Đang tải... (xem toàn văn)
Tài liệu tham khảo ôn tập kiến thức hóa sinh năm học 20162017. Tài liệu mang yếu tố cá nhân, cần tìm hiểu thêm tài liệu tham khảo uy tín để củng cố kiến thức. Ungthưlàmộtbệnhdoảnhhưởnggenenghĩalàđượcgâyrabởisựthayđổicấutrúcgenemà điềukhiểncáchthứctếbàohoạtđộng,đặcbiệtlàcáchchúngpháttriểnvàphânchia. Phạmviảnhhưởng:Toànthếgiới 1.2.Ungthưlàgì Ungthưlàbệnhdoảnhhưởnggene Cáctếbàocủacơthểbắtđầuphânchiakhôngngừngvàlanrộngracácmôxungquanh.Ung thưmáu,haycòngọilàleukemia,thôngthườngkhôngphảitừcáckhốiurắn. Khốiutrongungthưlàáctính,cónghĩalàchúngcóthểlanrộnghoặcxâmlấncácmôxung quanh Bướulành 1.3.SựkhácbiệtgiữaTếbàoUngthưvàTếbàothường. Mộtsựkhácbiệtquantrọnglàtếbàoungthưítbiệthóahơntếbàothường Tếbàoungthưcókhảnănglờđicáctínhiệuphátrađểtếbàongừngphânchia(apoptosis) Tếbàoungthưcóthểgâyảnhhưởnglêncáctếbàothường,cácphântửvàcácmạchmáubao quanhvànuôidưỡngchokhốiukhuvựcđượcbiếtnhưmộtvimôitrường Cáctếbàoungthưcòncóthểlẩntránhhệthốngmiễndịch. 1.4.NguyênnhângâyUngthư Sựthayđổi(độtbiến)genelànguyênnhângâyungthưvàcóthểditruyềntừgiađình Phơinhiễmmôitrường(khóithuốc,tiaUV,chấtđộchóahọc,..) Ungthưcủamỗingườilàmộttổhợpduynhấtcủacácđộtbiếngene Sựđộtbiếngenedẫnđếnungthưcókhuynh hướngảnhhưởngtừ3loạigenechính:genetiền ungthư,geneđènénkhốiuvàgenesửachữaDNA. 1.5.Liệuphápchữatrịungthư Phẫuthuật Hóatrị Xạtrị Liệuphápmiễndịch
SINH HỌC UNG THƯ Các khái niệm Ung thư 1.1 Định nghĩa Ung thư bệnh ảnh hưởng gene - nghĩa gây thay đổi cấu trúc gene mà điều khiển cách thức tế bào hoạt động, đặc biệt cách chúng phát triển phân chia Phạm vi ảnh hưởng: Tồn giới 1.2 Ung thư Ung thư bệnh ảnh hưởng gene Các tế bào thể bắt đầu phân chia không ngừng lan rộng mô xung quanh Ung thư máu, hay gọi leukemia, thơng thường khơng phải từ khối u rắn Khối u ung thư ác tính, có nghĩa chúng lan rộng xâm lấn mô xung quanh Bướu lành 1.3 Sự khác biệt Tế bào Ung thư Tế bào thường Một khác biệt quan trọng tế bào ung thư biệt hóa tế bào thường Tế bào ung thư có khả lờ tín hiệu phát để tế bào ngừng phân chia (apoptosis) Tế bào ung thư gây ảnh hưởng lên tế bào thường, phân tử mạch máu bao quanh nuôi dưỡng cho khối u - khu vực biết vi môi trường Các tế bào ung thư lẩn tránh hệ thống miễn dịch 1.4 Nguyên nhân gây Ung thư Sự thay đổi (đột biến) gene nguyên nhân gây ung thư di truyền từ gia đình Phơi nhiễm mơi trường (khói thuốc, tiaUV, chất độc hóa học, ) Ung thư người tổ hợp đột biến gene Sự đột biến gene dẫn đến ung thư có khuynh hướng ảnh hưởng từ loại gene chính: gene tiền ung thư, gene đè nén khối u gene sửa chữa DNA 1.5 Liệu pháp chữa trị ung thư Phẫu thuật Hóa trị Xạ trị Liệu pháp miễn dịch Apoptosis (chu trình tự chết tế bào) 2.1.Cơ chế kích hoạt Apoptosis 2.1.1 Con đường nội bào phụ thuộc ti thể 2.1.1.1 Con đường nội bào phụ thuộc ti thể Các tế bào kích hoạt apoptosis từ yếu tố bên đáp ứng xảy tế bào bị tổn thương hay bị stress, DNA bị tổn thương hay thiếu oxygen, dinh dưỡng diện tín hiệu “sống” ngoại bào Sự kích hoạt apoptosis nội bào phụ thuộc phóng thích cytochrome c (thành phần cấu tạo chuỗi hô hấp mô bào) Tác động Cyt.c: Liên kết với procaspase-activating adaptor protein gọi Apaf-1(apoptotic protease activating factor-1), tổ hợp lại với tạo thành heptamer (7 đơn vị, dạng bánh xe) gọi apoptosome Apaf-1 apoptosome kích ứng procaspase mở đầu (procaspase-9), từ kích thích dòng thác procaspase sát thủ để điều dẫn apoptosis 2.1.1.2 Các yếu tố điều hòa đường nội bào Các loại protein tham gia q trình điều hòa apoptosis: Bcl-2, IAPs (inhibitor of apoptosis protein) anti-IAPs Protein Bcl-2 Protein Bcl-2 điều hòa đường apoptosis nội bào cách kiểm sốt phóng thích cytochrome c protein khác từ khoảng không gian màng ty thể vào tế bào chất Protein Bcl-2 có loại: Pro-apoptotic anti-apoptotic Pro-apoptotic Bcl-2: Gia tăng phóng thích Cyt c nâng cấp apoptosis Gồm BH123 proteins BH3-only proteins BH123 proteins Bax and Bak, có cấu trúc tương tự Bcl-2 thiếu BH4 domain BH3-only proteins tương đồng với Bcl-2, có BH3 domain Bax Bak tế bào chất chuyển vị vào ty thể, hệ lưới võng nội, màng nhân có tín hiệu apoptosis, làm tăng phóng thích Cyt c protein khoảng không gian hai màng ty thể phóng thích Ca2+ hệ võng nội Anti-apoptotic Bcl-2: Ngăn chận phóng thích Cyt c ức chế apoptosis Gồm Bcl-2 tự thân Bcl-XL, phân biệt dựa vào Bcl-2 homology (BH) domains (BH1, 2, 3, 4) Anti-apoptotic protein tế bào chất định vị lớp màng ty thể, hệ võng nội màng nhân, tác động ngược lại Bax Bak IAPs tế bào chất, có tác động ngăn ngừa apoptosis xảy procaspases hoạt hóa tự nhiên Anti-IAPs protein khoảng không gian màng ty thể, chúng phóng thích vào tế bào chất có tín hiệu apoptosis thực tác động khóa IAPs 2.1.2 Con đường ngoại bào Tín hiệu protein ngoại bào liên kết với receptor “chết” bề mặt tế bào mở đầu apoptosis Receptor “chết” loại protein xuyên màng có chứa domain: domain liên kết với ligand ngoại bào, domain “chết” tế bào chất Apoptosis bắt đầu receptor “chết” kích hoạt Các receptor “chết” homotrimers, thuộc họ receptor yếu tố tiêu diệt bướu (tumor necrosis factor-TNF) gồm TNF receptor Fas-death receptor Ligands kích hoạt receptor “chết” trimer đồng thể, chúng có cấu trúc liên hệ với protein tín hiệu họ TNF Phản ứng kích hoạt Fas - death receptor tế bào đích liên kết với Fas ligand lymphocyte sát thủ (cytotoxic lymphocyte) khơi mào apoptosis Domain “chết” (Fas-associated death domain-FADD) phần receptor “chết” tế bào chất kích ứng protein uốn nắn (adaptor proteins) nội bào, dẫn đến kích thích thành phần procaspase mở đầu (initiator procaspases) procaspase-8, procaspase-10 hai) cách tạo phức hợp tín hiệu điều dẫn chết (death-inducing signaling complex-DISC) Một số phức hợp DISC hoạt hóa trở thành caspases mở đầu, chúng kích thích dòng thác procaspases sát thủ (executioner procaspases) điều dẫn apoptosis Tuy nhiên, vài loại tế bào, đường ngoại bào phối hợp đường nội bào để khuyếch đại chuỗi phản ứng caspases để giết chết tế bào Nhiều loại tế bào có khả tạo protein ức chế tác động tế bào tế bào nhằm ngăn cản đường ngoại bào Ví dụ: -Tạo receptors “ngụy trang” bề mặt tế bào, receptors có domain liên kết với ligand khơng phải domain “chết” nên khơng kích hoạt apoptosis -Tế bào tạo protein ức chế nội bào Flip, chúng tác động vào domain phân giải protein procaspase mở đầu, cạnh tranh với procaspase-8 procaspase-10 cho vị trí liên kết DISC 2.2.Enzyme Caspase (Cysteine-aspartic protease) 2.2.1 Cấu tạo Caspases enzyme phân giải protein (proteases), tổng hợp tế bào dạng tiền chất khơng hoạt động (procaspases) Vị trí hoạt động caspases cấu tử cystein, enzyme có tác động tách tiểu phần protein đích cấu tử aspartic acid Do vậy, chúng đặt tên caspases (“c “ cysteine “asp” aspartate) Không phải tất caspases tham dự vào apoptosis Caspase tinh khiết hóa từ loại protein người gọi enzyme hốn chuyển interleukin-1 (interleukin-1-converting enzyme-ICE), có vai trò đáp ứng với phản ứng viêm cách cắt đoạn peptide từ protein tiền chất, tạo interleukin đáp ứng phản ứng viêm (IL-1) tham gia trình chết tế bào 2.2.2 Sự hoạt hóa procaspase Procaspase heterodimer, gồm subunit, cắt domain subunit lớn đầu NH2 procaspase caspase khác hoạt động, trùng hợp dạng tetramer Khi caspase hoạt động, chúng tiếp tục hoạt hóa procaspase khác tạo hiệu ứng khuyếch đại dòng thác phân giải protein (proteolytic cascade) 2.2.3 Tác động Caspase Đối tượng caspase thành phần protein tế bào (target protein) protein phiến nhân, endonuclease phân giải DNA, protein khung xương (cytoskeleton), protein liên kết tế bào (cell-cell adhesion protein) Caspase có tác động khơng tiêu diệt khuyếch đại tác động phân giải protein mà tiến trình khơng thể đảo ngược Do đó, tế bào cách vào cõi chết chương trình apoptosis Cả hai loại TNF Fas ligand có tác động thơng qua death receptors bề mặt tế bào Các receptors có thành phần domain đơn xuyên màng hoạt hóa liên kết với ligand Phức hợp trimeric receptor công vào protein FADD (Fas-associated death domain) với tác động uốn nắn chọn lọc đường kích hoạt caspase-8 Caspase-8 enzyme mở đầu giúp cho tế bào có khả tiếp nhận tín hiệu “chết” Domain “chết” tìm thấy phân tử FADD, phận gồm số protein tham gia tiến trình apoptosis Một số dạng hoạt động caspase-8 Enzyme tiếp tục kích hoạt caspase khác, đồng thời khuyếch đại tác động dòng thác caspases để tiêu diệt tế bào 2.3.Các thành phần khác p53: p53 protein quan trọng nằm điều hòa chu kỳ tế bào - gọi gene áp chế khối u p53 Khi có tổn thương DNA, p53 làm ngừng chu trình tế bào DNA bị tổn thương sửa chữa p53 làm cho tế bào chết theo lập trình (Apoptosis) khơng khả sửa chữa DNA Ubiquitin-proteasome pathway: đường phân giải protein Xâm chiếm mô di Sự lan rộng khối u ác tính thứ phát phát triển có khoảng cách với vị trí ban đầu ung thư Di nguyên nhân khoảng 90% tỷ lệ tử vong ung thư Chỉ phần nhỏ tế bào ung thư (< 0,1%) khối u ngun phát có tiềm hình thành di Có giai đoạn bước xâm chiếm: - Primary tumour: Khối u ban đầu - Invasion in to the stromal enviroment: xâm lấn vào môi trường đệm - Neovascular: mạch máu - Fibroblast: nguyên bào sợi - Fibrillar collagen: sợi collagen - Amoeboid migration: di chuyển kiểu amip (tế bào lồi phần chân giả để di chuyển) - Mesenchymal migration: di chuyển đến trung mô - Collective migration: di chuyển tập hợp - Extravasation at metastatic site: thoát mạch khu vực di - Dormancy: tình trạng ngủ - Proliferation: tăng sinh - Cell death: tế bào chết - Intravasation into the neovasculature or nearby blood vessels after ECM ainvasion: xâm mạch vào mạch máu mạch máu gần sau khỏi chất ngoại bào - Intravasation: xâm mạch - Leaky cell junctions: kẽ hở tế bào - Shear-stress survival: sống sót qua ứng suất cắt trượt - Circulation: lưu thông - Vasculature of secondary organ: hệ mạch máu quan thứ phát - Adhension: bám dính - Size limitation: giới hạn kích thước - Intravascular growth: phát triển mạch máu - TEM (Transendothelial Migration): di chuyển nội mô giai đoạn xâm chiếm mô di căn: Tế bào thoát (ra khỏi mạng lưới chất ngoại bào) Đi vào mạch máu (Intravasation) Từ mạch máu tới quan đích (Extravasation) 3.1 Extracellular matrix (ECM): chất ngoại bào Chất ngoại bào thành phần không thuộc tế bào, diện tất mô quan Có chức năng: - Bộ khung, giá đỡ - Tín hiệu sinh học (cầu nối tế bào quan) Thành phần chính: - Peptidoglycan (Heparin sulfate, Chondroitin sulfate (mạng lưới ngoại bào sụn) (Heparin: chất kháng đông sản sinh tế bào gan)) - Fibrous protein (protein sợi) (Collagen, fibronectin, laminin…) - Adhesive molecules (các phân tử bám dính) (integrins, cadherrins, selectins…) ECM bao tế bào ung thư bị khó phân hủy Nhưng MMPs phân hủy nên dẫn đến tế bào Ung thư có khả di 3.2 Matrix Metalloproteinases (MMPs): Enzyme tiêu hủy chất ngoại bào đóng vai trò quan trọng Ung thư (Enzyme có chứa thành phần kim loại, chất endopeptidase (protein cắt từ bên trong) chứa Kẽm) Regulators of the Tumor Microenvironment: Yếu tố điều khiển môi trường khối u Tế bào ung thư tăng nhiều MMPs Để xâm lấn di tế bào ung thư phải trải qua nhiều bước liên tiếp Trong đó, phá vỡ chất ngoại bào màng bước định cho tế bào ung thư rời khỏi tổn thương nguyên phát, xâm lấn mô lân cận tới mô xa Gần đây, nhiều tài liệu đề cập đến vai trò Matrix Metalloprotein (MMPs) - họ enzyme tiêu protein, đóng vai trò quan trọng việc phân hủy chất ngoại bào màng Trong MMP - xem enzyme chủ chốt cho trình này, chúng có khả phân hủy mạnh collagen type IV, thành phần quan trọng chất ngoại bào màng đáy Nhiều công trình nghiên cứu khẳng định vai trò MMP - xâm lấn di ung thư phổi, ung thư vú, ung thư đầu mặt cổ, ung thư vòm mũi họng… Horikawa cộng (2002), Guttman Dan cộng (2004), Carlos de vincente cộng (2005) Nhận biết tín hiệu MMPs có vai trò quan trọng việc chẩn đốn khối u có vai trò việc cắt ECM Nếu kiềm hãm MMPs tế bào ung thư bao ECM nên di sang khu vực khác 3.3 Sự xâm mạch: (Intravasation) đường tín hiệu điều chỉnh vào mạch máu Có đường để tế bào ung thư vào mạch máu - Paracellular intravasation: xuyên tế bào nội mô Các tế bào nội mơ ln có gắn chặt với nhờ protein quan trọng VE-cadherin (vascular endothelial), MMP1 làm ổn đinh liên kết tạo khoảng gian bào Các đại thực bào có vai trò di Ung thư, chúng thu hút tế bào ung thư tới mạch máu cách tiết yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF) tiết yếu tố hoại tử khối u α (TNF1α), gây co lại nút nối nội bào, tạo điều kiện cho việc di chuyển qua trung gian tế bào ung thư (TEM) - Trancellular intravasation: vào tế bào nội mơ để vào mạch máu (ít xảy hơn) Thông qua phức hợp Ca2+-calmodulin tế bào nội mô hoạt hóa myosin light chain (MLC) kinase (MLCK) vị trí gắn kết tế bào ung thư, dẫn đến phosphoryl hóa khu vực MLC co lại actomyosin Điều tạo cấu trúc lỗ hổng tạm thời để tế bào ung thư qua tế bào nội mô (EC: endothelial cell) 3.4 Sự mạch:Extravasation: mạch máu ngồi đến quan khác, tương tác tế bào chủ tế bào ung thư Intercellular adhesion molecule (ICAM1): phân tử kết dính liên bào Vascular cell adhesion molecule (VCAM1): phân tử kết dính tế bào mạch máu Vascular adhesion protein (VAP1): protein kết dính mạch Vascular endothelial growth factor (VEGF) :yếu tố tăng trưởng mạch nội mô Các tế bào ung thư tương tác với tiểu cầu chúng xâm nhập vào mạch máu Các tế bào ung thư bọc tiểu cầu bảo vệ tốt chống lại tiêu diệt tế bào miễn dịch tế bào giết tự nhiên (natural killer cell) Các tiểu cầu làm tăng kết dính tế bào ung thư với tế bào nội mơ (ECs): tiểu cầu kết dính với tế bào ung thư liên kết với ECs, tiểu cầu liên kết với ECs tương tác với tế bào ung thư Tiểu cầu tiết chất tăng cường phóng thích, tiểu bám ECs dẫn dụ leukocytes, bao gồm neutrophils Neutrophil tiết cytokine gây viêm tăng kết dính tế bào ung thư với ECs cách đóng vai trò cầu nối hai loại tế bào này; Ví dụ, thơng qua tương tác sialyl Lewis a (sLea) sLex bạch cầu trung tính selectins (phân tử kết dính mạch máu) ECs tiểu cầu, cầu nối xảy tương tác integrin (họ protein xuyên màng có màng tế bào động vật với chức tạo liên kết với ECM) β2 bạch cầu trung tính phân tử kết dính liên bào (ICAM1) ECs / tế bào ung thư Các tế bào ung thư tiết chemokine - chẳng hạn CC-chemokine ligand (CCL2) - kích thích viêm kích thích kích hoạt ECs kích thích biểu phân tử phân tử kết dính tế bào mạch máu (VCAM1) protein kết dính mạch (VAP1) Điều gây việc dẫn dụ tế bào tủy, Chẳng hạn bạch cầu đơn nhân đại thực bào, kích thích phóng thích tế bào ung thư cách tiết yếu tố tăng trưởng mạch nội mô (VEGF) chỗ, mở nút EC, cách gia tăng khả sống sót tế bào ung thư 3.5 Số phận tế bào khối u vi môi trường di Không phải tất tế bào ung thư lẩn tránh hệ thống miễn dịch, chúng bị nhận dạng bị chết theo chu trình hay chết hoại tử Sau thoát khỏi mạch máu tới quan thứ chúng tăng sinh có tình khu vực di căn: + Quá trình Apoptosis => chết + Bị bất hoạt điều kiện mơi trường khơng thích hợp + Phát triển tăng sinh Sự tăng sinh mạch máu (Angiogenesis) Sự tăng sinh mạch máu -sự phát triển mạch máu từ hệ mạch máu có sẵn trừ trước Vai trò tăng sinh mạch máu: phát triển khối u, bước đầu xâm lấn di ung thư Tại lại có tăng sinh mạch máu: Mạch máu cung cấp dinh dưỡng oxygen vào sâu bên khối u loại bỏ chất cặn bã đưa ngồi 4.1 Q trình diễn tăng sinh mạch máu: Các tế bào khối u giải phóng yếu tố pro-angiogenic (tiền tạo mạch), chẳng hạn yếu tố tăng trưởng nội mạch (VEGF), phân tán vào mô lân cận liên kết với thụ thể tế bào nội mạc mạch máu có sẵn, dẫn đến hoạt hóa chúng Sự tương tác tế bào nội mô tế bào khối u dẫn đến tiết kích hoạt enzyme proteolytic khác nhau, chẳng hạn Matrix Metalloproteinases (MMPs), làm suy giảm màng chất ngoại bào (ECM) Sự thối hóa cho phép tế bào nội mơ hoạt hóa - kích thích để tăng sinh yếu tố tăng trưởng - di chuyển theo hướng khối u Các phân tử Integrin, αvβ3-integrin, giúp kéo mạch máu sinh phía trước (hướng có khối u) Các tế bào màng nội mơ bám vào màng tiết yếu tố tăng trưởng PDGF - platelet-derived growth factor (yếu tố tăng trưởng dẫn dụ tiểu cầu), thu hút tế bào hỗ trợ để ổn định mạch máu PDGFR, thụ thể PDGF; VEGFR, thụ thể VEGF 4.2 Nhân tố ức chế tăng sinh mạch máu cho liệu pháp điều trị ung thư Ức chế VGEF => ức chế tăng sinh mạch máu => ức chế tăng trưởng khối u Một số thuốc thương mại hóa (bản chất kháng thể) - Gắn trực tiếp lên VGEF - ức chế - Tạo cấu trúc tương tự VGEF để gắn lên receptor VGEF - Ức chế hoạt tính enzyme truyền tín hiệu vào bên lưới nội chất để bất hoạt VGEF Các vấn đề khác Đối mặt với Hiện tượng kháng thuốc Tế bào gốc ung thư => tiêu diệt tế bào gốc => tiêu diệt tế bào ung thư Liệu pháp đích Liệu pháp miễn dịch ... hoạt enzyme proteolytic khác nhau, chẳng hạn Matrix Metalloproteinases (MMPs), làm suy giảm màng chất ngoại bào (ECM) Sự thoái hóa cho phép tế bào nội mơ hoạt hóa - kích thích để tăng sinh y u tố... (ít x y hơn) Thơng qua phức hợp Ca2+-calmodulin tế bào nội mơ hoạt hóa myosin light chain (MLC) kinase (MLCK) vị trí gắn kết tế bào ung thư, dẫn đến phosphoryl hóa khu vực MLC co lại actomyosin... collagen - Amoeboid migration: di chuyển kiểu amip (tế bào lồi phần chân giả để di chuyển) - Mesenchymal migration: di chuyển đến trung mô - Collective migration: di chuyển tập hợp - Extravasation at