Miễn dịch sinh lý bệnh

Bài 1: ĐẠI CƯƠNG MIỄN DỊCH-SINH LÝ BỆNH A Sinh lý bệnh gì? I Định Nghĩa * Sinh lý bệnh miễn dịch mơn học: - NC q trình phát sinh, phát triển kết thúc bệnh - NC thay đổi thể trình trình phát triển bệnh( bệnh lý điển hình)  quy luật hoạt động bệnh - Purkinje : “ SLB sinh lý thể bị bệnh” II Nội dung môn này: - SLB đại cương : KN; Quy luật chung; Qúa trình SLB chung - SLB quan : NC diễn biến, chức quan bị bệnh B Miễn dịch gì? Mọi sinh vật sống mt  trao đổi chất với môi trường Nhiễm yếu tố gây bệnh  sinh vật phải tự hoàn thiện hệ thống miễn dịch để thích nghi Định nghĩa - MDH nghiên cứu hoạt động sinh lý bệnh lý hệ thống MD - HTMD bao gồm: + MD không đặc hiệu (Tự nhiên/ Bẩm sinh) + MD đặc hiệu (Thu được/ Mắc phải) Phần 1: MIỄN DỊCH HỌC Bài 2: Tổ Chức Và Tế Bào Hệ Thống Miễn Dịch I Tổ Chức Của Hệ Miễn Dịch ? Tổ chức HMD tổ chức Lympho, gồm loại: sơ cấp thứ cấp * T/C lympho sơ cấp - Còn gọi t/c lympho trung ương - Ở tuyến ức, tủy xươnG - Là nơi huấn luyện tb lympho * T/C lympho Thứ Cấp - Còn gọi t/c lympho ngoại vi - Ở lách, hạch, t/c lympho liên kết với niêm mạc - Là nơi tb Lympho thực chức gặp KN Tổ chức lympho sơ cấp a) Vai trò tuyến ức - Tuyến ức nơi phát triển, biệt hóa chọn lọc tb lympho T qua phương thức: + Tại vùng Vỏ T.Ư: Phát triển biệt hóa: Tiền T  T_Trưởng thành; với dấu ấn: CD3, CD4, CD 8, TCR + Tại Vùng Tủy T.Ư: Chọn lọc kép Dương tính Âm tính để chọn lọc tế bào không nhận biết KN tự thân Nhưng Nhận biết MHC I MHC II thân * Cắt bỏ tuyến ức: - Mất khả đ/ứng MD tb - Dung nạp mảnh ghép dị gen - Giảm đ/ứng MD dịch thể với KN phụ thuộc tuyến ức (Miller) b Vai Trò Tủy Xương - Tủy xương nơi phát triển, biệt hóa tb lympho B chịu đ/ứng MD dịch thể (AMI) - Bệnh Bruton bệnh suy giảm miễn dich dòng lympho B, Nếu ghép tủy xương đ/ứng MD hồi phục Tổ chức lympho thứ cấp - Gồm: Hạch Bạch Huyết; lách; tổ chức lumpho liên kết với niêm mạc - Nơi gặp gỡ tb lympho trưởng thành với ĐTB KN - Là nơi đáp ứng MD đc thực 2.1 Hạch Bạch Huyết - Là tổ chức sơ cấp - Làm nhiệm vụ tiêu diệt kháng nguyên chúng xâm nhập vào thể đường bạch huyết (chủ yếu qua da)  Hạch nằm nơi phân nhánh bó mạch bạch huyết - Dịch hạch rời hạch mang theo thành phần đáp ứng MD vào tuần hoàn để bảo thể, KT tb T hiệu lực 2.2 Lách a Cấu Trúc: Bao gồm Vùng tủy đỏ & Vùng tủy trắng * Vùng tủy đỏ: Là nơi phá hủy hồng cầu già * Vùng tủy trắng: - Là nơi tập trung tế bào lympho -Gồm vùng nhỏ: +Vùng tập trung LT ( vùng nằm chung quanh tiêu động mạch lách, gọi vùng phụ thuộc tuyến ức) + Vùng tập trung LB tạo thành ngang lympho vùng tủy trắng, không bao quanh động mạch, goi vùng không phụ thuộc tuyến ức Nang lympho sơ cấp phát triển dước dạng hoạt động tương tự nang thứ cấp hạch BH b Vai Trò - Xử lý kháng nguyên xâm nhập thể qua đường máu (Ngoài chức tạo máu) - Nếu cắt lách: trường hợp nhiễm trùng vk gram âm trẻ em nghiêm trọng Tổ chức Lympho liên kết niêm mạc: MALT - Các tổ chức lympho không nang bao bọc gọi tổ chức lympho lk niêm mạc MALT - MALT nằm vùng niêm mạc nhiều quan tổ chức khác ( Tiêu hóa, hơ hấp, tiết niệu, sinh dục) - Đóng vai trò tổ chức lympho thứ cấp - KN muốn vào thể phải qua đường MALT  MALT vô quan trọng II Các Tế Bào Dòng Lympho B Tế Bào Lympho B - Biệt hóa tủy xương Tế Bào Lympho T -Biệt hóa tuyến ức Bài 3: Kháng Nguyên Và Phức Hợp Tổ Chức Chính I Kháng Nguyên Tính chất: - Tính sinh MD: khả tạo ĐƯMD - Tính đặc hiệu: khả kết hợp đặc hiệu với KT Phân loại a) KN không phụ thuộc tuyến ức: cần hỗ trợ tb lympho T để kích thích tb lympho B tạo KT (Chiếm đa số) b) KN phụ thuộc tuyến ưc: Không cần hỗ trợ tb lympho T(Th) kích thích lympho B tạo KT c) Hapten: - Là phân tử nhỏ - Có tính đặc hiệu KN - Khơng có tính sinh MD, số trường hợp hapten gắn với protein tải phức hợp có tính sinh MD Kháng thể sinh chống lại protein tải lẫn hapten - Có thể xem hapten QĐKN thêm vào bên cạnh QĐKN có phân tử protein Ví dụ: - DNP (Dinitrophenyl): Khơng có tính sinh miễn dịch - DNP – protein tải: Có tính sinh MD  Kháng thể sinh chống lại protein-tải Đặc tính KN a) Tính sinh MD : Phụ thuộc vào - Tính “lạ” KN - Cấu trúc hóa học KN - Cách gây MD liều KN - Khả đáp ứng thể * Theo Landsteiner: Tính Sinh MD = Tính KN + Khả ĐƯMD thể b) Tính đặc hiệu KN - Mỗi KN có cấu trúc đặc hiệu riêng - Tb lympho có R cách nhận biết KN - Tính đặc hiệu epitop định ( QĐKN) * Epitop có chức năng: - Kích thích thể tạo ĐƯMD với KN - Làm vị trí để KT Lympho T mẫn cảm kết hợp * Phản ứng chéo ( Cross- reaction): Do hai KN có epitop giống Một số KN quan trọng 4.1 KN nhóm máu: Hệ ABO 4.2 KN VSV: - KN vỏ; thân; lông - KN ngoại tb: độc tố (từ enzyme có chất protein) II Phức Hợp Hòa Hợp Tổ Chức Chính (MHC hay gọi HLA) Phân lớp HLA: Phân Dưới lớp lớp MHC HLA-A; Lớp1 HLA-B; HLA-C MHC -DR; Lớp2 -DP; -DQ Phân Bố Chức Năng Gồm chuỗi: Alpha & Beta2 microglobulin - Chuỗi alpha: chia làm đoạn: + Alpha 1,2&3 + Alpha cắm lên màng tb + Khe trình diện KN tạo alpha1&2 MHC lớp có tất tế bào có nhân thể trừ hồng cầu - Trình diện KN bề mặt tế bào đích APC (tb trình diện KN) cho tb TCD8 ( TCD8 Tc: T độc) - KN có chất protein nội sinh (tb K,virus, mãnh ghép) qua TCD8 MHC lớp - TCR TCD8 nhận diện phức hợp KN-MHC - tb TCD8 tiêu diệt KN nhờ perforin granenzym lớp Gồm chuỗi: Alpha & Beta -Mỗi chuỗi chia làm đoạn: alpha1&2, Beta1&2 - Alpha 2, beta cắm lên màng tế bào - Khe trình diện kháng nguyên tạo alpha1 & beta MHC lớp có chủ yếu tb hệ thống miễn dịch (mà chủ yếu đại thực bào) Tất nhiên khơng có hồng cầu - Trình diện KN APC cho TCD4 - KN protein ngoại sinh (tất VK & protein hòa tan) qua tb TCD2 MHC lớp - TCR TCD4 tb TCD4 hoạt hóa, sản xuất cytokin để tự kích hoạt & kích hoạt hiệu ứng miễn dịch Cấu Trúc MHC -C2; Lớp3 -C4; -Bf * MHC : thể trình diện kháng nguyên ( MHC tự thân) : thể KN Bài 4: Kháng Thể & Bổ Thể I Kháng thể (KT) ĐN: - KT globulin miễn dịch (là glycoprotein có hoạt kháng thể) có khả kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên - KT gọi là: Antibody (Ab) or Immunoglobulin (Ig) or Globulin miễn dịch or Gamma Globulin Cấu trúc KT - Có dạng hình chữ Y dài - Gồm chuỗi nặng H (Heavy chain), chuỗi nhẹ L ( Light chain) - Liên kết H&H lk disulfur, H&L lk sulfide - Hypervariable Regions: Vùng siêu biến; - Variable region: Vùng thay đổi; - Constant Regions: Vùng định - Ag Binding: Vị trí kết hợp KT vs KN * Xử lý chất khử Dimercapto- ethnol để cắt cầu nối disulfur ta được: + đơi đa peptid H (chuỗi nặng) có M= 50.000 dalton + đôi đa peptid L (chuỗi nhẹ) có M= 25000 dalton  phân tử Ig có cấu tạo gồm chuỗi polypeptid liên kết với Bằng cầu nối disulfur * Xử Lý papain được: - mãnh Fab ( mãnh vùng thay đổi) + có cấu trúc tính giống + kết hợp với KN đặc hiệu - mãnh Fc (còn lại) có knăng tự kết tủa - Xử lý Pepsin được: +1 mãnh lớn: có M= 100.000 dalton, có “hóa trị”, Ký hiệu F(ab’)2 - mãnh nhỏ: nhanh chóng bị phá hủy Q trình mã hóa phân tử kháng thể: - Gen mã hóa chuỗi nặng/ NST 14 (ở người): Chuỗi H Vùng thay đổi Vùng gen V D J Số lượng 65 27 Vùng định C … V: Gen mã hóa cho vùng thay đổi D: Gen mã hóa tạo tính đa dạng J: Gen nối C: Gen mã hóa cho vùng định => Quyết định lớp kháng thể Ví dụ: => IgM, => IgD - Gen mã hóa chuỗi nhẹ: Mã hóa cho chuỗi nhẹ Kapa ( )/NST Chuỗi nhẹ Vùng thay đổi Kapa V J Vùng gen 40 Số lượng Vùng định C Kapa Mã hóa cho chuỗi nhẹ Lamda ( )/NST 22 Chuỗi nhẹ Vùng thay đổi Vùng định Kapa V J C Vùng gen 30 Lamda Số lượng HxL = 65.27.6.[40.5+30.4] = 3,4.106 Các DOMAINS phân tử KT Nghiên cứu cấu trúc chuỗi nặng chuỗi nhẹ, ta thấy: - Cấu trúc chuỗi nặng nhẹ ta thấy: có cấu trúc cầu nối disulful (S-S) nội chuỗi lk làm chuỗi polypeptid cuộn lại thành búi hình thành nên Domain - Căn trình tự acid amin cấu tạo nên domain chuỗi thay đổi ( Variable) định (constant) mà người ta ký hiệu : + domain chuỗi nhẹ: VL CL + 4-5 domain chuỗi nặng: VH; CH1, CH2, CH3, CH4 (chỉ có IgM IgE có CH4, tức dài Ig khác) Tác dụng sinh học Ig * IgG: - ngưng kết ( phản ứng KN-KT với phức KN-KT dạng hạt) & kết tủa (với phức KN-KT dạng hòa tan) - KN truyền qua thai - Opsonin hóa ( FcR/ tb thực bào) - Gây độc tế bào phụ thuộc KN (Kí hiệu: ADCC) KN + Fab/IgG/Fc + Fclamda/ nk - Hoạt hóa bổ thể - Trung hòa độc tố - Bất động VK trung hòa siêu vi * IgA: - Chống VSV xâm nhập qua đường da niêm mạc - Diệt khuẩn (Lysozym) - Kháng siêu vi ( Ngưng kết) * IgM: - Ngưng kết mạnh nhất, KT tự nhiên nhóm máu hệ ABO thuộc lớp IgM - Hoạt hóa bổ thể - Là KT tạo sau nhiễm khuẩn - Có vùng định CH4 * IgE: - Tăng nhiễm KST - Chỉ bạch cầu toan có receptor cho IgE - Qúa mẫn: + Nhanh: ( Toàn thân cục bộ) + Chậm: tương tác KN, T mẫn cảm, đại thực bào (trong vòng 2448h) Và không liên quan đến IgE Cơ chế tiêu diệt ký sinh trùng IgE: * IgE kết hợp với tb toan  tiêu diệt kst - Nhờ có receptor cho mảnh Fc.IgE ( Fc RII) mà IgE gắn lên b/cầu toan sau gắn kst  liên kết kích thích bạch cầu toan sau giải phóng chức MBP (Major basic protein) chức ECP ( Eosinophi cationic)  tiêu diệt kst * IgE gắn với b/cầu kiềm dưỡng bào: - Nhờ có receptor cho mảnh Fc.IgE (Fc RI) b/cầu kiềm dưỡng bào (Fc RI) mà IgE gắn lên màng tb sau liên kết với Kst qua màng Fab Lk kích thích giải phóng chất: Histamin, serotinin gây co thắt trơn, tăng tính thấm thành mạch tăng tiết, tăng nhu động  đào thải kst ngoài, đồng thời gây p/ư dị ứng II-BỔ THỂ - Complement Định nghĩa - Bổ thể hệ thống phức tạp, gồm: + Khoảng 25 loại Protein (chiếm 10% lượng protein huyết tương), máu dạng chưa hoạt động, chủ yếu gan sản xuất + Các thành phần không phát triển gây miễn dịch khơng có tính đặc hiệu KN ( hệ thống C thành phần miễn dịch bẫm sinh) + Bổ thể ( C) hoạt hóa theo cong đường: CỔ ĐIỂN(C1-C9) & ĐƯỜNG TẮT(C3-C9) *Các ký hiệu thường dùng: - T/p bổ thể C đếm số từ 1-9 Khi thành phần phân cắt mảnh peptid mảnh ghi thêm ký tự theo trình tự a,b + a: mảnh peptid có hoạt tính (a = active) có mảnh nhỏ + B: mảnh peptid có hoạt tính bám dính lên bề mặt sinh học( b= binding) mảnh lớn + i: mảnh peptid hoạt tính ( i: inactivator) vd: iC3b Các thành phần bổ thể - có 26 protein bổ thể Các đường hoạt hóa bổ thể Đường Cổ Điển - Bước nhận diện: KN + KT + C1q - Bước hoạt hóa men từ C1-C5 - Bước hình thành MAC Đường Tắt - Vòng thường trực: Hình thành C3B - Khuyết đại vòng thường trực hình thành (C3b)nBb tức C5 - Hình thành MAC ( Như cổ điển) Điều hòa hoạt hóa bổ thể: a) Các yếu tố ức chế hoạt hóa b) Các yếu tố cường hóa hoạt hóa Tác dụng sinh học bổ thể *Tham gia phản ứng viêm: - C3a, C4a, C5a “anaphylatoxin” hoạt hóa tb MAST bạch cầu kiềm giải phóng chất trung gian giai đoạn đầu pứ viêm - C2b làm tăng tính thấm thành mạch - C5a gây hóa ứng động mạch bạch cầu hạt trung tính tăng cường pứ viêm ( Hóa ứng động: Giãn mạch, tăng tính thấm, thu hút bạch cầu pứ viêm) *Chống nhiễm trùng: - Ly giải trực tiếp vsv nhờ MAC - Hóa ứng động: C3a, C5a - Opsonin hóa: + CR1/ĐTB: Thụ thể C3b + CR3/ĐTB: Thụ thể C3bi Bài 5: ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH Phân loại: a Đáp ứng miễn dịch dịch thể:  Được thực kháng thể (Ig)  Do Lympho B tiết b Đáp ứng miễn dịch tế bào  Do lympho T đảm nhận I ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH DỊCH THỂ: Các GĐ biệt hóa tế bào lympho B: gồm GĐ  GĐ chưa gặp kháng nguyên: o Diễn tủy xương o Diễn biến nhiều GĐ để xếp gen o Ở GĐ tb B non: Đã có IgM; GĐ tb B trưởng thành: có IgM IgD  GĐ gặp kháng nguyên: o Tế bào B trưởng thành phép tăng sinh biệt hóa thành loại tế bào: Tương bào (Plasma cell) B nhớ Trong đó:  Tương bào: sx kháng thể  Sx lớp kháng thể khác trình tự vùng C định:  B nhớ: có CD19, CD20, CD27 Sự xếp gen mã hóa cho kháng thể tế bào mầm: - Gen mã hóa cho kháng thể nằm 3NST:  Gen mã hóa vùng C chuỗi H / NST 14  Gen mã hóa vùng C chuỗi L type K/ NST  Gen mã hóa vùng C chuỗi L type / NST 22 - Các gen diện tất tb thể tái xếp/ tb B nhờ hiệu lực gen RAG (RAG có tb B) 10 Tính đa dạng kháng thể: tạo chế chính: - Sự tác xếp gen V, D, J mã hóa cho vùng thay đổi chuỗi H V, J mã hóa cho vùng thay đổi chuỗi L +Diễn ra: tủy xương, khơng cần kích thích KN +Gen RAG phải bình thường +Số lượng: 3,4.106 + Nếu đột biến gen RAG  suy giảm miễn dịch phối hợp nặng (SCID): B(-), T(-), NK(+) - Sự chuyển đổi lớp lớp kháng thể: (tổng = 9) + Sau kích thích KN +Bình thường CD40, CD40-L (CD154) +Phụ thuộc cytokine tb Th2 tiết -IL2, IFN- : IgM chuyển sang IgG (IgG1, IgG3) -IL4, IL13: IgM chuyển sang IgE, IgD -IL5, IL2: IgM chuyển sang IgA +Số lượng: 3.4.106.9 - Đột biến thân: +Diễn trung tâm mầm +Sau khích thích KN +AID phải bình thường Sự sản xuất kháng thể tb B: 4.1 KN phụ thuộc tuyến ức: - Bản chất kháng nguyên protein - Cần hổ trợ tb T - Để tb B tăng sinh biệt hóa thành tương bào cần tín hiệu: + TH1: KN gắn lên phân tử Ig có bề mặt tb B + TH2: Tb Th2 tiết cytokine tác động lên receptor có tb B + Khi đủ tín hiệu  tb B tăng sinh phát triển thành tương bào B nhớ 11 Chú ý: a Lớp KT sản xuất ln IgM Sau tb Th2 thay đổi cytokin để kích thích tb B chuyển sang lớp lớp KT khác (Đã trình bày phía trên) b Sự hợp tác tb B Th2: tb Th2 cần tín hiệu hoạt động sản xuất cytokine + TH 1: TCR Th2 nhận diện peptide KN trình diện lên MHC tb B + TH 2: CD154/ Th2 liên kết CD40/ tb B  Đủ TH tb Th2 hoạt hóa sản xuất cytokine  kích thích tb B sản xuất KT chuyển đổi lớp lớp KT 4.2 Đối với KN không phụ thuộc tuyến ức: - Sự hổ trợ Th2 khơng cần thiết KN trực tiếp kích thích tb B sản xuất KT - Số lượng II ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TẾ BÁO: Q trình biệt hóa tb Lympho T: - Th0 T trưởng thành Có: TCR, CD3 - TCD4, TCD8: Th0 gắn dấu ấn CD4, CD8 vào 12 - Q trình xử lý KN: Tb T khơng nhận diện KN trực tiếp B mà phải xử lý KN Quá trình xử lý LN trình thay đổi từ dạng KN chưa liên kết với ptử MHC thành dạng peptide KN liên kết với phân tử MHC để trình diện cho tb T Quá trình gồm bước: + Bước 1: Thực bào KN + Bước 2: Cắt KN để tìm peptide KN + Bước 3: Gắn peptide KN lên ptử MHC II + Bước 4: V/chuyển phức hợp MHC-Peptide lên bề mặt tb để trình diện cho TCR tb T Con đường trình diện kháng nguyên theo MHC lớp II 13 Đáp ứng miễn dịch T_CD4: tế bào T_CD4 tham gia vào ĐƯMD dịch thể TB - Đáp ứng MD dịch thể: + Tb Th2 có vai trò nhận diện tất KN trình diện lên phân tử MHC II tb B để trở hỗ trợ tb B sản xuất kháng thể (KT phụ thuộc tuyến ức) - Đáp ứng MD tế bào: + Tb Th1 có vai trò nhận diện tất KN vi khuẩn trình diện lên phân tử MHC II đại thực bào để hoạt hóa ĐTB tiêu diệt KN vi khuẩn  Tương tác tb T APC: - Tb Th1 cần tín hiệu: + TH1: TCR Th1 nhận diện peptide KN trình diện lên MHC ĐTB + TH2: (TH đồng kích thích) tạo nên phân tử đồng kích thích B71 B72 lên CD28 tbT  Đủ tín hiệu Tb Th1 trở nên hoạt hóa tiết cytokine để hoạt hóa ĐTB (Khi ĐTB có khả tiêu diệt vi khuẩn)  APC: Có loại APC bản: Đại thực bào, Tb bạch tuột Lympho B + Chức APC: chức – Xử lý KN – Bộc lộ ptu đồng kích thích B71(CD80), B72(CD86) + Đại thực bào: Chuyên trình diện KN vi khuẩn qua MHC II cho Th1 + Tb bạch tuộc: chuyên trình diện KN virus qua MHC I cho T_CD8; Mặc khác tb trình diện số KN vi khuẩn qua MHC II + Tb B: chun trình diện KN hòa tan (Protein hòa tan, độc tố carbohydrate hòa tan) trình diện qua MHC II để trình diện cho Th2 Đáp ứng miễn dịch T_CD8: - Tb T_CD8 có khả tiêu diệt tb Virus, ung thư mãnh ghép - Để trở nên hoạt hóa T_CD8 cần: tín hiệu +TH1: Tb TCR TCD_8 nhận diện peptide KN MHC I từ tb Bạch tuộc +TH2: Đồng kích thích tạo liên kết B71 B72 tb Bạch tuộc lên CD28 phân tử T_CD8  Đủ tín hiệu Tb TCD_8 biệt hóa tạo Tc có khả tiêu diệt tế bào đích tb K, virus - Tb Tc diệt tb đích chất:    Perforin: khoang thủng tb đích Granzymes: cắt tb đích thành mảnh Granulysin: kích ức apoptosis Đáp ứng MD tb NK: Tb NK tb nhóm tb T có khả tiêu diệt tb nhiễm virus số tb K qua chế: - Cơ chế diệt tự nhiên: Có đặc điểm:  Diệt không đặc hiệu KN  Không bị giới hạn MHC thân - Cơ chế ADCC: Gây độc tb phụ thuộc kháng thể  Nhờ có Receptor cho mãnh Fc IgG mà tb NK tiếp cận tb nhiễm virus tiêu diệt qua trung gian IgG Được gọi gây độc tb phụ thuộc KT  Tb NK có hoạt chất: Perforin Granzyme 14