PHAN THANH SON NAM
HÓA DỊ VÒNG
\⁄Z MÀ XUẤT BẢN :
Trang 2ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HỒ CHÍ MINH
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA Phan Thanh Sơn Nam
HÓA DỊ VÒNG
(Lược dịch uà tổng hợp từ nhiều nguôn tài liệu tham khảo khác nhau) `
Trang 3MỤC LỤC LỠI NÓI ĐẦU
Chương Mở Đầu PHÂN LOẠI VÀ DANH PHÁP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG
1 Giới thiệu chung
2 Phân loại các hợp chất đị vòng 3 Danh pháp các hợp chất đị vòng
Chương 1 CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG THƠM NĂM CẠNH MỘT DỊ TỐ
1.1 Giới thiệu chung 1.2 Phương pháp tổng hợp 1.3 Tính chất vật lý
1.4 Tính chất hóa học
Chương 2 CÁC HỤP CHẤT DỊ VÒNG THƠM NĂM CẠNH NHIỀU DỊ TỐ
2.1 Giới thiệu chung 2.2 Phương pháp tổng hợp 2.3 Tính chất vật lý 2.4 Tính chất hóa học Chương 3 CAC HOP 0HẤT NGƯNG TỤ CỦA Dị VÒNG THƠM NĂM CẠNH MỘT DỊ TỐ 3.1 Giới thiệu chung 3.2 Phương pháp tổng hợp 3.3 Tính chất vật lý 8.4 Tính chất hóa học
Chương 4 CÁO HỢP CHAT D| VONG THOM SAU CANH MỘT DỊ TỐ
Trang 4Chương ð CÁC HỢP CHẤT NGUNG TW CUA DỊ VÒNG THOM
SAU CANH MOT DỊ TỐ
5.1 Giới thiệu chung 5.2 Phương pháp tổng hợp 5.38 Tính chất vật lý
5.4 Tính chất hóa học
Chương 6 CÁO HỢP CHẤT DỊ VÒNG THOM SAU CANH NHIỀU DỊ TỐ
6.1 Giới thiệu chung 6.2 Phương pháp tổng hợp 6.3 Tính chất vật lý 6.4 Tính chất hóa học ` Chương 7 CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG THƠM NĂM VA SAU CANH PHOSPHORUS 7.1 Giới thiệu chung 7.2 Phuong pháp tổng hợp 7.3 Tính chất vật lý 7.4 Tính chất hóa học
Chương 8 XÚC TÁC PHỨC KIM LOẠI CHUYỂN TIẾP VÀ CAC HOP CHAT D! VONG
"8.1 Giới thiệu chung
'8.2 Tổng hợp các dị vòng sử dụng xúc tác phức kim loại chuyển tiếp
8.3 Khả năng tham gia phan ứng có mặt xúc tác phức kim loại chuyển tiếp
Chương 9 HỤP GHẤT DỊ VÒNG VÀ TỔNG HỢP HÓA DƯỢC
9.1 Giới thiệu chung
9.2 Các hợp chất đị vòng năm cạnh và hóa được 9.3 Các hợp chất dị vòng sáu cạnh và hóa dược 9.4 Các hợp chất dị vòng ngưng tụ và hóa dược
Trang 5LOI NOI DAU
Hon hai mươi triệu hợp chất hữu cơ đã được tìm ra nhờ vào các quy
„trình 1 tOng hợp hữu cơ hoặc được phân lập và tỉnh chế từ các nguyên liệu nguôn gốc tự nhiên Khoảng hơn một nửa trong số đó là những hợp chất hữm cơ có cấu trúc đị vòng Số lượng các hợp chất mới chứa các nhân đị vòng ngày một tăng lên và vượt xa sô lượng các hợp chất mới không chứa các thành phân di vòng trong cấu trúc phân tử Một số lượng lớn các bài báo chuyên ngành có liên quan đến những khia cạnh khác nhau của hợp chất dị vòng đã được công bồ trên trang web của các tập đoàn nổi tiếng thé giới nhự American Chemical Society, Royal Society of Chemistry, ScienceDirect, Wiley InterScience va con sé ndy tang lén theo ting nam
Tuy nhiên, các giáo trình và sách tham khảo bằng tiếng Viet chuyên nghiên cứu về lĩnh vực các hợp chất đị vòng vẫn chưa thấy xuất hiện nhiều ở Việt Nam Trong khi đó, nhu câu về tài liệu tham khảo bằng tiéng Việt cho lĩnh vực Hóa dị vòng ngày càng cao, theo đúng xu thế của thể giới về lĩnh vực này Do đó, cùng với một số tài liệu tham khảo bằng tiếng Việt về
lĩnh vực này hiện co, cuon sdch HÓA DỊ VÒNG đã được biên soạn nhằm
muc dich cung cấp thêm nguôn tài liệu tham khảo bằng tiếng Việt về lĩnh
vực các hợp chất dị vòng cho các sinh viên, học viên cao chọc và nghiên
cứu sinh đang làm luận văn tốt nghiệp, làm nghiên cứu về lĩnh vực tông hợp hữu cơ nói riêng và kỹ thuật hóa học nói chung
Cuốn sách được biên soạn trên cơ sở lược dich va tổng hợp từ nhiều
nguôn lài liệu tham khảo khác nhau như được liệt kê trong phân tài liệu tham khảo ở cuối sách Đề bảo dam tính chính xác của kiến thức, tắt cả các phương trình phản ứng hóa học có (rong cuốn sách HÓA DỊ VÒNG này đều được lấy nguyên văn từ các tài liệu tham khảo bằng tiếng Anh đang được sử dụng tại các trường đại học trên thé giới như được liệt kê trong phan tai liệu tham khảo ở cuối sách Tuy nhiên, khi diễn giải về các ví dụ này, người biên soạn không dịch lại nguyên văn từ tài liệu tham khảo mà cô gắng lóm tắt, tổng hợp và trình bày lại dưới dạng dễ hiểu nhất có thể được cho người đọc, theo ý kiến chủ quan của người biên soạn Đối với những sinh viên, học viên cao học, nghiên cứu sinh và những bạn đọc chuyên làm nghiên cứu về lĩnh vực Hóa dị vòng, nếu có thể tiếp cận được với các nguén tai ligu tham khảo này thì nên đọc bản gốc bằng tiếng Anh dé có thể hiểu sâu hơn và đây đủ hơn về vấn đè Hóa đị vòng
Trang 6
lĩnh vực Hóa dị vòng, và thực tế mỗi tài liệu tham khảo này chỉ trình bày mội vẫn đề khác nhau Chẳng hạn tài liệu tham khảo chuyên về phương pháp tổng hợp dị vòng lại không trình bày về tính chất hóa học, tài liệu chuyên về tính chất hóa học lại không trình bày về khả năng ứng dụng, các tài liệu chuyên về hóa dị vòng truyền thống lại không trình bày những kiến thức liên quan đến vấn đề hợp chất dị vòng và xúc tác phức kim loại chuyên tiếp Các sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu sinh sẽ mắt rất nhiều thời gian để hệ thông lại thông tin có ich cho mình từ một SỐ lượng tài liệu tham khảo lớn như vậy Bên cạnh đó, không phải sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu sinh nào cũng có thể tiếp cận được nguẫn lài liệu tham khảo bằng tiếng Anh cũng như một số bạn đọc còn gặp nhiều khó khăn trong việc sử dụng tiếng Anh chuyên ngành
Cuốn sách này đã tổng hợp lại các vấn đề có ích nhất, theo ý kiến chủ quan của người biên soạn, từ nhiều nguôn tài liệu tham khảo khác nhau Mỗi vẫn đề của Hóa dị vòng được tham khảo từ một hay một số tài liệu tham khảo riêng biệt, từ đó được tong hop lai va dua vao cuốn sách này Hy vọng rằng cuỗn sách sẽ giúp cho các sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu sinh tiết kiệm được nhiều thời gian khi muốn nghiên cứu về lĩnh vực Hóa dị vòng, đặc biệt là những bạn đọc còn gặp nhiều khó khăn trong việc Sử dụng liêng Anh chuyên ngành Tuy vậy, sau khi đã đọc cuỗn sách này,
nếu có điều kiện thì ban doc nén cô gắng đọc thêm một số phần liên quan
trong các tài liệu gốc bằng, tiếng Axh nhu đã trình bày trong phân tài liệu tham khảo để có thể hiểu vẫn dé sdu hon Nếu bạn đọc có nÏụ câu, vui lòng liên hệ với người biên soạn dé được Cung cấp miễn phí các tài liệu gốc bằng tiếng Anh như được liệt kê trong phân tài liệu tham khảo ở cuỗi sách
Cuốn sách HÓA DỊ VÒNG này là tài liệu tham khảo cho môn học 'Hóa dị vòng ` được giảng dạy tại Khoa Kỹ thuật Hóa học, Trường Đại học Bách khoa - Đại học Quốc gia TP Hồ Chí Minh Ngoài ra, hy vọng cuỗn
sách cũng là tài liệu tham khảo cho các sinh viên, học viên cao học, nghiên
cứu sinh cũng như các cắn bộ giảng day và nghiên cứu ngành hóa học và kỹ
thuật hóa "học ở các trường đại học và cao đăng khác Trong cuẩn sách này, một số kién thức cơ bản về lĩnh vực Hóa dị vòng đã được trình bày cùng với
một số kiến thức nang cao Tùy từng trường hợp cụ thé mà bạn đọc lựa chọn các phân thích hợp dé tham khảo cho mục đích học tập và nghiên cứu của mình
Trang 7HÓA DỊ VÒNG được viết ra khong ngoài mục đích góp phân giúp cho các sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu sinh trong điều kiện Việt Nam có điều kiện tiền gần thêm một bước đến với những kiến thức quỷ) bảu về lĩnh
vực hóa dị vòng hiện đang được giảng đạy tại các trường đại học và viện
nghiên cứu trên thế giới Hy vọng rằng sau khi đọc xong cuốn sách HÓA DỊ VÒNG này, các sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu sinh trong điều kiện Việt Nam có thể đọc và hiểu các tài liệu gốc bằng tiếng Anh như được liệt kê trong phần tài liệu tham khảo một cách thuận lợi và đễ đàng hơn
Xin chân thành cảm ơn TS Lê Thị Hong Nhan đã đọc bản thảo và có những góp ý hữu ích Xin chân thành biết on PGS TS Tran Thi Việt Hoa về những kiến thức liên quan đến lĩnh vực tổng hợp hữu cơ đã được PGS truyền thụ ở bậc đại ‘hoc và sau đại học tại Trường Đại học Bách khoa - Đại học Quốc gia TP Hô Chí Minh Những kiến thức quý báu đó là tiền dé quan trong cho sự ra đời của cuôn sách này Xin cám ơn các cán bộ giảng dạy tại
Bộ môn Kỹ thuật Hóa Hitu co - Khoa Kỹ thuật Hóa học, Trường Đại học Bách khoa - Đại học Quốc gia TP Hồ Chí Minh đã nhiệt tình giúp đỡ sửa
chữa bản thảo
Đo lần đâu xuất bản, chắc chắn không tránh được những thiếu sói, đặc biệt là các lỗi về đánh máy và hình vẽ, cách sắp xếp các hình ảnh và bảng biểu Ngoài ra, có thể có thêm nhiều tài liệu tham khảo có giá trị về
lĩnh vực Hóa dị vòng mà người biên soạn chưa cập nhật được nên chưa
trình bày trong cuốn sách này Rất mong nhận được những góp ý của bạn
đọc để lần xuất bản tới, cuỗn sách được hoàn thiện hơn
Mọi ý kiến đóng góp xin gửi vé: PGS TS Phan Thanh Sơn Nam, Bộ
môn Kỹ thuật Hóa Hữu cơ - Khoa Kỹ thuật Hóa học, Trường Đại học Bách
khoa - Đại học Quốc gia TP Hồ Chi Minh, Phòng 211 tòa nhà B2 số 268 đường Lý Thường Kiệt, Quận 10, TP HCM
Điện thoại: 3864756 (số nội bộ 5681)
Số fax: 38637504
Email: ptsnam@hemut.edu.vn hoặc ptsnam@yahoo.com
Xin chân thành cảm ơn
Thành phố Hỗ Chí Minh, tháng 04 năm 2010
Trang 8Chương Mở Đâu
PHÂN LOẠI VÀ DANH PHÁP ÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG
1 GIGI THIEU CHUNG
Hợp chất hữu cơ thông thường được chia thành hai nhóm chính: - Các hợp chất mạch hở (aliphatic hay acyclic)
- Các hợp chất mạch vòng (cycHc)
e — Nếu hệ thống vòng được hình thành chỉ từ một loại nguyên tổ thì có
tên gọi là vòng isocyclic hay homocyclic Thường gặp nhất là các hệ thông vòng được hình thành từ những nguyên tử carbon, được gọi là vòng
carbocyclic Cac hệ thống vòng được hình thành từ hai hay nhiều loại
nguyên tố khác nhau được gọi là vòng heterocyclic hay còn gọi là dị vòng Trong lĩnh vực hóa hữu cơ, người ta tập trung nghiên cứu các hợp chất đị vòng được hình thành bởi các nguyên tử carbon đồng thời có mặt một hay nhiều nguyên tử của nguyên tố khác mà thường được gọi là chung là những nguyên tử dị tố (heteroatom)
Các dị tố thường gặp nhất là nitrogen (N), oxygen (O) và lưu huỳnh (S, sulđr) Ngồi ra cịn có các di tế khác như phosphorus (P), selenium (Se), tellurium (Te), arsenic (As), silicon (Si), boron (B), germanium (Ge), bismuth (Bi)
Tuy nhiên, quan trọng nhất và thường gặp nhất vẫn là những hợp chất dj vong chita nitrogen
Các hệ thống vòng chỉ có mặt các dị tố mà không chứa nguyên tử
carbon được xem là những hợp chất dị vong v6 co (inorganic heterocycle) Hién nay nhiéu hop chất dị vòng vô cơ đã được tổng hợp và tính chất của chúng cũng đã được nghiên cứu Tuy nhiên tài liệu này chỉ tập trung tìm hiểu về những hợp chất dị vòng hữu cơ, và trong tài liệu này chúng được gọi
tắt là những hợp chất dị vòng
Trang 910 web je! Heyy l 8, s § H“ sen PK bự H a s s borazine ‘OMe 2,4 - bis (4 - methoxyphenyl) - 1,3 - dithiadiphosphetan -2,4 - disulfide CHUONG MO BAU NH, (CH,), V2, 8N Sĩ ae Cys N ~ Si ‡ nv NH; (CH,); 3,5-diamino-2,2,6,6-tetramathyl-4-phenoxy -4-thioxo-1-oxa-3,5-diaza-4-phospha -2,6-disila-cyclonexane
Bén canh dé, mét số hợp chất hữu cơ mặc đù có hệ thống vòng và
trong vòng có mặt các nguyên tử đị tố ngoài carbon nhưng chúng vẫn không
được xem là những hợp chất đị vòng Đó là những hợp chất có hệ thống
vòng được hình.thành từ các hợp chất hữu cơ đa chức hoặc tạp chức Các hợp chất loại này thường không bển dưới tác dụng của các tác nhân oxy hóa
hay nhiệt độ và cấu trúc vòng dễ bị phá vỡ Người ta chỉ xem các hợp chất
Trang 10PHÂN LOẠI VÀ DANH PHÁP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG 11 2 PHAN LOAI CAC HỢP CHẤT DỊ VONG
Số lượng các hợp chất dị vòng có mặt trong tự nhiên và được tông hợp
ra ngày càng nhiêu, và hiện đã vượt xa số lượng các hợp chất mạch hở cũng như hợp chất vong carbocyclic Do dé khé có thé có một cách phân loại thật đầy đủ và hệ thống các hợp chất dị vòng trong thực tế Đối với các hợp chất dị vòng cơ bản thường gặp, có thé phân loại theo nhiều cách khác nhau, ví dụ theo kích thước dị vòng, theo số lượng nguyên tử dị tố có mặt trong dị vòng, theo đặc điểm cầu trúc điện tử của dị vòng
Phân loại theo kích thước của dị vòng: gồm có các hợp chất dị vòng
ba cạnh, bốn cạnh, năm cạnh, sáu cạnh hoặc các dị vòng lớn hơn Ví dụ:
H 2
A Ch CQ
aziridine azetidine N N
(ethylene imine) pyrrole pyridine
Phân loại theo số lượng nguyên tử dị 6 có mat trong dj vong: gồm có các hợp chất dị vòng chứa một nguyên tử dị tố, chứa hai hay nhiều hơn hai nguyên tử dị tố Ví dụ: Một nguyên tử dị tố: O O © pyrole furan thiophene Hai nguyên tử dị tố: (3% N (3 oO H pyrazole isoxazole Nhiều hơn hai nguyên tử dị tổ: NT Oo on ' dn S“ \ yen N i VN NaN
192,4-oxadiazole 1,2,4-thiadiazole 1,2,3-triazine 1,2,4,5-tetrazine
Phan logi theo đặc điễm cấu trúc điện tử của dj vòng: gồm có các hợp chất dị vòng có tính thơm (aromatic) và các hợp chất dị vòng không có
Trang 1112 CHƯƠNG MỞ BẦU Hợp chất dị vòng có tính thơm:
2 @ ca Gỗ
furan indole isoquinoline purine
Hợp chat di vòng không có tinh thom:
H H
N N
H lại
Oo Gg OO 90
2,3-dihydropyrrole — pyrrolidine 1,4-dihydropyridine piperidine
Tuy nhiên để dễ hiểu, trong thực tế người ta thường kết hợp nhiều cách phân loại với nhau khi diễn tả về một hợp chất dị vòng nào đó Riêng những hợp chất đị vòng thom cơ bản quan trọng thường sẽ được phân loại như sau:
Các hợp chất dị vòng thơm 5 cạnh 1 dị tố: ba hợp chất đại điện tiêu
biểu của những dị vòng loai nay 1a furan, pyrrole va thiophene:
O O © pyrrole furan thiophene
Các hợp chất dị vòng thơm 5 cạnh nhiều hon 1 dj té: các hợp chat di vòng thường gặp loại này là các hợp chất ho azole, là những hợp chất dj vòng thơm 5 cạnh chứa ít nhất một nguyên tử nitrogen va nguyên tử dị tố còn lại có thể là nitrogen, oxygen hay lưu huỳnh Các hợp chất thường gặp loại này là:
- Cac hop chất họ 1,3-azole, ví dụ imidazole, thiazole va oxazole:
(iS Os &
imidazole thiazole oxazole
~ Các hợp chất họ 1,2-azole, ví dụ pyrazole, isothiazole và isoxazole:
d Nˆ N d a N Ẳ “ N
N s Ợ
Trang 12PHÂN LOẠI VÀ DANH PHÁP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG 18
- Các hợp chất chứa ba và bến nguyên tử dị tổ, vi dy 1,2,3-triazole; 1,2,4- triazole; 1,3,4-oxadiazole; 1,2,3-thiadiazole; 1,2,4-thiadiazole va tetrazole: \ pr T A CN N N oO H H 1,2,3-triazole 1,2,4-triazole 1,3,4-oxadiazole @ s ` O& s & N H
1,2,3-thiadiazole 1,2,4- thiadiazole tetrazole
Các hợp chất ngưng tụ của đị vòng thơm 5 cạnh: đây là những hợp chất di vòng trên cơ sở pyrrole, furan va thiophene được ghép liền với một hay hai vòng benzene Các hợp chất thường gặp loại này là indole, benzofuran, benzothiophene, carbazole, dibenzofuran và dibenzothiophene:
indole benzofuran benzothiophene
oo Oo MO H
carbazole dibenzofuran dibenzothiophene
Các hợp chất dị vòng thơm 6 cạnh † dị tỗ: hợp chất tiêu biểu loại này
là pyridine:
N pyridine
Các hợp chất dị vòng thơm 6 cạnh nhiều hơn 1 dị tỗ: các hợp chat di
vòng thường gặp loại này là những hợp chất ho diazine, triazine va tetrazine
lan lượt chứa hai, ba và bốn nguyên tử ritrogen trong phân tử Các hợp chất
Trang 1314 CHƯƠNG MỞ ĐẦU
- Các hợp chất họ diazine, vi dụ pyridazine (1,2-diazine), pyrimidine (1,3-diazine) va pyrazine (1,4-diazine):
Or N C OO
pyridazine pyrimidine pyrazine (1,2-diazine) (1,3-diazine) (1,4-diazine)
~ Các hợp chat ho triazine, ví dụ 1,3,5-triazine; 1,2,4-triazine và 1,2,3-
triazine:
NỀN CY Cr
a / neh N’ oN 1,3,5-triazine 1,2,4-triazine 1,2,3-triazine
- Cac hop chất họ tetrazine, ví dụ 1,2,3,4-tetrazine; 1,2,4,5-tetrazine và
1,2,3,5-tetrazine
cy t NSN lÍ 1 NSN 1
ye NN Qn
1,2,3,4-tetrazine 1,2,4,5-tetrazine 1,2,3,5-tetrazine
_ Cac hop chất ngưng tụ của di vòng thơm 6 cạnh: đây là những hợp chất dị vòng trên cơ sở pyridine được ghép liên với một hay hai vòng benzene Các hợp chất thường gặp loại này là quinoline, isoquinoline, acridine và phenanthridine:
oo ca oe
quinoline isoquinoline acridine phenanthridine
3 DANH PHAP CAC HGP DHẤT DỊ VÒNG
Trang 14PHÂN LOẠI VÀ DANH PHÁP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG 15 thường không cho những thông tín 1 gl liên quan đến cấu trúc của hợp chất tương ứng, tuy nhiên cho đến nay vẫn được sử dụng khá rộng rãi Ngược lại, tên gọi theo hệ thống sẽ cung cấp những thông tin cần thiết liên quan đến cấu trúc của hợp chất tương ứng Thường thì tên gọi theo hệ thông của hợp chất dị vòng sẽ đài hơn tên thông thường, tuy nhiên tên hệ thống vẫn là phân không thê thiếu được trong danh pháp các hợp chất dị vòng
Tổ chức IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) trong nhiều năm qua đã nỗ lực hệ thống hóa cách gọi tên của các hợp chat di vòng Khi công bố các kết quả nghiên cứu hay trong các báo cáo khoa học, cần phải sử dụng các nguyên tắc danh pháp theo quy định của IUPAC dé
gọi tên các hợp chất dị vòng Đối với các hợp chất dị vòng có kích thước từ 3 cạnh đến 10 cạnh, tên hệ thống theo hệ danh pháp Hantzsch-Widman
thường được sử dụng Đối với các hợp chất dị vòng có kích thước lớn hơn 10, tên hệ thống thco hệ danh pháp thay thé (replacement nomenclature) thường được sử dụng nhiều hơn
3.1 Tên hệ thống theo hệ danh pháp Han†zsch-Widman
Trang 1516 , cHUONG MO BAU
Bảng 2 Cụm từ cơ sở chỉ số cạnh của vòng và tiếp vĩ ngữ chỉ mức độ bão hòa của vòng Kích thước vòng Bắt bão hòa Bão hòa 3 irene* irane? 4 ete etane” 5 ole olane? 6A° ine ane s82 : ine inane 6C? inine inane 7 epine epane 8, ocine ocane 9 onine onane “10 acine ecane
a- Đối với các di vòng chỉ chứa nitrogen, cần sử dụng cụm từ Trine `
b- Các cụm tie ‘rine’, ‘etidine’ và 'olidine` thường được sử dụng cho các dị vòng bão hòa chứa nitrogen lần lượt chứa 3, 4 và 3 cạnh c- Cụm từ sử dụng cho các dị vòng 6 cạnh phụ thuộc vào nguyên tử dị
tổ ͆ ưu tiên nhất trong vông đi ngay sau nó: 6A: O, S, Se, Te, Bi, Hg
6B: N, Si Ge, N, Pb 6C: B, P, As, Sb
Những tiếp đầu ngữ trong bảng 1 đã được sắp xếp theo mức độ giảm dần thứ tự ưu tiên khi gọi tên Khi có nhiều | nguyén tr dj tổ cùng loại trong một dị vòng thì cần dùng thêm các tiếp đầu ngữ di, trị, tetra để chỉ số lượng 2, 3, 4 nguyên tử dị tố có mặt Khi có nhiều nguyên tử dị tố khác nhau trong cùng một dị vòng thì sử dụng các tiếp đầu ngữ ở bảng 1 theo thứ tu-giam dân mức độ ưu tiên Trong đó, nếu có hai nguyên âm đi liền nhau thì cẦn bỏ bớt một nguyên âm của tiếp đầu ngữ ưu tiên hơn Ví dụ khi gọi tên các hợp chất dị ‘Vong, có thé sé gap cdc cym tir nhu ‘dioxa’ (cé hai nguyên tử oxygen), ‘oxaza’ (một nguyên tử oxygen và một nguyên tử niữogen, bỏ bớt nguyên âm ở tiếp đầu ngữ của oxygen), 'thiaza' (một nguyên tử lưu huỳnh và một nguyên tử nitrogen, bỏ bớt nguyên âm ở tiếp
Trang 16PHÂN LOẠI VÀ DANH PHÁP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG 1
Việc đánh số thứ tự trong đị vòng khi gọi tên được bắt đầu từ những nguyên tử dị tô Khi có nhiều nguyên tử đị tổ cùng loại trong cùng một đị vòng thì phải đánh số thứ tự sao cho các › nguyên tử đị tố trong vòng có chỉ số nhỏ nhất có thể được và tổng các chỉ số của dị tố cũng phải nhô nhất Nếu trong dị vòng có chứa nhiều nguyên tử dị tố khác nhau thì phải bắt đầu đánh số 1 từ nguyên tử dị tố có thứ tự ưu tiên hơn như đã sắp xếp ở bảng 1 và đồng thời tổng các chỉ số của các dị tố trong vòng cũng phải nhỏ nhất, Riêng đối với các hợp chất ngưng tụ chứa hai vong benzene, việc đánh số không phải bắt đầu từ nguyên tử dị tố trong vòng mà bắt đầu từ đỉnh trên của vòng benzene bên phải rồi tiếp tục đánh số theo chiều kim đồng hồ quanh vòng
Sau đây là một số ví dụ về cách gọi tên các hợp chất đị vòng cơ bản theo
hệ danh pháp Hantzsch-Widman cùng với cách đánh số thứ tự tương ứng: - h 3c—o! sL\2 ,Ấ ,¿ 3? BÍ 4s oxirane oxirene aziridine oxaziridine oxetane azete 3 4 3 4 3 43 rk 4 \ ry SẼ M2 5 gà? sl Na oQ Ne Ni 1 1 Nì 1,2,3-triazole 1,3,4-oxadiazole 1,2,3-thiadiazole tetrazole 1 1 1 Ma cy 2 sư`Nã 62 72 3 3 NUNS 5 3 6 5 s2 se Na s4 H
1,4,2-dithiazine 1,3,5-triazine 1,4-oxazine azepine
3.2 Tên hệ thống theo hệ danh pháp thay thé
Trang 1718 ; CHƯƠNG MỞ ĐẦU
của hợp chất hydrocarbon tương ứng Đỗi với các hợp chất dị vòng chỉ chứa một vòng, cách đánh số thứ tự dựa theo quy định như ở hệ danh pháp '
Hantzsch-Widman Đỗi với các hợp chất dị vòng chứa hai hay nhiều hơn
hai vòng, cách đánh số thứ tự giữ nguyên như đối với hợp chất hydrocarbon tương ứng
Sau đây là một số ví dụ về cách gọi tên các hợp chất dị vòng cơ bản theo hệ danh pháp thay thê cùng với cách đánh sô thứ tự tương ứng: † H, Si, Q — ở | 4 3 cyclopentadiene silacyclopenta-2,4-diene 3 2 S © — con 5 3 N 4h cyclohexane 1-thia-4-aza-2-silacyclohexane 3 3 4 2 4@Ny 2 5 5 6 1 —_— 8 1 7 10 7 N’ 10 8 9 8 9 phenenthrene 3,9-diazaphenanthrene x 7 1 S1 9 2 s 2 —> 5 3 5 4~3
bicyclo 2.2.1 heptane 7-oxabicyclo 2.2.1 heptane
3.3 Tên thông thường được IUPAC chấp nhận
Cần lưu ý tên thông thường của một số hợp chất đị vòng thường gặp
cũng đã được tổ chức IUPAC chấp nhận sử dụng làm tên chính thức trong các công bố và báo cáo khoa học Sau đây là các ví dụ về tên thông thường
của một số hợp chất dị vòng thông dụng đã được IUPAC chấp nhận cùng
Trang 18PHAN LOAI VA DANH PHÁP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG 19
x
1 1 1 7 8 ft
ì 4 bn, 15 a, AAS
aro OF Of OO’ COCO " eo
thiophene furan pyran isobenzofuran chromene xanthene 9 10 S 1 NI M1 Ra Ay ŒX5 O&O a Oo O' N OF , phenoxathiin 2H-pyrrole pyrrole imidazole pyrazole 1 1 1 1 8 7 Nv 2 N2 Nw 2 Ne i tog É 3 N " N3 Ne N: 2 = NH 4 3 „3 pyridine pyrazine pyrimidine pyridazine indolizine isoindole H 7 H 64H 9 Nt - NỈ NI nZ5-NƑ 1 crs: Ob Ode ES OO Ñ 3 4 3 gN 4 Nạ N 54 3H-indole indole 1H-indazole purine 4H-quinolizine 8 1 8 | 8 1 s 4 a if
OC: OOF OCE OD OW 3 ào N 4
Trang 1920 TNZSN9 se perimidine ION A Cho 4 i phenothiazine CHƯƠNG MỞ ĐẦU 9 10 1 ả CO se CLO 6 4 O phenanthroline phenazine isothiazole 1 1 9 0 N cor XP OOO N N 6 5 4
isoxazole furazan alioxazine
! Trong một số trường hợp, hệ dị vòng có khả năng cho nhiều đồng phân câu tạo chỉ khác nhau ở vị trí của nguyên tử hydrogen, cũng có nghĩa là khác nhau ở vị trí các liên kết đôi, Trong trường hợp này, cân thêm chỉ sô carbon và nitrogen không tham gia vào liên kết đôi trong vòng Chỉ số này được thêm vào cùng với ký tự H in nghiéng trước tên dị vòng tương ứng | nói lên vị trí của nguyên tử hydrogen hay cũng chính là vị trí của nguyên tử
|
Đánh số thứ tự sao cho vị trí nguyên tử hydrogen này phải nhỏ nhất có thể
được Đối với các hệ dị vòng có chứa nhóm carbonyl, ký tự in nghiêng
Trang 20PHAN LOA! VÀ DANH PHÁP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG 21
3.4 Tên của các hệ dị vòng ngưng tụ phức tạp
Tên của các hệ đị vòng ngưng tụ phức tạp được chia thành nhiều phần khác nhau, trong đó phần dị vòng được xem là phần cơ sở để gọi tên Khi có nhiều dị vòng khác nhau, phần dị vòng lớn hơn, nếu cùng kích thước thì vòng chứa nhiều nguyên tử dị tố hơn hoặc có nguyên tử dị tố có thứ tự ưu tiên hơn sẽ được chọn làm vòng cơ sở Để chỉ các vị trí ghép nối giữa các vòng với nhau, các chữ cái như a, b, c được sử dụng để kí hiệu cho cạnh của dị vòng cơ sở và các số 1, 2, 3 được sử dụng để kí hiệu các nguyên tử vòng ghép nối Trong những trường hợp đơn giản, các kí hiệu này có thể được lược bỏ, Tên của dị vòng cơ sở“được giữ nguyên trong khi tên của vòng ghép nối vào được đổi thành đuôi 'o' khi gọi tên phân tử dị vòng ngưng tụ
Khi đánh số thứ tự của các nguyên tử trong phân tử dị vòng ngưng tụ
phức tạp, người ta thường đặt phân tử lên một hệ tọa độ hai trục vuông góc
nhau và phải theo quy định như sau:
- Trục nằm ngang phải cắt càng nhiều vòng càng tốt
- Số lượng vòng nằm phía trên bên phải của hệ tọa độ phải cảng nhiều càng tốt Sau đó, bắt đầu đánh số từ vòng được bế trí xa nhất, phía trên bên phải và theo chiều kim đồng hồ
Các nguyên tử carbon ở điểm nối giữa các vòng thường được bỏ qua khi đánh số, tuy nhiên những nguyên tử dị vòng ở những vị trí như vậy.lại cần được đánh số Ví dụ các hợp chất dị vòng ngưng tụ dưới đây được đánh số như sau:
Sy 8 S.g2
By?
Trang 22Chương 1 CÁC HOP CHAT DỊ VÙNG THOM NAM GẠNH MỘT DỊ TỔ 1.1 GIGI THIEU CHUNG Ce N 3 t fe 3
* pyrrole furan thiophene
Cac hop chất dị vòng thơm năm cạnh chứa một nguyên tử đị tố tiêu
biểu là di vòng thơm năm cạnh chứa nitrogen, oxygen và lưu huỳnh, gồm có
Trang 2324 CHƯƠNG 1 Đôi điện tử tham gia vào ® hệ liên hợp 'Đồi điện tử trên ©rbital sp2 vng góc với hệ liên hợp
Hình 1.1 Cấu trúc orbital của pyrrole (a) va furan (b)
“Trong cấu trúc phan ti cia pyrrole, furan va thiophene có hai liên kết đôi C=C liên hợp tương tự như cyclopentadiene, và có một nhóm chức có công thức cấu tao tuong tu nhu amine, ether va thioether Tuy nhién, tinh chất hóa hoc cha pyrrole, furan va thiophene hầu như khác hoàn toàn với cyclopentadiene cũng như khác với các hợp chất amine, ether va thioether Nguyên nhân của điều này là do ba hợp chất đị vòng này có tính thơm và chủ yêu chỉ thê hiện các tính chất của hợp chât vòng thơm trong các phản ứng hóa học thông thường, đặc biệt là phản ứng thế ái điện tử vào nhân thơm Vấn đề này sẽ được trình bày chỉ tiết ở những phần tiếp theo
Thật vậy, pyrrole, furan và thiophene có cấu trúc vòng phẳng, các nguyên tử carbon cũng như các nguyên tử dị tố đều ở trạng thái lai hóa sỹ Mỗi nguyên tử carbon trong vòng sử dụng hai orbital sp” để tạo liên kết a với hai nguyên tử bên cạnh và sử dụng một orbital sp” để liên kết với hydrogen Các obital p chưa lai hóa của bốn nguyên ‘tir carbon va cta nguyên tử dị tô xen phủ với nhau tạo thành một hệ liên hợp khép kín trên toàn bộ phân tử phẳng Bôn điện tử của hai liên kết đôi C=C cùng với một đôi điện tử tự do trên nguyên tử dị tô cùng tham gia vào hệ liên hợp (H.1.1) Hệ thống 6 điện tử trong hệ liên hợp này thỏa mãn điều kiện 4n + 2
Trang 240ÁC HOP CHAT DỊ VONG THOM NAM CANH MỘT DỊ TỐ 25 Bang 1.1 Độ dài liên kết và góc liên kết của một số hợp chất di vòng thơm
năm cạnh chứa một nguyên tử di tô H 3 H H X H Độ dài liên kết (À) | X=NH x=o xôeĐ X=Se X=Te X-C(2) 1,370 1,362 1714 | 1,855 2,055 C(2)-C(3) 1,382 1,361 1,370 4,369 4,375 C(3)-C(4) 1,417 1,430 1,423 1,433 1,423 G(2)-H | 1,076 1,075 1,078 1,070 1078 C(3)-H 1,077 1,077 1,081 1,079 1,084 Góc liên kết (`) C(2)XC(8) 109,8 106,5 92,17 87,76 82,53 XC(2)03 107,7 110,65 141,47 111,56 110,81 C(2)C(3)C(4) 107,4 108,07 112,45 114,55 117,93 XC(2)H 1215 115,98 119,85 121,73 124,59 G(2)CG)H |_ 125,5 127,83 123,28 122,59 121,04
Bang 1.1 cho biết độ dài của các liên kết và góc của các liên kết trong phân tte cla pyrrole, furan, thiophene, selenophene va tellurophene Các số liệu đã cho thấy độ dai các liên kết C- C trong những hợp chất đị vòng loại này nằm trong khoảng 1,36-1, 43A, gan với độ dài liên kết C-C trong benzene (1, 39A), déu dài hơn các liên kết đôi C=C trong những hợp chất alkene (khoảng I ,33Ä) và đều ngắn hơn các liên kết đơn C-C trong những hợp chất alkane (1, 54A) Bén canh dé, độ dài các liên kết C-X (X biểu điễn nguyên tử đị tố] trong những hợp chất dị vòng này đều ngắn hơn độ dài liên kết đơn C-X trong các hợp chất no mạch hở tương ứng là amine, ether va thioether Cac sô liệu này cho thấy những hợp chất dị vòng loại này có cấu trúc phân tử đặc biệt khác với những hợp chất không có tinh thơm tương ứng
Trang 2528 CHƯƠNG 1
C(2) sẽ cao hơn trường hợp C(3) Do độ âm điện của oxygen lớn hơn nitrogen và lưu huỳnh, câu trúc cộng hưởng có điện tích dương phân bố trên oxygen trong furan sẽ kém bền hon pyrrole va thiophene Kết quả nghiên cứu từ hóa tính toán cho thây mật độ điện tích âm ở nguyên tử C(2) cao hơn ở nguyên tử C(3), đồng thời điện tích âm trên các nguyên tử tương ứng trong thiophene cao nhất và trong furan là thấp nhất Chính vì vậy, thiophene thể hiện tính thơm lớn nhất va furan thể hiện tính thơm nhỏ nhất trong ba hợp chất này Tính thơm sẽ ảnh hưởng đáng kế lên các tinh chất hóa học quan trọng va van dé này sẽ được trình bày ở những phần tiếp theo O-O+-O-Q-D 1} (Hh) 01) (Vy) @ -0,105 -0,090 -0,080 -0,085 -0,015 -0,088 W'+0.280 040,209 50,285 ụ 1.2 PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỤP - 1.2.1 Tổng hợp dẫn xuất cia pyrrole 1- Phương pháp Barton-Zard Re Ry N9; Base FA + G=NCH COR, ——— & A con R, Re H 2113 11 12 13 =H, alkyl, aryl R, =H, alkyl Ry = Me, Et, Bu
Base = KOtBu, DBU, guanidine base
Trang 26GÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG THƠM NĂM CẠNH MỘT DỊ TẾ 27 dung mơi này Ngồi việc sử dụng các hợp chất họ nitroalkene cho phản ứng này, có thể sử dụng hợp chất thay thé la B-acetoxy nitroalkane Trong qua trinh phan tmg, B-acetoxy nitroalkane sé chuyén héa thanh nitroalkene (in situ) truéc khi tham gia phan img Barton-Zard
Những ví dụ về quá trình này được thực hiện đầu tiên bởi hai tác giả Barton và Zard có thé ké dén là quá trình tông hợp dẫn xuất ester của pyrrole 1.6 với hiệu suất 90% và dẫn xuất 1.8 với hiệu suất 95% tBu NO, N LIN A Meo Meo Me Me,N NMe; Me 14 THF: FPTOH S0°C,3h + O=NCH,CO,FBu 90% £BuO,C” N 1⁄5 re 8 ma yt Be AcO NO, EL Me 17 Me,N~ ~NMe, ——+ THE: ¿PrOH +BuO,C” + G=NGH,CO,tBu Hi2h ts 1⁄5 95% NO, -_ NO, - GaNCH,COR, 882 GN “608 ———t“ | 12 19 Sy COR ON 1,10 ON \ base-H” \ — ————> ¬ ` NZ COR 111 base &») — ‘Ss -HNO, N—CO,R _ `N“ 00, H 1.12
Trang 2728 CHƯƠNG 1
thanh nitronate anion (1.10) Tiếp theo là phan ứng đóng vòng dựa trên sự tấn công của nguyên tử carbon tích điện âm vào nguyên tử carbon mang một phân điện tích dương trong nhóm C=N Anion trung gian được hình thành sẽ proton hóa, tách phân tử HNO; và chuyển vị thành hợp chất thom bền 1.12
Phương pháp tổng hợp Barton-Zard truyền thống sau đó cũng đã được biến đổi cải tiến để tổng hợp nhiều dẫn xuất pyrrole khác Vi dy, alkyl o- isocyanoacetate đã được thay thế bằng isocyanoacetonitrile để tổng hợp các dan xuất 2-cyanopyrrole (1.14); thay thế bằng isocyanomethylphosphonate để tôn,
hợp các dẫn xuất pyrrole-2¬ -phosphonate (1.16); thay thế bằng imidothiolate để tổng hợp các ester của pyrrole (1.19) Đặc biệt, khác với phương pháp Barton- Zard truyền thống, phương pháp Barton-Zard biến đổi có thể cho phép tổng hợp được các ester của pyrrole chứa nhóm thế ở vị trí C(5) R, —R a pre CNCH,CN re h ——>- Yên DBU, THF N~€N 11a 60-90% Hà R, = Et, CH,CH,CO,Me R, = Me, Et, Ph R 1 Nn, CNCH,P(OEI); : LÝ Ry PB, NO, 1.15 LDA, THF N7 > P(OEt), ụ 25-88% H oO = Me, Ph 1.16 R, = Ph, Ar, 2-furyl, Et , R, oR,
R, or, + Rg PE NCH,CO,Et _—MG coe 1.17 NO; 8Me dioxane Ra „E1
, 1.18 reflux H to
= Me, Ph, 4-MeOPh 12-84%
R; = Et, pentyl TMG: tetramethyiguanidine
ạ =H, Me, Ph : 2- Phương pháp Knorr và Paal-Knorr
Trang 28CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG THỮM NĂM CẠNH MỘT DỊ TỐ 29
linh động (1.21) Hợp chất œ-amino ketone thường được điều chế bằng phản
ứng khử nhóm oximino (ni su) Đôi với phương pháp Paal-Korr, thực hiện phản ứng giữa các amine bậc một (hay ammonia) với các hợp chất 1,4- diketone hay 1,4-dialdehyde (1.24) để tổng hợp các dẫn xuất của pyrrole ° ° RW 0 Re R Te Le" —- : R,7 SNH, oR, -2H,0 R, N R, 1ạo 121 1.22 R,-R, = alkyl, acyl, aryl R,NH, + 12 3 —— Ro AM Sy Ra ° : ° -2H,O 1 a J Ry Rạ—C—CH,GH,—C—R, 125 1.24 ‘ R,-R„ = H, alkyl, aryl
Thật ra ban đầu tác giả Knorr thực hiện quá trình tổng hợp các dẫn xuất của pyrrole bằng phản ứng ngưng tụ giữa ethyl œ-oximinoacetoacetate (1.26) và ethyl acetoacefate (1.27) có mặt tác nhân khử là kẽm trong acetic
acid để hình thành hợp chất 2,4-dicarboethoxy-3,5-dimethylpyrrole (1.28)
Hợp chất œ-oximino được khử thành œ-amino ketone (: su) trước khi tham gia phản ứng ngưng tụ Knorr nhu đã giới thiệu ở trên Sau đó tác giả Knorr và tác giả Paal đã đồng thời độc lập phát hiện ra có thể tông hợp các - đẫn xuất của pyrrole từ phản ứng ngưng tụ trực tiếp giữa các amine bậc một và các hợp chất 1,4-diketone hay 1,4-dialdehyde Cả hai phương pháp Knorr và Paal-Knor ngày nay là những phương pháp tổng quát được sử dụng thường xuyên để tông hợp ra không những các dẫn xuất pyrrole mà còn dẫn xuất của furan va thiphene oo so Me _CO,Et ¬- a, Av oet + Ace HOAe E10,0 Sy" Me 12g Ẩ*on 1.27 H vấp
Trang 2930 GHƯƠNG †
đóng vòng tách một phân tử nước thứ hai, hình thành hợp chất 1.31 Cơ chế của phản ứng Paal-Knorr chưa được hoàn toàn sáng tỏ, mặc đù nhiều nghiên cứu về vấn đề này đã được thực hiện Ngày nay, người ta chấp nhận cơ chế phản ứng Paal-Knorr như mô tả dưới đây Phản ứng gôm ba giai đoạn chính, trước hết là giai đoạn ngưng tụ của nhóm carboay] của hợp chất 1.32 và nhóm
amine bậc một, tiếp theo là giai đoạn đóng vòng nhờ phản ứng giữa nhóm
Trang 30CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG THOM NAM CANH MỘT DỊ TỔ 31 N Ph Ph H (NH,),GO,, DME —ứ nh ° — 1.40 Ô _ (BUNH, MeOH) O 65-70% R A a N 1.39 Bu R = Ph, 4-Br-Ph, Me, H
Phuong phap Knorr va phuong pháp Paal-Knorr truyền thống sau đó đã được biến đổi cải tiến để tổng hợp nhiền dẫn xuất pyrrole trong những điều kiện phản ứng khác nhau Ví dụ thay vì sử dụng tác nhân khử nhóm oxime là kẽm trong acetic acid, tác nhân khử là hydrogen cùng với xúc tác palladium đã được sử dụng để điều chế hợp chất 1.36 từ các hop chat 1 34 và 1.35 Đối với phương pháp Paal-Knorr, táè nhân succinaldehyde truyền thống được thay thế bằng 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (1.37) trong quá trình tổng hợp các dẫn xuất pyrrole (1.38) Các hợp chất 1,4-diketone cũng có thể được thay thé ‘bang các hợp chất họ 1,2-dioxine (1.39) trong qua trình tổng hợp các dẫn xuất pyrrole (1.40 và 1.41)
1.2.2 Tổng hợp dẫn xuất của furan
1- Phương pháp Febsi-Bénarp
Phương pháp tổng hợp furan theo Feist-Bénary sử dụng phản ứng giữa các hợp chất œ-halocarbonyl (1.42) và các hợp chất B-dicarbonyl (1.43) với
sự có mặt của một xúc tác base, hình thành các dẫn xuất của furan tương
ứng họ 3-furoate (1.44) Tác nhân œ-halocarbonyl được sử dụng nhiều nhất
Trang 3132 CHUONG 1
Trang 32CÁC HOP CHẤT DỊ VÒNG THƠM NĂM CẠNH MỘT DỊ TỐ 33
Cơ chế tổng quát của phản ứng Feist-Bénary có thể được tóm tắt như trên đây, bao gồm các giai đoạn aldol hóa, O-alkyl hóa và tách nước để hình thành dẫn xuất furan Đầu tiên, base tách một proton từ nhóm methylene linh động trong ethyl acetoacetate (1.50), hinh thành anion 1.52 Carbanion nay tiếp tục phản ứng với chloroacetaldehyde và proton hóa để hình thành sản phẩm aldol hóa 1.54 Phản ứng tách proton từ nhóm -dicarbonyl trong 1.54 sẽ hình thành enolate anion 1.55 Tiếp theo là phản ứng thể ái nhân lưỡng phân từ giữa tác nhân ái nhân là enolate và phần dẫn xuất alkylhalide để hình thành dẫn xuất dihydrofuran 1.56 Sau đó là giai đoạn tách một phân tử nước từ 1 56 để hình thành dan xuất furan tương ứng (1.58) Cần lưu ý trong một số trường hợp, phản ứng tách nước không xảy ra và quá trình sẽ dừng lại ở giai đoạn hình thành sản phẩm dihydrofuran tương tự như 1.56
Trang 3334 CHUONG 1 Quy trình tổng hợp các dẫn xuất chứa ba nhóm thế của furan theo phương pháp Feist-Bénary được nghiên cứu ít hơn trường hợp furan chita hai nhóm thế như trên Trong đó, chỉ có dẫn xuất chứa hai nhóm thế ở C(2) và C(4) của 3-furoate được nghiên cứu nhiều hơn Ví dụ thực hiện phản ứng giữa chloroacetone (1.61) với ethylacetoacetate (1.50) để hình thành sản phẩm ethy) 2,4-dimethyl-3-furoate (1.62) Điều kiện phản ứng có thêm giải
đoạn xử lý với HCI ở nhiệt độ -5°C trước khi thêm một base 1a triethylamine
theo quy trình Feist-Bénary truyền thống
9 4 o 1 HCI, -B°C, 12h °
Pra + AAG t 2 ELN, 0°C, 52 h E
1.61 1.50 54-57% 162 ©O,Et
Việc tơng hợp các dẫn xuất chứa bổn nhóm thế của furan theo phương pháp Feist-Bénary cũng không được nghiên cứu nhiều như trường hợp chứa
hai nhóm (thê Thực tế chỉ có các hợp chất họ tetrahydrobenzofuran và
Trang 34CÁC HOP CHẤT DỊ YONG THOM NAM CANH MỘT DỊ TỐ 35
2- Phương pháp Paal-Knorr
Cũng như đối với việc tổng hợp dẫn xuất pyrrole, phương pháp Paal- Knorr duoc sit dung thường xuyên trong các nghiên cứu điều chế những hợp chất họ furan Trong đó, việc xử lý các hợp chất họ 1,4- -dicarbonyl (1.71) với sự có mặt của xúc tác acid sẽ hình thành các dẫn xuất furan (1.72) Phương pháp này có thể được sử dụng để tổng hợp các hop chất ho furan chứa một, hai, ba hay bốn nhóm thế khác nhau, Trong cầu trúc phân tử của hợp chất 1.71, gốc R2 và RỲ có thể là các nhóm thế như hydrogen, alkyl, aryl, carbonyl, nitrile hay phosphonate, Géc R! va R‘ cé thé la các nhóm thé nhw hydrogen, alkyl, aryl, trialkytsily hay O-alkyl Xtc tac acid truyền thống cho phản ứng này là các acid cho ptoton như H;SOu, HCI hay p- toluenesulfonic acid, Phản ứng Paal-Knorr tông hợp dẫn xuất furan có thể xảy ra ở nhiệt độ thường hay nhiệt độ cao, với thời gian phản ứng có thé dao động từ năm phút đến 24 giờ, tùy thuộc vào từng phản ứng cụ thê 9 R 4 4 Tự pi _cat Acid R ava R RO RẺ RẺ 1.71 1.72
Co ché téng quat của phan img tổng hợp dẫn xuất furan theo Paal- Knorr có thể được tóm tắt như sau đây Trong đó, một nhóm carbonyl của hợp chất 1,4-dicarbonyl (1.73) được proton hóa khi có mặt xúc tác acid để hình thành cation 1 74 và phản ứng xảy ra thuận nghịch Tiếp theo, trong giai đoạn chậm quyết định tốc độ phản ứng, phân tử nước sẽ tách một proton đứng kề với nhóm carbonyl không bị proton hóa trong hợp chất 1,4- dicarbonyl Anion được hình thành sau khi tách proton sẽ chuyển hóa thành alkene, và đồng thời nguyên tử oxygen tích điện âm sinh ra sẽ tấn công vào nguyên tử carbon tích điện dương trên nhóm carbonyl đã được proton hóa
nói trên Quá trình này sẽ hình thành hợp chất dihydrofuran có chứa nhóm -
OH (1775) Trong môi trường acid, nhóm —OH sẽ bị proton hóa, giúp Xây ra phản ứng tách nước để hình thành dẫn xuất của furan (1.76) đồng thời tái sinh xúc tác acid cho phản ứng
Phương pháp tổng hgp furan theo Paal-Knorr thường được sử dụng để
điều chế các hợp chất ñran chứa hai nhóm thế ở CQ) va C6), đặc biệt là
những, hợp chất 2,5- diarylfuran Đây là những sản phẩm trung gian cho quá trình tổng hợp những hợp chất có hoạt tính sinh học ứng dụng trong lĩnh vực
điều chế được phẩm Sau đây là những ví dụ về quá trình tổng hợp một số hợp
Trang 3536 CHUONG 1 Ho ° Q_ H,Ot th 9 AA c=—— + OH, R ñR R oie” 1.73 174 © slow no I + Hor ROR 1.75 © 0, + + — HO + OH, H,0 ao ; R R RH 1.76 ˆ fo) OCH, Br OCH, HCI —————— 0-25°C, 2h Br 89% 1.78 _—_ sai H,SO, — _ Br Br ¡ Ao,Ð, reflux, 5 min reflux,5mln Bp 0 Br 75% ,
9° COME Ao P cat H,S0, CO,M
N - Tom temp, 15h h room temp, N 63% 1.81 De O- TsOH ° "Hương, 1000 ” 100°C o N 1.88 1.84
Bên cạnh đó, phương pháp Paal-Knorr còn được sử dụng để điều chế
các hợp chất furan chứa hai nhóm thế ở C(2) và C(3), C(2) và C(4), các hị
Trang 36CÁC HỢP CHẤT DỊ VONG THOM NAM CANH MOT DỊ TỐ 37
Trang 3738 CHUONG 1 1.2.3 Tổng hợp dẫn xuất cia thiophene
1- Phương pháp Fiesselmann `
Phương pháp tổng hợp dẫn xuất của thiophene theo Fiesselmann sử dụng phản ứng ngưng tụ giữa một hợp chất œ,B-acetylenic ester (1.95) với thioglycolic acid hay dẫn xuất của acid nay nhu methyl thioglycolate (1 96) có mặt một xúc tác base, hinh thành hợp chất thiophene chứa các nhóm thé tuong ứng q 97) Thật ra phản ứng Fiesselmann này bắt nguồn từ phân ứng ˆ điều chế dẫn xuất tetrahydrothiophene do tác giả Woodward công bố đầu tiên, trong đó phản ứng giữa ester của thioglycolic acid (1.96) với một hợp chất ester không no dạng œ ÿ (1.98) đã được thực hiện Tác giả Fiesselmann sau đó đã phát triển phương pháp Woodward bằng cách sử dụng hợp chất œ B- -acetylenic ester thay cho ester khéng no dang a,B dé điều chế trực tiếp dẫn xuất thiophene như đã trình bày
° 1 piperidine (eat) CO,Me - piperidine (cat MeO,C-=—CO,Me + —m> OH 2 1.95 : bo 2 NaOMe § , 1.96 MeO,C 1.97 ° ° 9 Heo + us hoc, 1 piperidine Soo 1 96 1.88 2 NaQMe : $s + oo © 0 O uso zeae Meal SG meo,c, Some cH, ——> — H’ + S ĐĂCH, —”” rs ok H,co-{_ MeO,C Q S OCH; fe) : hoon, och, ' ow Q MeO,C 4 MeO,C © NaOM * 4 OCH, Na0Me & OCH, ô4 ộ 5 Prectt Đ Meo,c-2 CO,Me Meo,o2 CO,Me Meo,c7 COMe ‡ 1.100 CO.Me CO,Me CO,Me QP Ho HSCH,CO,Me ° OH
§ (OCH, OCH, 3 —— 2 Tautomerize s
MeO,C Ss MeO,C s— MeO,C
CO,Mo CO,Me 1.97
Trang 38CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG THỮM NĂM ANH MỘT DỊ TẾ 39
Cơ chế phản ứng Fiesselmann có thé được tóm tắt như sau đây, trong đó đầu tiên proton trên nhóm —SH của methyl thioglycolate bị tách ra dưới tác dụng của base đề hình thành anion tương ứng Tiếp theo là phân ứng cộng hợp kiểu tạo hệ liên hợp vào liên kết ba C=C của anion nói trên, Phản ứng cộng hợp xảy ra hai lần liên tiếp, hình thành hợp chất họ thioacetal
(1.100) Trong điều kiện có mặt một bạse mạnh như CHIONa, anion họ
cnolate hình thành, giúp cho phản ứng đóng vòng xảy ra dé hình thành hợp chất ketone vòng (1.101) Phản ứng tách loại một phân tử methyl thioglycolate và sau đó là giai đoạn tautomer hóa tạo thành hợp chất thơm bền xảy ra, hình thành sân phẩm 3-hydroxy thiophene dicarboxylate (1.97)
Trang 3940 CHUONG 1 MeS CHO ( HSCH,CO,Et, Et,N ———— ci 60% 1.111 ON 9 ° 1, HSCH,CO,H oO HCI, EfOH Et 2 NaOEtL,EIOH 1.113 86% 2- Phuong pháp Gewald
Đây là phương pháp được sử dụng để tổng hợp thiophenen có chứa
nhóm —NH; ở vị trí C(2) Quá trình tổng hợp bao gồm phản ứng ngưng ty
giữa các hợp chất họ aldehyde, ketone hay 1,3-dicarbonyl (1.115) với hợp
chất nitrile chứa nhóm methylene hoạt động (1.116) và lưu huỳnh nguyên tố
và có mặt một base họ amine, hình thành hợp chất họ 2-aminothiophene tương ứng (1.117) Hợp chất nitrile thường được nghiên cứu sử dụng trong phương pháp này là malononitrile hay các cyanoacetic ester Phan ứng có
thể xảy ra ở nhiệt độ thường, tùy thuộc vào từng tác chất phản ứng cụ thể, 1 Rx R Oo x 8 X + ——— i RẺ CN Amine 2 R 6“ `NH; 1.116 1.116 1.117
R,, Ro =H, alkyl, aryl, heteroaryl, CO,R X = CN, CO,R, COPh, CO-heteroary!, CONH,
Cơ chế phản ứng tổng hop 2-aminothiophene theo Gewald có thể
được tóm tắt như đưới đây Giai đoạn đầu tiên của quá trình chính là phản
ứng ngưng tụ Knoevenagel giữa hợp chất carbonyl (1.115) và hợp chất
nitrile chứa nhóm methylene hoạt động (1.116), hình thành hợp chất họ acrylonitrile (1.118) Nhém methylene hoat động trong hợp chat acrylonitrile sau d6 phản ứng với lưu huỳnh nguyên tô trong điều kiện có
mặt một amine Sản phẩm trung gian (1.119) sẽ phân hủy thành hợp chất họ
Trang 40CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG THƠM NĂM CẠNH MỘT DỊ TỐ 41
thành hợp chất vòng tương ứng Sau cùng là phân ứng tautomer hóa để hình thành hợp chất thơm bền họ thiophene chứa nhóm —NH; ở vị trí C(2) x RSLVO - 1116 A! x RX CN _>=< Sg/Base aa A, 2 R CN RẺ R CN ————* S—§7-§~ §= # 1.120 1.121 1.117 H,C 0 + ẹ EtN HO, CN + > SH CN EIOH no A CH, 51% `6” `NH, 1.118 1.119 1.120