2. Hệ thống cholinergic: 2.1. Hệ thống báo hiệu cholinergic B1: Tổng hợp Ach (choline lấy từ neuron trước synapse). B2: Ach liên kết với túi niêm mạc màng và được vận chuyển bởi protein vận chuyển. B3: xuất hiện tín hiệu thần kinh → mở kênh ion canxi → nồng độ Calcium nội bào ↑ → túi kết dính với màng tế bào → giải phóng Ach vào khoảng trống synapse. B4: Ach vượt qua khoảng cách synapse → bám vào cholinergic receptors → kích thích neuron thứ tiếp theo. B5: enzyme acetylcholinesterase tại neuron sau synapse xúc tác phản ứng thủy phân Ach thành choline + acetic acid. B6: choline được protein vận chuyển đưa đến neuron trước synapse. Thuốc nhắm vào B4 và B5 (cholinergic receptors và enzyme acetylcholinesterase).
Chương 22: CHOLINERGICS, ANTICHOLINERGICS, ANTICHOLINESTERASES Truyền tín hiệu synapse Chất dẫn truyền thần kinh (neurotransmitters) thần kinh ngoại biên (PNS): acetylcholine (Ach) noradrenaline (NA) Hệ thống cholinergic: 2.1.Hệ thống báo hiệu cholinergic B1: Tổng hợp Ach (choline lấy từ neuron trước synapse) B2: Ach liên kết với túi niêm mạc màng vận chuyển protein vận chuyển B3: xuất tín hiệu thần kinh → mở kênh ion canxi → nồng độ Calcium nội bào ↑ → túi kết dính với màng tế bào → giải phóng Ach vào khoảng trống synapse B4: Ach vượt qua khoảng cách synapse → bám vào cholinergic receptors → kích thích neuron thứ B5: enzyme acetylcholinesterase neuron sau synapse xúc tác phản ứng thủy phân Ach thành choline + acetic acid B6: choline protein vận chuyển đưa đến neuron trước synapse Thuốc nhắm vào B4 B5 (cholinergic receptors enzyme acetylcholinesterase) 2.2.Hệ thống điều khiển trước synapse 2.3.Receptors cholinergic Có hai loại cholinergic receptors Muscarinic receptors (M) có mặt trơn tim Nicotinic receptors (N) có mặt xương khớp thần kinh neuron (synapse) Acetylcholine: cấu trúc, mối quan hệ cấu trúc-hoạt động, receptor binding Các cấu trúc quan trọng: - Nguyên tử N tích điện dương (thay N C → giảm hoạt tính) - Khoảng cách từ N đến nhóm ester Cầu ethylene ester N khơng thể kéo dài - Khơng thể thiếu nhóm ester, nhóm ester lớn làm hoạt tính ↓ - Kích thước phân tử (khơng ảnh hưởng nhiều), phân tử có kích thước lớn → hoạt tính ↓ - Phải có hai nhóm methyl N Có thể thêm nhóm ankyl lớn vơ N N có >1 nhóm ankyl lớn làm hoạt tính ↓ Thiết kế chất dẫn xuất Ach (↑ tính bền, ↓ thủy phân thuốc) 4.1.Tấm chắn steric (↑ tính chọn lọc muscarinic receptor) 4.2.Hiệu ứng điện tử (khơng tăng tính chọn lọc) Nhóm acyl methyl thay NH (este thay nhóm urethane carbamin) → cặp electron đơn lẻ nitơ tương tác với nhóm cacbonyl lân cận → ↓ tính điện tử 4.3.Kết hợp hiệu ứng điện tử chắn steric (↑ tính chọn lọc muscarinic receptor) vd: Thêm nhóm β-methyl vào carbachol - - Các thuốc đối vận muscarinic cholinergic receptor Chất đối vận cholinergic muscarinic receptor Các nhóm alkyl (R) nitơ lớn methyl N bậc ba bậc bốn (lưu ý: N bậc ba bị tích điện tương tác với receptor) Cho phép nhóm acyl lớn (R1 R2 = vòng thơm dị vòng) (quan trọng) Chất đồng vận cholinergic muscarinic receptor - Chỉ methyl - - Phải N bậc - Chỉ cho phép nhóm acetyl 6 Các thuốc đối vận nicotinic cholinergic receptor - Cấu trúc receptor - - Dược tính thuốc đối vận nicotinic tạo hai nguyên tử nitơ tích điện cách khoảng cách định Trong N bám vào vị trí liên kết cholinergic, N lại tương tác với nhóm nhân gần vị trí liên kết Nicotinic receptor kênh ion bao gồm tiểu đơn vị protein Có hai vị trí liên kết (α) cho kênh ion Nicotinic receptor xảy theo cặp, liên kết với cầu disulphide tiểu đơn vị δ Muscarinic receptor G-protein-coupled receptor Anticholinesterase acetylcholinesterase 8.1.Anticholinesterase: hiệu ứng sinh học chất đồng vận cholinergic 8.2.Acetylcholinesterase 8.3.Thuốc Anticholinesterase: có loại chính: carbamates organophosphorus 8.3.1.Carbamates 8.3.2.Organophosphorus (ức chế không thuận nghịch) - Pralidoxime: thuốc giải độc organophosphorus