Quá trình tổng hợp Veronal gồm 2 giai đoạn: GĐ1: Tổng hợp diethyl malonat diethyl ester bằng phản ứn ankyl hóa diethyl malonat với ethylbromid, xúc tác natri alcolat trong môi trường alcol. GĐ2: Ngưng tụ diethyl malonatdiethyl ester với ure tạo thành diethyl barbituric. (Veronal) Phản ứng alkyl hóa (C –alkyl hóa) : Alkyl hóa là quá trình thay thế một hoặc nhiều nguyên tử H của hợp chất hữu cơ bằng 1 hoặc nhiều nhóm alkyl Calkyl hóa : nhóm alkyl liên kết trực tiếp với C Mục đích : kéo dài mạch C của phân tử hữu cơ.
THÀNH VIÊN NHÓM 4 Hồng Thị Bích Ngọc Vàng Thị Nu Nguyễn Thị Hồng Nắng Hoàng Thị Nguyệt Đặng Thị Phương Bạch Lan Phương Mạc Thị Mai Phương Trịnh Thị Mai Phương Bộ Môn Bào Chế - Công Nghiệp Dược Môn: Công Nghiệp Dược Lớp Nhóm TỔNG HỢP BARBITAL BẰNG PHƯƠNG PHÁP HĨA HỌC NỘI DUNG CHÍNH Phương trình phản ứng tổng hợp Phân loại phản ứng Tác nhân yếu tố ảnh hưởng Cơ chế phản ứng Một số ví dụ khác PHƯƠNG TRÌNH PHẢN ỨNG TỔNG HỢP Q trình tổng hợp Veronal gồm giai đoạn: • GĐ1: Tổng hợp diethyl malonat diethyl ester phản ứn ankyl hóa diethyl malonat với ethylbromid, xúc tác natri alcolat môi trường alcol • GĐ2: Ngưng tụ diethyl malonatdiethyl ester với ure tạo thành diethyl barbituric (Veronal) COOC2H5 H2C 1.NaOC2H5 COOC2H5 C 2H5Br COOC2H5 C2H5CH COOC2H5 1.NaOC2H5 C2H5Br H5C2 H5C C COOC2H5 COOC2H5 O COOC2H5 H5C2 C H5C2 H2N + COOC2H5 H2N C O -2C2H5OH C NH C C O H5C2 C NH H5C2 O PHÂN LOẠI PHẢN ỨNG • Phản ứng alkyl hóa (C –alkyl hóa) : Alkyl hóa q trình thay nhiều ngun tử H hợp chất hữu nhiều nhóm alkyl C-alkyl hóa : nhóm alkyl liên kết trực tiếp với C Mục đích : kéo dài mạch C phân tử hữu TÁC NHÂN VÀ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TÁC NHÂN • Alkyl halogenid: C2H5Br -Là chất lỏng dễ bay hơi,to đông đặc –125,5 oC -To sôi 38.4 oC/760mmHg -Tỷ trọng D=1.50138 -Là tác nhân thường sử dụng phản ứng C-alkyl alkyl hóa nhóm amin hóa Ngồi tác nhân sử dụng để TÁC NHÂN VÀ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG • Nhiệt độ: Nhiệt độ thực phản ứng ethyl hóa 60-80 oC Để đảm bảo cho phản ửng xảy hoàn tồn,sản phẩm thu nhiều Nếu to thấp mức 60-800C Khả phân li C2H5Br kém.H nhóm methylen hoạt động.->khả phản ứng thấp ->H % thấp Nếu nhiệt độ cao: - Chức ester bị thủy phân->nhiều tạp chất sản phẩm - Ure bị chuyển biure - >100 oC: C2H5Br +H2O ->C2H5OH +HBr ->tác nhân bị giảm H% thấp TÁC NHÂN VÀ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG • Tỷ lệ mol phản ứng Tác nhân sử dụng quy trình ethyl bromid ->việc sử dụng thừa nhân ảnh hưởng đến mức độ alkyl hóa sản phẩm->H% giảm Để tạo sản phẩm nhiều trình tổng hợp sử dụng tỷ lệ mol la 1:1.->hạn chế sản phẩm phụ • Xúc tác C2H5ONa Có tính base:tạo mơi trường kiềm tách H+ nhóm methylen tạo cacboanion Khi cho tác nhân vào C2H5+ công vào dễ dàng q trình ethyl hóa xảy dễ ->H% tăng TÁC NHÂN VÀ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG • Áp suất Q trinh alkyl hóa không làm giảm số phân tử, tiến hành pha lỏng khơng cần áp suất Tuy nhiên q trình tổng hợp barbiturat -Tác nhân sử dụng C2H5Br To sôi 38.4 oC/760mmHg, thấp Tránh tác nhân bay cho ethyl bromid vào dùng thiết Tăng tốc độ phẩn ứng tác nhân không bị bay Tăng H% nhiêt độ tiến hành phản ứng 60-80oC bị nén lại tăng P to sôi C2H5Br tăng lên CƠ CHẾ PHẢN ỨNG GĐ1: • Diethyl malonat có nhóm -COOC 2H5 hút e H vị trí CH2 linh động dùng base C2H5ONa để tách H+ tạo carboanion(nucleophil).(sử dụng C 2H5ONa vừa đủ) CƠ CHẾ PHẢN ỨNG GĐ1: • Nhiệt độ cao (60-80o C )C2H5Br ->C2H5+ + Br- (Brom có độ âm điện lớn hút e phía mình, -C2H5 đẩy e ->liên kết C2H5-Br trở nên phân cực hơn.khi to cao Br ->linh động Tạo gốc C2H5+ tác nhân C2H5+ công vào cacboanion để tạo sản phẩm lần ->ethyl malonat diethyl ester CƠ CHẾ PHẢN ỨNG GĐ1: • Lần 2: thực phản ứng ethyl hóa giống lần : thu sản phẩm diethyl malonat diethyl ester CƠ CHẾ PHẢN ỨNG GĐ 2: : Ngưng tụ diethyl malonatdiethyl ester với ure tạo hành diethyl barbituric (Veronal) • Ngun tử N cặp e tự chênh lệch độ âm điện lớn, lên kết N-H bị phân cực mạnh phía N làm liên kết N-H bền H bị tách khỏi liên kết VÍ DỤ SẢN XUẤT CODEIN • Sản xuất thuốc giảm ho,giảm đau Codein phương pháp alkyl hóa morphin Tác nhân: muối amoni bậc (phenyl trimethyl amoni hydroxyd)->có tính chọn lọc cao methyl hóa nhóm OH phenol->H% cao HO O CH3O + N CH3 HO CH3 C6H5N CH3 OH CH3 O N CH3 HO VÍ DỤ SẢN XUẤT IMIPHOSUM Thiazolidin tổng hợp theo bước - Tạo hợp chất hydroxyetylaziridin phản ứng ankyl hóa aziridin ethanal - Chất trung gian tác dụng với hydrosulfit, tách loại phân tử nước tạo vòng cạch thiazolidin VÍ DỤ ... H5C2 C NH H5C2 O PHÂN LOẠI PHẢN ỨNG • Phản ứng alkyl hóa (C alkyl hóa) : Alkyl hóa q trình thay nhiều ngun tử H hợp chất hữu nhiều nhóm alkyl C -alkyl hóa : nhóm alkyl liên kết trực tiếp với... lần ->ethyl malonat diethyl ester CƠ CHẾ PHẢN ỨNG GĐ1: • Lần 2: thực phản ứng ethyl hóa giống lần : thu sản phẩm diethyl malonat diethyl ester CƠ CHẾ PHẢN ỨNG GĐ 2: : Ngưng tụ diethyl malonatdiethyl... NHÂN • Alkyl halogenid: C2H5Br -Là chất lỏng dễ bay hơi,to đông đặc –125,5 oC -To sôi 38.4 oC/760mmHg -Tỷ trọng D=1.50138 -Là tác nhân thường sử dụng phản ứng C -alkyl alkyl hóa nhóm amin hóa Ngồi