatment Nature Medicine 2000;6:464-469 Schwartz R, Dameshek W Drug-induced immunological tolerance Nature 1959;183:1682-1683 3 Green CJ, Allison AC Extensive prolongation of rabbit kidney allograft survival after short-term cyclosporin A treatment Lancet 1978;1:1182-1183 Pearson TC, Alexander DZ, Winn KJ, Linsley PS, Lowry RP, Larsen CP Transplantation tolerance induced by CTLA4-Ig Transplantation 1994;57:1701-1706 Kirk AD, Harlan DM, Armstrong NN, Davis TA, Dong Y, Gray GS, Hong X, Thomas D, Fechner JH, Jr., Knechtle SJ CTLA4-Ig and antiCD40 ligand prevent renal allograft rejection in primates Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:8789-8794 Starzl TE, Demetris AJ, Murase N, Trucco M, Thomson AW, Rao AS The lost chord: microchimerism and allograft survival Immunol Today 1996;17:577-584 Lakkis FG, Arakelov A, Konieczny BT, Inoue Y Immunologic 'ignorance' of vascularized organ transplants in the absence of secondary lymphoid tissue Nature Medicine 2000;6:686-688 Karin M New twists in gene regulation by glucocorticoid receptor: is DNA binding dispensable? Cell 1998;93:487-490 Elion GB, Hitchings GH Metabolic basis for the actions of analogs of purines and pyrimidines [review] Adv Chemother 1965;2:91-177 10.Calne RY The rejection of renal homografts inhibition in dogs by 6mercaptopurine Lancet 1960;February 20:417-418 11.Strom T T cells are dying to accept transplants Program and abstracts of Transplant 2000: First Joint Annual Meeting of the American Society of Transplant Surgeons and the American Society of Transplantation Session: Molecular Mechanisms of Immunosuppressive Drugs and Their Importance in Optimal Clinical Outcomes May 13-17, 2000; Chicago, Ilinois 12.Shi Y, Sahai BM, Green DR Cyclosporin A inhibits activation-induced cell death in T-cell hybridomas and thymocytes Nature 1989;339:625-626 13.Hao L, Calcinaro F, Lafferty KL, Allison AC, Eugui EM Tolerance induction in adult mice: cyclosporine inhibits RS-61443-induced tolerance Transplant Proc 1991;23:733-734 14.Li Y, Li XC, Zheng XX, Wells AD, Turka LA, Strom TB Blocking both signal and signal of T-cell activation prevents apoptosis of alloreactive T cells and induction of peripheral allograft tolerance Nature Medicine 1999;5:1298-1302 15.Andejelic S, Khanna A, Suthanthiran M, Nikolic-Zugic J Intracellular Ca2+ elevation and cyclosporin A synergistically induce TGF-_1-mediated apoptosis in lymphocytes J Immunol 1997;158:2527-2534 16.Wells AD, Li XC, Li Y, Walsh MC, Zheng XX, Wu Z, Nunez G, Tang A, Sayegh M, Hancock WW, et al Requirement for T-cell apoptosis in the induction of peripheral transplantation tolerance Nature Medicine 1999;5:1303-1307 17.Li XC, Li Y, Dodge I, Wells AD, Zheng XX, Turka LA, Strom TB Induction of allograft tolerance in the absence of Fas-mediated apoptosis J Immunol 1999;163:2500-2507 18.Groth CG, Backman L, Morales JM, et al Sirolimus (rapamycin)-based therapy in human renal transplantation: similar efficacy and different toxicity compared with cyclosporine Sirolimus European Renal Transplant Study Group Transplantation 1999;67:1036-1042 19.Gaston RS A comparative overview of pivotal clinical trials for CsA, MMF and sirolimus Program and abstracts of Transplant 2000: First Joint Annual Meeting of the American Society of Transplant Surgeons and the American Society of Transplantation Session: Molecular Mechanisms of Immunosuppressive Drugs and Their Importance in Optimal Clinical Outcomes May 13-17, 2000; Chicago, Ilinois 20.Ojo AO, Meier-Kriesche HU, Hanson JA, et al Mycophenolate mofetil reduces late renal allograft loss independent of acute rejection Transplantation 2000;69:2405-2409 21.Hariharan S, Johnson CP, Bresnahan BA, Taranto SE, McIntosh MJ, Stablein D Improved graft survival after renal transplantation in the United States, 1988 to 1996 N Engl J Med 2000;342:605-612 22.European FK506 Multicentre Liver Study Group Randomised trial comparing tacrolimus (FK506) and cyclosporin in prevention of liver allograft rejection Lancet 1994;344:423-8 23.Mayer AD, Dmitrewski J, Squifflet J-P, et al Multicenter randomized trial comparing tacrolimus (FK506) and cyclosporine in the prevention of renal allograft rejection A report of the European Tacrolimus Multicenter Renal Study Group Transplantation 1997;64:436-43 24.Miller C, Williams R, U.S and European Multicenter FK506 Liver Study Groups Tacrolimus in primary liver transplantation: combined two-year experience in the U.S and Europe [Abstract] 15th Ann ASTP Mtg 1996;126 25.Pirsch JD, Miller J, Deierhoi MH, Vincenti F, Filo RS, FK506 Kidney Transplant Study Group A comparison of tacrolimus (FK506) and cyclosporine for immunosuppression after cadaveric renal transplantation Transplantation 1997;63:977-83 26.The U.S Multicenter FK506 Liver Study Group A comparison of tacrolimus (FK 506) and cyclosporine for immunosuppression in liver transplantation N Engl J Med 1994;331:1110-1115 27.Solez K, Vincenti F, Filo RS Histopathologic findings from 2-year protocol biopsies from a U.S multicenter kidney transplant trial comparing tacrolimus versus cyclosporine A report of the FK506 Transplant Study Group Transplantation 1998;66:1736-1740 28.European Mycophenolate Mofetil Study Group Placebo-controlled study of mycophenolate mofetil combined with cyclosporin and corticosteroids for prevention of acute rejection Lancet 1995;345:1321-1325 29.U.S Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group, Sollinger HW Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients Transplantation 1995;60:225-232 30.Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group A blinded, randomized clinical trial of mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in cadaveric renal transplantation Transplantation 1996;61:1029-1037 31.Halloran PF, Mathew T, Tomlanovich S, Groth C, Hooftman L, Barker C, The International Mycophenolate Mofetil Renal Transplant Study Groups Mycophenolate mofetil in renal allograft recipients: a pooled efficacy analysis of three randomized, double-blind, clinical studies in prevention of rejection Transplantation 1997;63:39-47 32.European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group Mycophenolate mofetil in renal transplantation: 3-year results from the placebo-controlled trial Transplantation 1999;68:391-396 33.Pescovitz MD, Mycophenolate Mofetil Acute Renal Rejection Study Group Mycophenolate mofetil for the treatment of renal transplant rejection: year follow-up Transplantation 1999;67:S238 (Abstract 929) 34.Kobashigawa J, Miller L, Renlund D, et al A randomized activecontrolled trial of mycophenolate mofetil in heart transplant recipients Transplantation 1998;66:507-515 35.The Mycophenolate Mofetil Renal Refractory Rejection Study Group Rescue therapy with mycophenolate mofetil Clin Transplantation 1996;10:131-135 36.Kahan BD, for the Rapamune US Study Group Efficacy of sirolimus compared with azathioprine for reduction of acute renal allograft rejection: a randomised multicentre study Lancet 2000;356:194-202 37.McAlister VC, Gao Z, Peltekian K, Domingues J, Mahalati K, MacDonald AS Sirolimus-tacrolimus combination immunosuppression [letter] Lancet 2000;355:376-377 38.Vincenti F Clinical consequences of IL-2 receptor blockade Program and abstracts of Transplant 2000: First Joint Annual Meeting of the American Society of Transplant Surgeons and the American Society of Transplantation Session: Molecular Mechanisms of Immunosuppressive Drugs and Their Importance in Optimal Clinical Outcomes May 13-17, 2000; Chicago, Ilinois 39.Deierhoi MH, Sollinger HW, Diethelm AG, Belzer FO, Kauffman RS One-year follow-up results of a phase I trial of mycophenolate mofetil (RS61443) in cadaveric renal transplantation Transplant Proc.1993;25:6934 40.Shapiro AMJ, Lakey JRT, Ryan EA, et al Islet transplantation in seven patients with Type diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen N Engl J Med 2000;343:230-238 41.Morris RE New data on immunosuppressive mechanisms in vivo Program and abstracts of Transplant 2000: First Joint Annual Meeting of the American Society of Transplant Surgeons and the American Society of Transplantation Session: Molecular Mechanisms of Immunosuppressive Drugs and Their Importance in Optimal Clinical Outcomes May 13-17, 2000; Chicago, Ilinois 42.Land W Future clinical directions in transplantation Program and abstracts of Transplant 2000: First Joint Annual Meeting of the American Society of Transplant Surgeons and the American Society of Transplantation Session: Molecular Mechanisms of Immunosuppressive Drugs and Their Importance in Optimal Clinical Outcomes May 13-17, 2000; Chicago, Ilinois 43.Zanker B, Schneeberger H, Rothenpieler U, et al Mycophenolate mofetilbased, cyclosporine-free induction and maintenance immunosuppression First-3-months analysis of efficacy and safety in two cohorts of renal allograft recipients Transplantation 1998;66:44-49 44.Grinyo JM, Gil-Vernet S, Seron D, et al Primary immunosuppression with mycophenolate mofetil and antithymocyte globulin for kidney transplant recipients of a suboptimal graft Nephrol Dial Transplant 1998;13:26012604 ... nhiều thuốc ức chế miễn dịch - Thay đổi chức tế bào lympho: tThay đổi chức tế bào lympho chế tác dụng chủ yếu thuốc ức chế miễn dịch trì sử dụng Các vị trí tác dụng thuốc ức chế miễn dịch lên chức... Các thuốc ức chế miễn dịch Thuốc ức chế sản xuất hay hoạt động IL-2 - Ức chế calcineurin: Cyclosporine, Tacrolimus - Ức chế trình diện gen IL-2: corticosteroid Các thuốc độc tế bào - Các thuốc. .. CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH CƠ BẢN VÀ ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ Các thuốc ức chế calcineurin - Cyclosporin Thuốc gắn với cyclophillin phức hợp có tác dụng ức chế calcineurin – enzym