I THÔNG TIN BỆNH NHẬN DIỄN BIẾN BỆNH Ông A, 48 tuổi Tới bệnh viện để khám định kỳ II TIỀN BỆNH SỬ Tăng huyết áp cách đây 3 tháng, giá trị đo lần trước là 15090 mmHg. Khi mới phát hiện bệnh đã dùng biện pháp điều trị không dùng thuốc Viêm khớp đã nhiều năm nay, tự dung Alaxan mỗi khi có cơn đau III TIỀN SỬ GIA ĐÌNH VÀ LỐI SỐNG Ông có mẹ bị đột quỵ năm 70 tuổi Lối sống: thỉnh thoảng có hút thuốc và uống ít bia với bạn bè vào cuối tuần. Câu 1: Mục tiêu huyết áp và lipid của bệnh nhân này là bao nhiêu? Câu 2 Cách đây 3 tháng, bệnh nhân đã được khuyến khích dùng các biện pháp điều trị không dùng thuốc, nhận xét chỉ định có hợp lý tại thời điểm đó không? Các biện pháp điều trị không dùng thuốc nào cần được khuyến khích trên bệnh nhân này?
CA LÂM SÀNG: TĂNG HUYẾT ÁP I/ THÔNG TIN BỆNH NHẬN & DIỄN BIẾN BỆNH - Ông A, 48 tuổi - Tới bệnh viện để khám định kỳ II/ TIỀN BỆNH SỬ - Tăng huyết áp cách tháng, giá trị đo lần trước 150/90 mmHg Khi phát bệnh dùng biện pháp điều trị không dùng thuốc - Viêm khớp nhiều năm nay, tự dung Alaxan có đau III/ TIỀN SỬ GIA ĐÌNH VÀ LỐI SỐNG - Ơng có mẹ bị đột quỵ năm 70 tuổi - Lối sống: có hút thuốc uống bia với bạn bè vào cuối tuần IV/ KHÁM BỆNH Tổng quát - Cân nặng: 65 kg - Chiều cao: 1m68 - Mạch: 80 lần/phút - Huyết áp đo lần cách phút là: 158/95 mmHg 155/92 mmHg Kết xét nghiệm cận lâm sàng - Đường huyết lúc đói: 5.0 mmol/l (90 mg/dl) Bình thường 40 mg/dl) - LDL-c: 4.5 mmol/l (174 mg/dl) Bình thường < 4.1 mmol/l (160 mg/dl) - Triglycerid: 2.5 mmol/l (177 mg/dl) Bình thường < 2.2 mmol/l (200 mg/dl) - RBC: 5.0 x 1012/L Bình thường 4.5 – 5.9 x 1012/L - Hb: 15 g/dL Bình thường 14 – 17.5 g/dL - Hct: 43% Bình thường 41.4 – 50.4 % - BUN: 6.7 mmol/L (18.8 mg/dL) Bình thường 2.1 – 7.1 mmol/L (6 – 20 mg/dL) - Creatinin: 95 mol/L (1.1 mg/dL) Bình thường 80 - 115 mol/L (0.9 – 1.3 mg/dL) VIII/ CÂU HỎI Câu 1: Mục tiêu huyết áp lipid bệnh nhân bao nhiêu? Cơ giảng: A MUC TIÊU KIỂM SỐT LIPID - Yếu tố nguy mắc bệnh 10 năm theo thang điểm nào? - Thang điểm SCORE ( nhóm: nhóm dân số nguy tim mạch thấp, nhóm nguy tim mạch cao), sử dụng nhóm nguy tim mạch thấp phải đánh giá số tiêu chí (có hút thuốc khơng, nam hay nữ, tuổi, huyết áp, cholesterol máu toàn phần giao yếu tố 1% ) - Dựa theo hai hướng dẫn (SCORE, Framingham) cho số nguy khác nhau: Vd: 5% theo Score số lớn ≠ 5% theo Framningham số nhỏ 1% theo thang điểm SCORE có ý nghĩa: Đánh giá sau 10 năm, có 100 người nam có hút thuốc, huyết áp tương đương có người chết - Bảng so sánh khác hai thang điểm SCORE FRAMINGHAM: Ý nghĩa Cỡ mẫu nghiên cứu Thang điểm Thang điểm FRAMINGHAM SCORE -Đánh giá sau 10 -Đánh giá sau 10 năm có người có biến chứng năm có mạch vành (đau thắc ngực, bệnh mạch vành, nhồi máu người tử vong tim, đột quỵ, chết bệnh trên) bệnh tim mạch Chỉ -Nếu tính mục tiêu lipid theo FRAMINGHAM ngăn số luôn ngừa mười % người phát sinh bệnh tim mạch thấp -Nếu tính lipid theo thang điểm SCORE ngăn ngừa 1% người giống bệnh nhân chết bệnh tim mạch Tuỳ theo mục tiêu bác sĩ định cho bệnh nhân mà dựa vào hai thang điểm 200 000 người 10 000 người Cỡ mẫu lớn, độ xác cao hơn, hạn chế sai số 40-65 30-75 Đối với nhỏm tuổi -Những người 30 tuổi, 10 năm sau có người xác suất bao mắc bệnh tim? Bao nhiêu người chết bênh tim? Có thể Độ tuổi nhiêu người mắc khơng có bệnh tim, chết -Nếu lây trung bình sai số nhóm tuổi lớn bệnh tim lớn -Nếu bệnh nhân 30 Nhóm người khác tuổi, huyết áp, tuổi SCORE cholesterol, lựa nhóm người có đặc điểm Cách khơng với bệnh nhân (coi xem khác biệt theo tuổi xét điểm, huyết áp điểm, cholesterol nghiên - Nếu bệnh nhân điểm) lấy 100 người đặc điểm với bệnh nhân cứu khoảng tuổi theo dõi họ sau 10 năm có người mắc bệnh tim tính theo mạch? framingham vd: tính 10% Mức < 115 mg/dL < 100 mg/dL mục tiêu Hai giá trị mục tiêu không khác biệt nhiều nên dựa vơ mức lipid có nghiên cứu cho sử dụng thuốc PCSK9 (evolocumab 140mg/tuần 420mg/tháng) kết LDL-C giảm 59%, 42% bệnh nhân có LDL < 25mg/dL (giá trị nhỏ, nhỏ mức đứa trẻ) PCSK9 thuốc đầu tay dụng theo đường tiêm dùng trường hợp kháng trị Nhưng việc giảm LDL-c hạn chế nhiều nguy bệnh tim mạch chưa thấy tác dụng phụ bệnh nhân chịu cho việc giảm mạnh LDL-c (nhưng giá trị tốt Cách tính LDL-c tham gia tổng hợp nhiều hoạt chất khác như: hocmon estrogen, steroid, hocmon sinh dục khác,…) 1.https://reference.medscape.com/calculator/framingham -cardiovascular-disease-risk Ưu: nhanh Nhược: Chưa hiểu yếu tố nguy ảnh hưởng 2.Bảng điểm (*) yếu tố có thang điểm, nên sau 10 năm đánh giá % mắc bệnh mạch vành -Tuôi cao điểm cao - Cholesterol toàn phân tăng, điểm tăng Nhưng tuổi trẻ, tăng cholesterol nhiều điểm tăng nhiều, người già dù tăng cholesterol nhiều điểm khơng tăng nhiều người già, cholesterol khơng quan trọng dù có hạ từ 280 160mg/dL hạ có điểm, khơng ngăn ngừa nguy tim mạch q già, uống thêm gây tương tác thuốc thêm Đối với người trẻ cần uống để nhằm giảm LDL-c - Hút thuốc: bệnh nhân có hút thuốc tuổi tăng điểm giảm Hút thuốc (người già) có hút hay khơng hút khơng ảnh hưởng đến điểm nhiều người trẻ ảnh hưởng nhiều Người già: Việc thay đổi lối sống không quan trọng dùng thuốc không quan trọng Ta có số Cholesterol tồn phần = HDL+ (LDL-c+…) NonHDL-c = Cholesterol toàn phần – HDL - Mức mục tiêu lipid theo AACE 2017 Mức Highrisk: (bệnh nhân chưa có bệnh mạch vành) >=2 yếu tố nguy yếu tố nguy 10 năm: 10-20% (SCORE or FRAMINGHIM) Đái tháo đường bệnh thận mạn giai đoạn 4,5 khơng kèm yếu tố khác (Trong yếu tố nguy định nghĩa : Cao LDL-c Hút thuốc Tăng huyết áp Gia đình có tiền sử mạch vành Nam Khởi đầu điều trị bệnh nhân này: Phối hợp: Ức chế men chuyển (ACEI) chẹn thụ thể angiotensin II trường hợp bệnh nhân không dung nạp vs ACEI (ho khan, phù) với chẹn kênh canxi Vì: - Ức chế men chuyển (ACEI) chẹn thụ thể angiotensin II có khả bảo vệ thận ( Giãn động mạch > động mạch đến Giảm áp lực cầu thận Giảm đạm niệu => Ngăn ngừa làm chậm tiến triển bệnh thận bệnh nhân): + ACEI: Ức chế man chuyển angiotensin I thành angiotensin II (ACE) làm giảm lượng Agiotensin II => Gây giãn mạch giảm lượng Aldosteron (chất giữ muối nước) Giãn mạch => Giảm kháng lực ngoại vi => Giảm huyết áp Không ảnh hưởng cung lượng tim, nhịp tim, không gây nhịp nhanh phản xạ giao cảm Do làm giảm angiotensin II mô nên thuốc có tác dụng ngăn cản q trình phì đại xơ hóa thất trái, xơ hóa thành mạch máu Trên thận: tăng dòng máu đến thận, hạn chế tổn thương thận đạm niệu bệnh nhân ĐTĐ + Chẹn thụ thể angiotensin II: Đối kháng với angiotensin II thụ thể AT1 làm hiệu ứng angiotensin II thụ thể Hạ áp giãn mạch ảnh hưởng cung lượng tim nhịp tim Khơng làm tăng nồng độ bradykinin, có hiệu hạ áp tương đương ACEI gây ho khan Nguồn: Giáo trình Dược lý II, Đại học Y Dược Cần Thơ, 2016, trang 107-110 - Chẹn kênh canxi: + Cơ chế: ức chế dòng canxi vào kênh canxi nhạy cảm điện thế, làm giảm số lượng ion canxi tế bào + Là nhóm thuốc phổ biến nhất, có hiệu hạ áp bệnh nhân lứa tuổi chủng tộc + Đặc biệt hiệu phòng ngừa đột quị bệnh nhân lớn tuổi + Khi phối hợp chẹn kênh canxi với ACEI ARB không cản trở tác dụng bảo vệ thận mà giúp đạt hiệu điều trị tốt Nguồn: Giáo trình Dược Lý II, Đại học Y Dược Cần Thơ, 2017, trang126 Liều số lần dùng: Nguồn: Hội Tim Mạch học Việt Nam: http://vnha.org.vn/detail.asp?id=258 Kết luận: - Chọn: Perindopril (Coversyl) 4mg + Felodipin 2.5 mg - Uống lần/ngày vào buổi sáng Vì thuốc trị tăng huyết áp cho hiệu điều trị ngang Perindopril, Felodipin (dạng phóng thích kéo dài) có liều dùng thấp, thời gian tác dụng dài (t1/2 Perindopril: 24h, Felodipin: 11-16h): 24 h nên cần dùng lần/ngày => Tăng tuân thủ điều trị bệnh nhân, cho hiệu trì huyết áp tốt vào buổi sáng ổn định ngày Tóm lại nên lựa chọn nhóm ức chế men chuyển chẹn thụ thể angiotensin II để khởi đầu điều trị cho bệnh nhân Ức chế men chuyển: có tác dụng ức chế cạnh tranh men chuyển, làm giảm angiotensin II => giãn mạch, giảm tiết aldosteron; tăng bradykinin gây tăng giãn mạch (nhưng đồng thời gây tác dụng phụ ho khan)(3) Chẹn thụ thể angiotensin II: tác dụng qua thụ thể AT1, AT2, AT3, AT4 tác dụng cách ức chế chọn lọc thụ thể AT1 Cải thiện chức tế bào nội mạc điều chỉnh rối loạn cấu trúc động mạch / bệnh nhân tăng HA Nhận xét việc bệnh nhân tự ý dùng thuốc trị viêm khớp - Thuốc điều trị viêm khớp bệnh nhân dùng Alaxan (paracetamol (giảm đau, hạ sốt) -ibuprofen (NSAIDs) - [4] Theo drugs.com sử dụng enalapril với ibuprofen Kết hợp thuốc làm giảm tác dụng enalapril việc hạ huyết áp Ngồi ra, thuốc ảnh hưởng đến chức thận, đặc biệt chúng sử dụng thường xuyên kinh niên Các thuốc chống viêm khơng steroid (NSAIDs) làm giảm tác dụng hạ huyết áp thuốc ức chế ACE Cơ chế đề xuất NSAID gây ức chế tổng hợp prostaglandin thận, dẫn đến chứng tăng huyết áp Ngồi ra, NSAIDs gây giữ nước, ảnh hưởng đến huyết áp Một số NSAIDs thay đổi dược động học số chất ức chế ACE Ngoài ra, bệnh nhân có tiền sử bệnh thận phụ thuộc vào chức prostaglandin, NSAIDs kết tủa thuốc giải phóng qua thận thơng qua việc ức chế tổng hợp prostaglandin theo liều Các chất ức chế ACE làm xấu thêm chức thận cách ngăn chặn ảnh hưởng co mạch máu chảy qua thận angiotensin II, làm giảm lọc cầu thận - Liên hệ với bác sĩ bạn bạn gặp dấu hiệu triệu chứng đề nghị tổn thương thận buồn nôn, nôn, ăn ngon, tăng giảm tiểu, tăng cân đột ngột giảm cân, giữ nước, sưng, thở dốc, chuột rút cơ, mệt mỏi, điểm yếu, chóng mặt, nhầm lẫn, nhịp tim không - Bệnh nhân dùng thuốc ức chế ACE cần điều trị đồng thời kéo dài (hơn tuần) với NSAID nên theo dõi chặt chẽ huyết áp sau bắt đầu, ngưng dùng, thay đổi liều NSAID Chức thận cần đánh giá theo định kỳ thời gian dùng thuốc kéo dài Tương tác không xảy dùng liều thấp (ví dụ, aspirin liều thấp) sử dụng thuốc NSAID thời gian ngắn - Kết luận: việc tự ý dùng thuốc trị viêm khớp ảnh hưởng hiệu điều trị tăng huyết áp bệnh nhân Thông tin thêm: Bác sĩ định enalapri 5mg/ngày, sau tăng lên 10 mg x2 lần/ngày tái khám tháng Sau tháng, kết khám bệnh: Xét nghiệm tháng trước Hiện Cholesterol toàn 5.1mmol/L 7.1 mmol/L phần LDL 4.5 mmol/L 5.2mmol/L HDL 1.5mmol/L 1.49mmol/L Huyết áp 158/95mmHg 155/92mmHg 160/100mmHg Mạch 80 lần/phút 75 lần/phút - Bệnh nhân cho hay ông hay bị ho gây khó chịu kể từ dùng thuốc nên ông không dùng thuốc đặn - Bác sĩ đổi sang Losartan 50mgx2 lần/ngày thêm amlodipin 5mg uống sáng để kiểm soát huyết áp Sau tuần huyết áp bệnh nhân 150/85 mmHg bệnh nhân phàn nàn bị sưng phù mắc cá chân CÔ GIẢNG: - - - ACEI, ARB tác dụng động mạch nhiều động mạch đến, gây giãn ĐM Prostagladin tham gia vào q trình viêm sưng nóng đỏ đau gây giãn mạch DM ĐM đến Với tác dụng NSAID ức chế tiết prostaglandin làm tác dụng giãn ĐM đến tác dụng thuốc ACEI, ARB tác dụng làm giãn ĐM nên máu đến thận giảm, áp lực lọc giảm, creatinine máu tăng Trong trường hợp suy thận: Suy thận bình thường (kèm Albumin niệu): tăng áp lực máu (tăng huyết áp), màng lọc cầu thận bị tổn thương, áp lực lọc tăng lên làm xuất albumin nước tiểu Việc dùng ACEI làm giảm áp lực lọc làm hạn chế thải albumin nước tiểu, GFR giảm, creatinine máu tăng Việc tiểu albumin lâu dài ống thận nguy hiểm, bạch cầu (đại thực bào) xuyên qua thành ống thận tới vào ăn tế bào albumin ăn nhiều albumin dẫn đến tổn thương xơ hoá làm thận chức Chức bảo vệ thân, giảm tiết albumin, giảm tổn thương bạch cầu Suy thân hẹp ĐM thận (nặng): giống trường hợp dùng NSAIDs, đm đến cảng nhỏ lại, áp lực lọc hoàn toàn làm tất chất không lọc bao gồm chất cặn bã dẫn đến tích tụ thê, giữ ln muối nước gây phù Để hạn chế dùng chẹn kệnh Canxi theo chế giãn ĐM đến ưu ĐM đến Nên nhằm trì chức thận cho bệnh nhân nên dùng để mở Đm đến ra, tăng áp lực lọc thân để đảm bảo áp lực lọc nhằm trì áp lực lọc cũ Dùng bệnh nhân ST hẹp ĐM thận: Tăng lưu lượng lọc (chẹn kênh Ca) + tăng lọc (lợi tiểu) Vd: nghiên cứu thấy Amplodipin có tính chất: Lợi tiểu bải tiết Na (nhưng ít) lí giãn ĐM đên làm tăng áp lực lọc cầu thận, không xếp vơ nhóm lợi tiểu (cơ chế tác dụng nhóm lợi tiểu ống lượn gần, quai Henle, ống lượng xa) khả đào thải muối nước có khơng đáng kể chế amplodipin giãn mạch Câu 5: Nguyên nhân dẫn đến triệu chứng bệnh nhân? Kết xét nghiệm cho thấy - Huyết áp, bệnh nhân chưa kiểm soát có dấu hiệu tăng lên - Cholesterol tồn phần, LDL-c, HDL-c tăng lên sau tháng - Nguyên nhân: Ho gây khó chịu tác dụng phụ thuốc ức chế men chuyển nên bệnh nhân không uống thuốc đặn o Bình thường Angiotensinogen sinh gan tác dụng rennin tiết thận tạo thành Angiotensin I, tác động men chuyển sinh từ phổi Angiotensinogen Converting enzyme (ACE) chuyển Angiotensin I thành Angiotensin II Angiotensin II có tác dụng hoạt hóa hệ thần kinh giao cảm, tăng tái hấp thu Natri, Cl, giữ nước tăng đào thải Kali, gây co tiểu động mạch, tăng tiết ADH… dẫn đến tăng huyết áp o Bradykinin chất gây ho khan o Bình thường Bradykinin sinh men chuyển ACE chuyển thành chất khơng có hoạt tính dùng thuốc ức chế men chuyển (ACEI) để điều trị tăng huyết áp, thuốc ức chế men chuyển ACE làm tăng nồng độ Bradykinin dẫn đến ho khan bệnh nhân Alaxan (Ipuprofen) enalapril làm giảm hiệu hạ áp thuốc ức chế men chuyển [5] Tăng huyết áp: bệnh nhân không dùng thuốc đặn, ngưỡng huyết áp trước bệnh nhân 158/95mmHg 155/92 mmHg đo cách phút, huyết áp nằm ngưỡng phân độ Tăng HA độ Việc bênh nhân có hút thuốc, uống bia ảnh hưởng tới tình trạng huyết áp Tăng Cholesterol toàn phần, LDL: bệnh nhân chưa sử dụng thuốc kiểm sốt lipid máu trước Sưng phù nề mắt cá chân: Đây phản ứng phụ thường gặp Amlodipin, từ nhẹ đến trung bình, liên quan đến liều dùng Trong thử nghiệm lâm sàng, có đối chứng placebo, tác dụng gặp khoảng 3% số người bệnh điều trị với liều mg/ngày khoảng 11% dùng 10 mg/ngày Phù chân thuốc nhóm chẹn kênh Canxi (CCB) khơng liên quan đến tình trạng giữ muối nước, tác động trực tiếp CCB lên mạch máu CCB làm giãn động mạch, dẫn đến làm tăng áp lực thủy tĩnh mạch máu trước mao mạch, làm cho huyết tương thoát từ lòng mạch vào dịch kẽ, gây phù Triệu chứng ho khan bệnh nhân sử dụng thuốc Ức chế men chuyển Enalapril Cơ chế: Sau tuần, huyết áp bệnh nhân giảm 150/85 mmHg thuốc có hiệu điều trị tốt Ưu điểm: hạn chế tác dụng phụ ho ức chế men chuyển hiệu điều trị tương đương với ức chế men chuyển Nhược điểm: bị sưng phù nề mắc cá chân, tác dụng phụ thường gặp nhóm chẹn kênh canxi (amlodipin) [6] CƠ GIẢNG: Chẹn kênh Canxi: gây phù chân tăng áp lực thuỷ tĩnh, giãn ĐM lượng máu đên vùng tăng Ưu tim đứng nên máu dồn chân nhiều hơn vùng chân bị giãn động mạch nên lượng máu đổ nhiều bình thường, mao mạch tĩnh mạch kích thước khơng thay đổi lượng máu đổ nhiều mà kích thước khơng thay đổi dẫn đến tạo áp lực lớn dẫn đến phù nề, nước từ mao mạch đẩy gian bào gây tình trạng phù chân cho bệnh nhân - Có nhiều cách làm cân tình trạng này: (Cơ khơng kể biện pháp, có nhóm noi biện pháp giải pháp) Câu Đề xuất hướng khắc phục CƠ GIẢNG: - ACEI/ ARB điều có tác dụng giãn mạch, giãn điều mạch máu Chẹn kênh Canxi gây giãn, phù động mạch, tăng lượng máu đổ tăng áp lực qua mao mạch ACEI/ ARB làm giãn động tĩnh mạch nên áp lực điều khơng bị ứ vùng Nên để giảm tình trạng phù dùng ACEI/ARB - Kết hơp thêm thuốc: (đã sử dụng ACEI/ ARB + chẹn canxi: dù phác đồ chống phù phần nhỏ bệnh nhân bị phù) Huyết áp cao (chưa ổn định) + phù: kết hợp thêm thuốc T3 (lợi tiểu) Huyết áp ổn định + phù : giảm liều/ bỏ chẹn canxi/ thay ARB,canxi + lợi tiểu (nhằm tác dụng hạ áp không nhiều) - Thay DHP thành Non DHP (verapamil, diltiazem) bệnh nhân khơng bị suy tim dùng verapamil thiazide (chlorothiazid, hydroclorothiazid) - Tham amplodipin chẹn kênh canxi hệ (lacidipine, manidipine, lercanidipine mà không gây phù chân) - Dùng nitrat (dùng không thường quy) Nitrat liều thấp gây giãn TM Nitrat liều cao giãn ĐM,TM Vì tác dụng ưu TM nên cân nhanh tình trạng phù chân bệnh nhân Nhưng nitrat lựa chọn tốt hạ huyết áp nhiều dùng cấp cứu bệnh nhân, gây hạ huyết áp đứng cho bệnh nhân Ngoài ra, bệnh nhân bị rung nhĩ hay bệnh mạch vành, thuốc ưu tiên beta blocker nhằm giảm nhịp tim, giảm sưc co bóp tim Nếu khơng sử dụng beta blocker sử dụng chẹn kênh canxi dùng thêm nitrat hạ huyết áp đứng nhiều lúc thẻ có chế bù trừ làm tăng nhịp tim, tăng sức co bóp tim dễ dẫn đến tình trạng thiếu máu cục tim (mạch bị teo lại không đủ máu nuôi tim) Dung nạp thuốc, tác dụng giảm dần, nên dùng trường hợp cấp cứu - Thay losartan valsartan/telmiartan Thử nghiệm: Amplodipin đơn trị liệu: 30% người phù mắc cá chân Amplodipin + valsartan : 7.5% Amplodipin + telmisartan : 1.7% ** Điều trị không dùng thuốc: Ngồi chế độ điều trị khơng dùng thuốc để kiểm soát huyết áp lipid máu cho bệnh nhân: - Chế độ ăn: giảm ăn mặn, tăng cường rau xanh, hạn chế thức ăn có nhiều Cholesterol acid béo no - Lối sống: hạn chế uống rượu bia, hút thuốc lá; tránh lo âu, căng thẳng; nghỉ ngơi hợp lý - Vận động thể lực mức độ vừa phải: tập thể dục, trì ngày 20 - ARB + Non- DHP (Verapamil Diltiazem) -ARB + thuốc lợi tiểu 21 TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ Y Tế (2010), Hướng dẫn chẩn đoán điều trị tăng huyết áp, NXB Y học http://vnha.org.vn/detail.asp?id=227, truy cập 12 ngày 22/12/2017 http://vnha.org.vn/detail.asp?id=259, https://www.drugs.com/interactions-check.php?drug_list=972-0,1310-0,112744&types[]=major&types[]=minor&types[]=moderate&types[]=food&types[]=ther apeutic_duplication&professional=1, https://www.drugs.com/interactions-check.php?drug_list=972-0,13100&types[]=major&types[]=minor&types[]=moderate&types[]=food&types[]=therape utic_duplition&professional=1, Dược thư quốc gia Việt Nam https://www.medscape.com/viewarticle/460070_5,