Miễn dịch sinh lý bệnh

Định Nghĩa * Sinh lý bệnh miễn dịch là môn học: - NC quá trình phát sinh, phát triển và kết thúc của một bệnh - NC sự thay đổi của cơ thể trong quá trình trong quá trình phát triển bệnh

1

Bài 1: ĐẠI CƯƠNG MIỄN DỊCH-SINH LÝ BỆNH

A Sinh lý bệnh là gì?

I Định Nghĩa

* Sinh lý bệnh miễn dịch là môn học:

- NC quá trình phát sinh, phát triển và kết thúc của một bệnh

- NC sự thay đổi của cơ thể trong quá trình trong quá trình phát triển bệnh( bệnh lý điển hình)  quy luật hoạt động của bệnh

- Purkinje : “ SLB là sinh lý của cơ thể bị bệnh”

II Nội dung môn này:

- SLB đại cương : KN; Quy luật chung; Qúa trình SLB chung

- SLB cơ quan : NC diễn biến, chức năng của cơ quan khi bị bệnh

B Miễn dịch là gì?

Mọi sinh vật sống trong mt  trao đổi chất với môi trường Nhiễm yếu tố gây bệnh

 sinh vật phải tự hoàn thiện hệ thống miễn dịch để thích nghi

Định nghĩa

- MDH là nghiên cứu hoạt động sinh lý bệnh lý của hệ thống MD

- HTMD bao gồm: + MD không đặc hiệu (Tự nhiên/ Bẩm sinh)

+ MD đặc hiệu (Thu được/ Mắc phải)

2

Phần 1: MIỄN DỊCH HỌC

Bài 2: Tổ Chức Và Tế Bào Hệ Thống Miễn Dịch

I Tổ Chức Của Hệ Miễn Dịch ?

Tổ chức của HMD là tổ chức Lympho, gồm 2 loại: sơ cấp và thứ cấp

* T/C lympho sơ cấp

- Còn gọi là t/c lympho trung ương

- Ở tuyến ức, tủy xươnG

- Là nơi huấn luyện các tb lympho

* T/C lympho Thứ Cấp

- Còn gọi là t/c lympho ngoại vi

- Ở lách, hạch, t/c lympho liên kết với niêm mạc

- Là nơi tb Lympho thực hiện chức năng của mình khi gặp KN

1 Tổ chức lympho sơ cấp

a) Vai trò của tuyến ức

- Tuyến ức là nơi phát triển, biệt hóa và chọn lọc của tb lympho T qua 2 phương thức:

+ Tại vùng Vỏ T.Ư: Phát triển và biệt hóa: Tiền T  T_Trưởng thành; với các dấu ấn: CD3,

CD4, CD 8, TCR

+ Tại Vùng Tủy T.Ư: Chọn lọc kép Dương tính và Âm tính để chọn lọc các tế bào không nhận biết được KN tự thân Nhưng Nhận biết được MHC I và MHC II của bản thân

* Cắt bỏ tuyến ức: - Mất khả năng đ/ứng MD tb

- Giảm đ/ứng MD dịch thể với KN phụ thuộc tuyến ức (Miller)

b Vai Trò Tủy Xương

- Tủy xương là nơi phát triển, và biệt hóa của tb lympho B chịu đ/ứng MD dịch thể (AMI)

- Bệnh Bruton là bệnh do suy giảm miễn dich dòng lympho B, Nếu được ghép tủy xương thì

đ/ứng MD sẽ hồi phục

2 Tổ chức lympho thứ cấp

- Gồm: Hạch Bạch Huyết; lách; tổ chức lumpho liên kết với niêm mạc

- Nơi gặp gỡ của các tb lympho đã trưởng thành với ĐTB và KN

- Là nơi đáp ứng MD đc thực hiện

2.1 Hạch Bạch Huyết

- Là tổ chức sơ cấp

- Làm nhiệm vụ tiêu diệt kháng nguyên khi chúng xâm nhập vào cơ thể bằng đường bạch huyết (chủ yếu qua da)

 Hạch nằm ở nơi phân nhánh của các bó mạch bạch huyết

- Dịch hạch rời hạch mang theo các thành phần của đáp ứng MD vào tuần hoàn để bảo về cơ thể,

đó là KT và tb T hiệu lực

2.2 Lách

a Cấu Trúc: Bao gồm Vùng tủy đỏ & Vùng tủy trắng

* Vùng tủy đỏ: Là nơi phá hủy hồng cầu già

* Vùng tủy trắng:

- Là nơi tập trung các tế bào lympho

-Gồm 2 vùng nhỏ:

+Vùng tập trung LT ( là vùng nằm chung quanh tiêu động mạch lách, gọi là vùng phụ thuộc

tuyến ức)

+ Vùng tập trung LB tạo thành các ngang lympho là vùng trong tủy trắng, không bao quanh

động mạch, goi là vùng không phụ thuộc tuyến ức Nang lympho sơ cấp sẽ phát triển dước dạng hoạt động tương tự nang thứ cấp trong hạch BH

b Vai Trò

- Xử lý các kháng nguyên xâm nhập cơ thể qua đường máu (Ngoài chức năng tạo máu)

- Nếu cắt lách: trường hợp nhiễm trùng do vk gram âm ở trẻ em sẽ rất nghiêm trọng

3 Tổ chức Lympho liên kết niêm mạc: MALT

- Các tổ chức lympho không nang bao bọc gọi là tổ chức lympho lk niêm mạc là MALT

- MALT nằm dưới vùng niêm mạc của nhiều cơ quan và tổ chức khác nhau ( Tiêu hóa, hô hấp, tiết niệu, sinh dục)

- Đóng vai trò như một tổ chức lympho thứ cấp

- KN muốn vào cơ thể phải đi qua đường MALT  MALT vô cùng quan trọng

II Các Tế Bào Dòng Lympho B

1 Tế Bào Lympho B

- Biệt hóa ở tủy xương

2 Tế Bào Lympho T

-Biệt hóa ở tuyến ức

Bài 3: Kháng Nguyên Và Phức Hợp Tổ Chức

Chính

I Kháng Nguyên

1 Tính chất: - Tính sinh MD: là khả năng tạo ĐƯMD

- Tính đặc hiệu: là khả năng kết hợp đặc hiệu với KT

2 Phân loại

a) KN không phụ thuộc tuyến ức:

cần hỗ trợ của tb lympho T để kích thích tb lympho B tạo KT (Chiếm đa số)

b) KN phụ thuộc tuyến ưc: Không cần hỗ trợ của tb lympho T(Th) mới kích thích được lympho

B tạo KT

c) Hapten:

- Là phân tử nhỏ

- Có tính đặc hiệu KN

- Không có tính sinh MD, nhưng một số trường hợp khi hapten gắn với một protein tải thì phức hợp này có tính sinh MD Kháng thể sinh ra chống lại cả protein tải lẫn hapten

- Có thể xem hapten như một QĐKN được thêm vào bên cạnh nhưng QĐKN đã có trên phân tử protein

Ví dụ: - DNP (Dinitrophenyl): Không có tính sinh miễn dịch

- DNP – protein tải: Có tính sinh MD

 Kháng thể sinh ra chống lại protein-tải

3 Đặc tính của KN

a) Tính sinh MD : Phụ thuộc vào

- Tính “lạ” của KN

- Cấu trúc hóa học của KN

- Cách gây MD và liều KN

- Khả năng đáp ứng của cơ thể

* Theo Landsteiner: Tính Sinh MD = Tính KN + Khả năng ĐƯMD của cơ thể

b) Tính đặc hiệu của KN

- Mỗi KN có một cấu trúc đặc hiệu riêng

- Tb lympho có R cách nhận biết một KN

- Tính đặc hiệu do những epitop quyết định ( QĐKN)

* Epitop có 2 chức năng:

- Kích thích cơ thể tạo ĐƯMD với KN

- Làm vị trí để KT hoặc Lympho T mẫn cảm kết hợp

* Phản ứng chéo ( Cross- reaction): Do trên hai KN có các epitop giống nhau

4 Một số KN quan trọng

4.1 KN nhóm máu: Hệ ABO

4.2 KN VSV:

- KN vỏ; thân; lông

- KN ngoại tb: độc tố (từ enzyme cũng có bản chất protein)

II Phức Hợp Hòa Hợp Tổ Chức Chính (MHC hay còn gọi là HLA)

1 Phân lớp HLA:

* MHC : ở trong cơ thể trình diện kháng nguyên ( MHC tự thân)

: ở ngoài cơ thể KN

Phân

lớp

Dưới

lớp

MHC

Lớp1

HLA-A;

HLA-B;

HLA-C

Gồm 2 chuỗi:

Alpha & Beta2 microglobulin

- Chuỗi alpha: chia làm 3 đoạn:

+ Alpha 1,2&3 + Alpha 3 cắm lên màng tb

+ Khe trình diện KN được tạo bởi

alpha1&2

MHC lớp 1

có trên tất

cả các tế bào có nhân của cơ thể trừ hồng cầu

- Trình diện KN trên bề mặt tế bào đích hoặc APC (tb trình diện KN) cho tb TCD8

( TCD8 Tc: T độc)

- KN có bản chất là protein nội sinh (tb K,virus, mãnh ghép) đi qua TCD8 của MHC lớp 1

- TCR trên TCD8 sẽ nhận diện phức hợp KN-MHC

- tb TCD8 tiêu diệt KN nhờ perforin và granenzym lớp 1

MHC

Lớp2

-DR;

-DP;

-DQ

Gồm 2 chuỗi: Alpha

& Beta

-Mỗi chuỗi chia làm 2 đoạn: alpha1&2, Beta1&2

- Alpha 2, và beta 2 cắm lên màng tế bào

- Khe trình diện kháng nguyên tạo bởi alpha1

& beta 1

MHC lớp 2

có chủ yếu trên tb của

hệ thống miễn dịch (mà chủ yếu

là đại thực bào) Tất nhiên là không có trên hồng cầu

- Trình diện KN trên APC cho TCD4

- KN protein ngoại sinh (tất cả các VK & protein hòa tan) đi qua tb TCD2 của MHC lớp 2

- TCR của TCD4 tb TCD4 hoạt hóa, sản xuất các cytokin để

tự kích hoạt & kích hoạt các hiệu ứng miễn dịch

MHC

Lớp3

-C2;

-C4;

-Bf

Bài 4: Kháng Thể & Bổ Thể

I Kháng thể (KT)

1 ĐN:

- KT là 1 globulin miễn dịch (là những glycoprotein có hoạt năng kháng thể) có khả năng kết

hợp đặc hiệu với kháng nguyên

- KT còn gọi là: Antibody (Ab) or Immunoglobulin (Ig) or Globulin miễn dịch or Gamma

Globulin

2 Cấu trúc KT

- Có dạng hình chữ Y dài

- Gồm 2 chuỗi nặng H (Heavy chain), và 2 chuỗi nhẹ L ( Light chain)

- Liên kết giữa H&H là lk disulfur, giữa H&L cũng là lk sulfide

- Hypervariable Regions: Vùng siêu biến;

- Variable region: Vùng thay đổi;

- Constant Regions: Vùng hằng định

- Ag Binding: Vị trí kết hợp KT vs KN

* Xử lý bằng chất khử Dimercapto- ethnol để cắt các cầu nối disulfur ta được:

+ 1 đôi đa peptid H (chuỗi nặng) có M= 50.000 dalton

+ 1 đôi đa peptid L (chuỗi nhẹ) có M= 25000 dalton

 1 phân tử Ig có cấu tạo gồm 4 chuỗi polypeptid liên kết với nhau Bằng các cầu nối disulfur

* Xử Lý bằng papain được:

- 2 mãnh Fab ( mãnh của vùng thay đổi)

+ có cấu trúc và tính năng giống nhau

+ kết hợp với KN đặc hiệu

- 1 mãnh Fc (còn lại) có knăng tự kết tủa

- Xử lý bằng Pepsin được:

+1 mãnh lớn: có M= 100.000 dalton, có 2 “hóa trị”, Ký hiệu là F(ab’)2

- 1 mãnh nhỏ: nhanh chóng bị phá hủy

3 Quá trình mã hóa trên phân tử kháng thể:

- Gen mã hóa chuỗi nặng/ NST 14 (ở người):

Chuỗi H Vùng thay đổi Vùng hằng định C

V: Gen mã hóa cho vùng thay đổi

D: Gen mã hóa tạo tính đa dạng

J: Gen nối

C: Gen mã hóa cho vùng hằng định => Quyết định lớp kháng thể là gì

Ví dụ: => IgM, => IgD

- Gen mã hóa chuỗi nhẹ:

Mã hóa cho chuỗi nhẹ Kapa ( )/NST 2

Chuỗi nhẹ

Kapa

Vùng thay đổi Vùng hằng định

Mã hóa cho chuỗi nhẹ Lamda ( )/NST 22

Chuỗi nhẹ

Kapa

Vùng thay đổi Vùng hằng định

HxL = 65.27.6.[40.5+30.4] = 3,4.10 6

4 Các DOMAINS của phân tử KT

Nghiên cứu cấu trúc chuỗi nặng và chuỗi nhẹ, ta thấy:

- Cấu trúc của chuỗi nặng và nhẹ ta thấy: có cấu trúc cầu nối disulful (S-S) nội chuỗi

các lk này làm chuỗi polypeptid cuộn lại thành búi hình

thành nên Domain

- Căn cứ trình tự các acid amin cấu tạo nên các domain trên

chuỗi thay đổi ( Variable) hoặc hằng định (constant) mà

người ta ký hiệu :

+ 2 domain chuỗi nhẹ: VL và CL

+ 4-5 domain chuỗi nặng: VH; CH1, CH2, CH3, CH4

(chỉ có IgM và IgE mới có CH4, tức là dài hơn các Ig khác)

4 Tác dụng sinh học của các Ig

* IgG: - ngưng kết ( phản ứng của các KN-KT với các phức KN-KT dạng hạt)

& kết tủa (với phức KN-KT dạng hòa tan)

- KN duy nhất truyền qua nhau thai

- Opsonin hóa ( FcR/ tb thực bào)

- Gây độc tế bào phụ thuộc KN (Kí hiệu: ADCC)

- Hoạt hóa bổ thể

- Trung hòa độc tố

- Bất động VK và trung hòa siêu vi

* IgA:

- Chống VSV xâm nhập qua đường da niêm mạc

- Diệt khuẩn (Lysozym)

- Kháng siêu vi ( Ngưng kết)

* IgM:

- Ngưng kết mạnh nhất, là KT tự nhiên của nhóm máu hệ ABO thuộc lớp IgM

- Hoạt hóa bổ thể

- Là KT tạo ra đầu tiên sau khi nhiễm khuẩn

- Có vùng hằng định CH4

* IgE:

- Tăng khi nhiễm KST

- Chỉ bạch cầu ái toan mới có receptor cho IgE

- Qúa mẫn:

+ Nhanh: ( Toàn thân và cục bộ)

+ Chậm: do tương tác giữa KN, T mẫn cảm, và đại thực bào (trong vòng 2448h) Và không liên quan đến IgE

Cơ chế tiêu diệt ký sinh trùng của IgE:

* IgE kết hợp với tb ái toan  tiêu diệt kst

- Nhờ có receptor cho mảnh Fc.IgE ( Fc RII) mà IgE có thể gắn lên b/cầu ái toan sau khi đã gắn kst  sự liên kết kích thích bạch cầu ái toan sau khi giải phóng các chức MBP (Major basic protein) và chức ECP ( Eosinophi cationic)  tiêu diệt kst

* IgE gắn với b/cầu ái kiềm và dưỡng bào:

- Nhờ có receptor cho mảnh Fc.IgE (Fc RI) trên b/cầu ái kiềm và dưỡng bào (Fc RI) mà IgE có thể gắn lên màng tb này sau khi liên kết với Kst qua màng Fab Lk này sẽ kích thích giải phóng các chất: Histamin, serotinin gây co thắt cơ trơn, tăng tính thấm thành mạch tăng tiết, tăng nhu động  đào thải kst ra ngoài, đồng thời có thể gây p/ư dị ứng

II-BỔ THỂ - Complement

1 Định nghĩa

- Bổ thể là hệ thống phức tạp, gồm:

+ Khoảng 25 loại Protein (chiếm 10% lượng protein huyết tương), trong máu dưới dạng chưa

hoạt động, chủ yếu do gan sản xuất ra

+ Các thành phần này không phát triển khi gây miễn dịch và cũng không có tính đặc hiệu

KN ( hệ thống C là 1 thành phần của miễn dịch bẫm sinh)

+ Bổ thể ( C) hoạt hóa theo 2 cong đường: CỔ ĐIỂN(C1-C9) & ĐƯỜNG TẮT(C3-C9)

*Các ký hiệu thường dùng:

- T/p của bổ thể là C được đếm số từ 1-9 Khi thành phần nào được phân cắt để cho mảnh peptid thì các mảnh được ghi thêm 1 ký tự theo trình tự a,b

+ a: là mảnh peptid có hoạt tính (a = active) và có mảnh nhỏ

+ B: là mảnh peptid có hoạt tính bám dính lên bề mặt sinh học( b= binding) và mảnh lớn

+ i: là mảnh peptid mất hoạt tính ( i: inactivator)

vd: iC3b

2 Các thành phần bổ thể

- có 26 protein bổ thể

3 Các con đường hoạt hóa bổ thể

4 Điều hòa hoạt hóa bổ thể:

a) Các yếu tố ức chế hoạt hóa

b) Các yếu tố cường hóa hoạt hóa

5 Tác dụng sinh học của bổ thể

*Tham gia phản ứng viêm:

- C3a, C4a, C5a là các “anaphylatoxin” hoạt hóa tb MAST và bạch cầu ái kiềm giải phóng các

chất trung gian trong giai đoạn đầu và pứ viêm

- C2b làm tăng tính thấm thành mạch

- C5a gây hóa ứng động mạch đối với bạch cầu hạt trung tính tăng cường pứ viêm

( Hóa ứng động: Giãn mạch, tăng tính thấm, thu hút bạch cầu pứ viêm)

*Chống nhiễm trùng:

- Ly giải trực tiếp các vsv nhờ MAC

- Hóa ứng động: C3a, C5a

- Opsonin hóa:

+ CR1/ĐTB: Thụ thể của C3b

+ CR3/ĐTB: Thụ thể của C3bi

- Bước nhận diện: KN + KT + C1q

- Bước hoạt hóa men từ C1-C5

- Bước hình thành MAC

- Vòng thường trực: Hình thành C3B

- Khuyết đại vòng thường trực hình thành (C3b)nBb tức C5

- Hình thành MAC ( Như cổ điển)

Bài 5: ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH

Phân loại:

a Đáp ứng miễn dịch dịch thể:

 Được thực hiện bởi kháng thể (Ig)

 Do Lympho B tiết ra

b Đáp ứng miễn dịch tế bào

 Do lympho T đảm nhận

I ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH DỊCH THỂ:

1 Các GĐ biệt hóa của tế bào lympho B: gồm 2 GĐ

 GĐ chưa gặp kháng nguyên:

o Diễn ra ở trong tủy xương

o Diễn biến nhiều GĐ để sắp xếp các gen

o Ở GĐ tb B non: Đã có IgM; GĐ tb B trưởng thành: có IgM và IgD

 GĐ gặp kháng nguyên:

o Tế bào B trưởng thành được phép tăng sinh rồi biệt hóa thành 2 loại tế bào: Tương bào

(Plasma cell) và B nhớ Trong đó:

 Tương bào: sx kháng thể  Sx các lớp kháng thể khác do trình tự của vùng C

quyết định:

 B nhớ: có các CD19, CD20, CD27

2 Sự sắp xếp các gen mã hóa cho kháng thể trên tế bào mầm:

- Gen mã hóa cho kháng thể nằm trên 3NST:

 Gen mã hóa vùng C của chuỗi H / NST 14

 Gen mã hóa vùng C của chuỗi L type K/ NST 2

 Gen mã hóa vùng C của chuỗi L type / NST 22

- Các gen này hiện diện trên tất cả các tb của cơ thể nhưng chỉ được tái sắp xếp/ tb B nhờ hiệu lực của gen RAG (RAG có trên tb B)

3 Tính đa dạng của kháng thể: tạo ra bởi 3 cơ chế chính:

- Sự tác sắp xếp các gen V, D, J mã hóa cho vùng thay đổi chuỗi H và V, J mã hóa cho vùng thay đổi chuỗi L

+Diễn ra: ở tủy xương, không cần kích thích của KN

+Gen RAG phải bình thường

+Số lượng: 3,4.10 6

+ Nếu đột biến gen RAG  suy giảm miễn dịch phối hợp nặng (SCID): B(-), T(-), NK(+)

- Sự chuyển đổi các lớp và dưới lớp kháng thể: (tổng = 9)

+ Sau khi kích thích của KN

+Bình thường về CD40, CD40-L (CD154)

+Phụ thuộc cytokine do tb Th2 tiết ra

-IL2, IFN- : IgM chuyển sang IgG (IgG1, IgG3)

-IL4, IL13: IgM chuyển sang IgE, IgD

-IL5, IL2: IgM chuyển sang IgA

+Số lượng: 3.4.10 6 .9

- Đột biến thân: +Diễn ra tại trung tâm mầm

+Sau khi khích thích KN +AID phải bình thường

4 Sự sản xuất kháng thể của tb B:

4.1 KN phụ thuộc tuyến ức:

- Bản chất kháng nguyên là protein

- Cần sự hổ trợ của tb T

- Để tb B tăng sinh và biệt hóa thành tương

bào cần 2 tín hiệu:

+ TH1: KN gắn lên phân tử Ig có trên bề

mặt của tb B

+ TH2: Tb Th2 tiết ra cytokine tác động

lên receptor có trên tb B

+ Khi đủ 2 tín hiệu  tb B tăng sinh và phát triển thành tương bào hoặc B nhớ

Chú ý:

a Lớp KT đầu tiên được sản xuất luôn là IgM Sau đó tb Th2 thay đổi cytokin để kích thích tb B chuyển

sang các lớp và dưới lớp KT khác nhau (Đã trình bày phía trên)

b Sự hợp tác của tb B và Th2: tb Th2 cũng cần 2 tín hiệu mới hoạt động và sản xuất cytokine

+ TH 1: TCR của Th2 nhận diện peptide KN được trình diện lên MHC của tb B

+ TH 2: CD154/ Th2 liên kết CD40/ tb B

 Đủ 2 TH này tb Th2 được hoạt hóa rồi sản xuất cytokine  kích thích tb B sản xuất KT và chuyển

đổi các lớp hoặc dưới lớp KT

4.2 Đối với KN không phụ thuộc tuyến ức:

- Sự hổ trợ của Th2 là không cần thiết KN có thể trực tiếp kích thích tb B sản xuất KT

- Số lượng rất ít

II ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TẾ BÁO:

1 Quá trình biệt hóa tb Lympho T:

- Th0 là T trưởng thành Có: TCR, CD3

- TCD4, TCD8: là Th0 gắn dấu ấn CD4, CD8 vào