Đang tải... (xem toàn văn)
Trong suốt quá trình nghiên cứu và triển khai một thuốc mới phải giải quyết nhiều vấn đề liên quan đến đường sử dụng thuốc, dạng bào chế, tá dược… nhiều trường hợp sử dụng các loại dược phẩm giống nhau, đó là cùng dạng thuốc, cùng hàm lượng hoạt chất, cùng đạt các tính chất kiểm nghiệm, cùng đường sử dụng nhưng lại có kết quả trị liệu khác nhau. Nguyên nhân gây ra sự khác biệt trong điều trị có thể do thay đổi đặc tính lý hóa của dược chất, do loại tá dược, do dạng bào chế, do kỹ thuật…2trong đó tính chất của dược chất ảnh hưởng rất lớn, có dược chất có khả năng hoà tan nhưng cũng có những dược chất kém tan hoặc khó tan thì phải cần đến tá dược để cải thiện độ tan của dược chất, từ đó nâng cao sinh khả dụng cho dược phẩm, góp phần tăng hiệu quả trong trị liệu, giảm thiểu các tác dụng không mong muốn cho người sử dụng. Đây cũng là đề tài thu hút nhiều sự quan tâm của các nhà nghiên cứu tìm và cho ra đời các tá dược mới giúp cải thiện độ tan của dược chất, dẫn xuất βcyclodextrin (βCD) được tổng hợp cũng với ý nghĩa đó.βCD là một dạng của cyclodextrin, là một tá dược tuy đã xuất hiện từ lâu ở nhiều nước trên thế giới nhưng ở Việt Nam thì mới xuất hiện, việc nghiên cứu và áp dụng tá dược này còn rất mới và hạn chế. Mặc khác nhược điểm của βCD là ít tan trong nước do đó vấn đề đặt ra là cần phải tạo dẫn chất dễ tan hơn. Các loại dẫn xuất của βCD đã được nghiên cứu như: methylβcyclodextrin, hydroxypropylβcyclodextrin, hydroxylbutylβcyclodextrin… Việc tạo ra các dẫn xuất βCD giúp cải thiện độ tan của hoạt chất góp phần nâng cao sinh khả dụng, các dẫn xuất này được dùng trong bào chế nhiều dạng thuốc khác nhau như: thuốc viên nén, nang, thuốc đạn, thuốc mỡ, thuốc nhỏ mắt và thuốc phóng thích kéo dài. Ngoài ra các dẫn xuất này còn được ứng dụng trong ngành công nghiệp, thực phẩm, mỹ phẩm, kiểm nhiệm thuốc, các dẫn xuất hydroxyβCD được dùng để tách các đồng phân quang hoạt cho kết quả tốt. Nhằm tạo ra các tá dược mới khắc phục nhược điểm của βCD và phát huy ưu điểm của các dẫn xuất góp phần nâng cao sinh khả dụng, hạ giá thành sản phẩm từng bước phù hợp với xu hướng ngày nay, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: Tổng hợp 2hydroxypropylβCD và 2HydroxybutylβCDTừ đó đưa ra mục tiêu cụ thể như sau:Tổng hợp 2HydroxypropylβCDTổng hợp 2HydroxybutylβCDXác định cấu trúc và độ tinh khiết các sản phẩm.
1 ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU: TỔNG HỢP 2-HYDROXYPROPYL-β-CD VÀ 2-HYDROXYBUTYL-β-CD CHƯƠNG ĐẶT VẤN ĐỀ Trong suốt trình nghiên cứu triển khai thuốc phải giải nhiều vấn đề liên quan đến đường sử dụng thuốc, dạng bào chế, tá dược… nhiều trường hợp sử dụng loại dược phẩm giống nhau, dạng thuốc, hàm lượng hoạt chất, đạt tính chất kiểm nghiệm, đường sử dụng lại có kết trị liệu khác Nguyên nhân gây khác biệt điều trị thay đổi đặc tính lý hóa dược chất, loại tá dược, dạng bào chế, kỹ thuật…[2]trong tính chất dược chất ảnh hưởng lớn, có dược chất có khả hồ tan có dược chất tan khó tan phải cần đến tá dược để cải thiện độ tan dược chất, từ nâng cao sinh khả dụng cho dược phẩm, góp phần tăng hiệu trị liệu, giảm thiểu tác dụng không mong muốn cho người sử dụng Đây đề tài thu hút nhiều quan tâm nhà nghiên cứu tìm cho đời tá dược giúp cải thiện độ tan dược chất, dẫn xuất β-cyclodextrin (β-CD) tổng hợp với ý nghĩa β-CD dạng cyclodextrin, tá dược xuất từ lâu nhiều nước giới Việt Nam xuất hiện, việc nghiên cứu áp dụng tá dược hạn chế Mặc khác nhược điểm β-CD tan nước vấn đề đặt cần phải tạo dẫn chất dễ tan Các loại dẫn xuất β-CD nghiên cứu như: methyl-β-cyclodextrin, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, hydroxylbutyl-β-cyclodextrin… Việc tạo dẫn xuất β-CD giúp cải thiện độ tan hoạt chất góp phần nâng cao sinh khả dụng, dẫn xuất dùng bào chế nhiều dạng thuốc khác như: thuốc viên nén, nang, thuốc đạn, thuốc mỡ, thuốc nhỏ mắt thuốc phóng thích kéo dài Ngồi dẫn xuất ứng dụng ngành công nghiệp, thực phẩm, mỹ phẩm, kiểm nhiệm thuốc, dẫn xuất hydroxy-β-CD dùng để tách đồng phân quang hoạt cho kết tốt Nhằm tạo tá dược khắc phục nhược điểm β-CD phát huy ưu điểm dẫn xuất góp phần nâng cao sinh khả dụng, hạ giá thành sản phẩm bước phù hợp với xu hướng ngày nay, tiến hành nghiên cứu đề tài: Tổng hợp 2-hydroxypropylβ-CD 2-Hydroxybutyl-β-CD Từ đưa mục tiêu cụ thể sau: -Tổng hợp 2-Hydroxypropyl-β-CD -Tổng hợp 2-Hydroxybutyl-β-CD -Xác định cấu trúc độ tinh khiết sản phẩm CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 CYCLODEXTRIN 2.1.1 Nguồn gốc, đặc điểm [5,7,8,10,11,23,24,25] Cyclodextrin (CD) oligosaccharide vòng có nguồn gốc thiên nhiên tạo thành từ thủy phân tinh bột xúc tác enzyme cyclomaltodextrin glucanotransferase Có loại cyclodextrin với 6, đơn vị α-D- glucopyranose gọi α-, β- γcyclodextrin tương ứng, đơn vị đường liên kết với cầu nối (α-1,4), xung quanh có nhóm –OH bậc C C3 nằm phía vòng nên vòng rộng hơn, nhóm –OH bậc CH2OH nằm phía vòng tạo nên chu vi nhiều vòng cạnh Mặt vòng gồm dải, dải C-H dải O-glycozid nằm dải trên, liên kết đơn vị glucopyranose làm cho CD có hình nón cụt CD có chứa khoang, khoang có đường kính khác phụ thuộc vào số đơn vị đường Bảng 2.1 Đặc điểm CD Công thức Đường kính CD phân tử khoang α-CD C36H60030 4,7-5,3 972 14,5 β-CD C42H70035 6,0-6,5 1135 1,85 γ-CD C48H80040 7,5-8,3 1297 23,2 Loại Khối lượng phân tử Độ tan (g/100ml) Sự gia tăng độ cứng phân tử CD tạo liên kết hydrogen nhóm –OH bậc vị trí thứ glucose kề xung quanh vòng, độ bền liên kết hydrogen: α-CD