Nghiên cứu chế tạo hệ dẫn thuốc Nano Paclitaxel phối hợp Curcumin và đánh giá tác động của chúng lên các tế bào ung thư

Header Page of 116 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC LÊ THỊ HẢO NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO HỆ DẪN THUỐC NANO PACLITAXEL PHỐI HỢP CURCUMIN VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG CỦA CHÚNG LÊN CÁC TẾ BÀO UNG THƯ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH DƯỢC HỌC KHÓA: QH-2012 NGƯỜI HƯỚNG DẪN TS HÀ PHƯƠNG THƯ PGS.TS DƯƠNG THỊ LY HƯƠNG Hà Nội – 2017 Footer Page of 116 Header Page of 116 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến toàn thể Khoa Y Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội tạo điều kiện, giúp đỡ để em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới thầy cô giảng dạy mặt kiến thức mà kinh nghiệm để em có kiến thức vững suốt năm học vừa qua Tiếp theo em xin bày tỏ tri ân lòng biết ơn sâu sắc đến: TS Hà Phương Thư – Trưởng phòng vật liệu nano Y Sinh, Viện Hàn Lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam PGS.TS Dương Thị Ly Hương – Bộ môn Dược lý – Dược Lâm Sàng, Khoa Y – Dược Đại học Quốc Gia Hà Nội Ths Đỗ Hải Đoan, Phòng vật liệu nano Y Sinh, Viện Hàn Lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Đã trực tiếp hướng dẫn, bảo tận tình tạo điều kiện tài liệu tham khảo, phòng thí nghiệm kinh phí đề tài để em hoàn thành khóa luận điều kiện tốt Em xin cảm ơn đề tài cấp viện Hàn Lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam, MS VAST03.04, 2016-2017 (chủ nhiệm TS Hà Phương Thư) tài trợ kinh phí giúp em thực đề tài nghiên cứu Em xin gửi lời cảm ơn tới toàn anh chị thuộc Viện Hàn Lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam đặc biệt anh chị thuộc phòng vật liệu nano Y Sinh giúp đỡ, hỗ trợ em trình thực đề tài khóa luận Cuối em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè quan tâm động viên, giúp đỡ em hoàn thành khóa luận Dù cố gắng khóa luận em khó tránh khỏi thiếu sót Vì em mong nhận ý kiến phản hồi từ phía thầy cô để khóa luận thêm hoàn thiện Em xin chân thành cảm ơn! Sinh Viên Lê Thị Hảo Footer Page of 116 Header Page of 116 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Kí hiệu Diễn giải CMC Nồng độ micel tới hạn CUR Curcumin DCM Dichloromethan EE% Hiệu suất mang thuốc EtOH Ethanol FDA Cục quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ FTIR Quang phổ hồng ngoại chuyển đổi Fourier L-LA L-lactic acid NF-κB Yếu tố nhân Kappa B PCL Poly- caprolacton PEG Poly ethylen glycol PGA Poly glycolic acid PLA Poly Lactid PLGA Poly lactic-co-glycolic acid TEM Kính hiển vi điện tử truyền qua TPGS Tocopheryl polyethylen glycol 1000 succinat Footer Page of 116 Header Page of 116 DANH MỤC CÁC HÌNH STT Tên Hình Trang Hình Cơ chế nhắm đích bị động chủ động hệ phân phối thuốc có kích thước nano Hình Cấu tạo axit olic Hình ức độ biểu thụ thể olat mô thường khối u Hình ột số hệ phân phối thuốc cấu trúc nano 10 Hình Cấu trúc mixen tạo nên copolyme (dạng diblock) không mang thuốc (a) mang thuốc (b) 11 Hình Công thức hóa học PTX 12 Hình Công thức hóa học Cur 13 Hình Hình Cấu trúc L-LA Công thức TPGS 15 16 Hình 10 Hình 11 Công thức copolyme PLA-TPGS Hình ảnh hạt nano (PTX+Cur)/PLATPGS Copolyme PLA-TPGS tạo monome LLA TPGS Phổ hồng ngoại FTIR nano (Cur+PTX)PLA-TPGS-Fol với tỉ lệ khác PLA TPGS Phổ hồng ngoại FTIR (1) Cur, (2) PTX, (3) Acid folic, (4) PLA-TPGS 1:1 (5) (Cur+PTX)-PLA-TPGS-Fol với tỉ lệ PLATPGS 1:1 Hình ảnh FESEM nano (Cur+PTX)-PLATPGS-Fol với tỉ lệ khác PLA TPGS (a) 1:1, (b) 2:1, (c) 1:3, (d) 2:1, (e) 3:1 Thế zeta hạt nano (Cur +PTX) PLA-TPGSFol tỉ lệ PLA TPGS: 1:3 (a), 1:2 (b), 1:1 (c), 2:1 (d), 3:1 (e) Phương trình đường chuẩn Cur PTX 17 17 Hình 12 Hình 13 Hình 14 Hình 15 Hình 16 Hình 17 Footer Page of 116 19 23 24 28 30 31 Header Page of 116 DANH MỤC CÁC BẢNG STT Tên bảng Trang Bảng Tỉ lệ khối lượng PLA TPGS thực nghiệm 20 Bảng Các dao động đặc trưng chất 21 Bảng Các dao động đặc trưng chất 25 Bảng Thế zeta hệ nano tỉ lệ khác PLA-TPGS 28 Bảng Hiệu suất bọc thuốc Curcumin Paclitaxel 31 Bảng Kết gây độc tế bào dòng tế bào chọn 32 Footer Page of 116 Header Page of 116 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan ung thư 1.2 Tổng quan hệ phân phối thuốc - hệ nano 1.2.1 Cơ chế hướng đích hệ phân phối thuốc nano 1.2.2 Các vật liệu dùng để tạo chất mang nano 1.3 Hệ phân phối thuốc nano mang đồng thời Paclitaxel Curcumin dựa copolyme PLA-TPGS ((Cur+PTX)-PLA-TPGS) 11 1.3.1 Paclitaxel 12 1.3.2 Curcumin 13 1.3.3 Tác dụng hiệp đồng Curcumin Paclitaxel 14 1.3.4 Tổng quan hệ micel copolyme PLA-TPGS 15 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1 Nguyên liệu, đối tượng nghiên cứu 19 2.2 Phương pháp nghiên cứu 19 2.2.1 Tổng hợp copolyme PLA-TPGS 19 2.2.2 Chuẩn bị dung dịch TPGS gắn với folat 21 2.2.3 Tổng hợp hạt nano (Cur + PTX)-PLA-TPGS gắn folat 21 2.2.4 Hiệu suất bọc thuốc (EE%) 22 2.2.5 Đánh giá đặc trưng vật liệu 23 2.2.6 Đánh giá tác dụng gây độc tế bào 23 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24 3.1 Tính đặc trưng vật liệu 24 3.1.1 Quang phổ hồng ngoại chuyển đổi Fourier (FTIR) 24 3.1.2 Hình thái kích thước 27 3.2.3 Thế zeta 29 3.2 Hiệu suất bọc thuốc (EE %) 32 Footer Page of 116 Header Page of 116 3.3 Thử nghiệm gây độc tế bào 33 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO Footer Page of 116 Header Page of 116 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư nguyên nhân gây tử vong hàng đầu giới Sự phát triển ung thư năm gần thực mối lo ngại lớn quốc gia giới thu hút quan tâm lớn, không cộng đồng khoa học, đặc biệt dược sĩ, nhà sinh học hóa học, mà cộng đồng nói chung Việc chữa trị ung thư tiêu tốn nhiều công sức tiền bạc Tuy nhiên, thuốc điều trị ung thư truyền thống thường thiếu tính đặc hiệu tế bào ung thư có độ tan nước thấp Chúng tiêu diệt tế bào ung thư mà tiêu diệt tế bào khỏe mạnh thể, không đem lại hiệu chữa trị cao gây nên nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng Do đó, nhu cầu cấp bách cần phát triển phương pháp điều trị ung thư tác dụng phụ đến tổ chức lành Sự phát triển vượt trội công nghệ nano thời gian gần tạo bước tiến đáng kể tất lĩnh vực khoa học công nghệ Trong ngành dược, hệ phân phối thuốc nano cho thấy ưu vượt trội so với hệ phân phối thuốc truyền thống Các hệ phân phối thuốc nano hướng đích tác dụng chọn lọc tới tế bào, khối u ung thư theo hai chế: hướng đích thụ động hướng đích chủ động, nhờ giảm thiểu tối đa tác dụng phụ thuốc đến mô lành đồng thời tăng hiệu điều trị, giảm liều thuốc cần sử dụng Song song với đó, sử dụng kết hợp loại thuốc điều trị ung thư xem hướng tiếp cận đầy tiềm Phối hợp thuốc điều trị ung thư tạo nên tác dụng hiệp đồng, giúp tăng hiệu trị liệu, giảm thiểu tác dụng phụ, giảm liều dùng, ngăn chặn giảm tượng kháng đa thuốc Paclitaxel (PTX) thuốc điều trị ung thư truyền thống chiết xuất từ vỏ Taxus brevifolia, dùng để điều trị nhiều Footer Page of 116 Header Page of 116 bệnh ung thư ung thư vú, buồng trứng, phổi …[41] Tuy nhiên, việc sử dụng PTX điều trị gây nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng phản ứng mẫn, gây độc thần kinh, mắt v.v… Điều độ tan nước thấp PTX tính chọn lọc đến tế bào khối u [26,41] Để giải vấn đề này, cần làm tăng độ tan nước PTX hạn chế tối đa tác dụng có hại đến thể Curcumin(Cur) chất polyphenol màu vàng chiết xuất từ rễ nghệ (Curcuma longa) sống phổ biến vùng khí hậu nhiệt đới Đông Nam Á [39] Cur chứng minh có tác dụng chống oxy hóa mạnh mà diệt tế bào ung thư với độc tính[3,12,45] Sự kết hợp Cur PTX cho tác dụng hiệp đồng ức chế phát triển khối u Cur ngăn cản PTX hoạt hóa yếu tố nhân Kappa B, yếu tố làm bất hoạt chết theo chương trình tế bào [18] Hơn nữa, Cur có khả ức chế hoạt động bơm tống thuốc P-Glycoprotein – chế tế bào ung thư kháng lại PTX – nhờ tăng hiệu trị liệu PTX Tuy nhiên Cur có độ tan nước thấp nhanh bị đào thải khỏi thể nên ứng dụng lâm sàng để điều trị ung thư bị giới hạn đáng kể [7] Bởi lý tiến hành thực đề tài “ Nghiên cứu chế tạo hệ dẫn thuốc nano Paclitaxel phối hợp Curcumin đánh giá tác động chúng lên tế bào ung thư” với mục tiêu: 1) Bào chế hệ nano sở copolyme PLA - TPGS mang đồng thời PTX Cur gắn yếu tố hướng đích olat 2) Đánh giá hiệu tác động hệ số tế bào ung thư Footer Page of 116 Header Page 10 of 116 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan ung thư Ung thư thuật ngữ chung cho nhóm lớn bệnh ảnh hưởng đến phần thể Các thuật ngữ khác sử dụng khối u ác tính u ột đặc tính ung thư tạo nhanh tế bào bất thường phát triển vượt phạm vi thông thường chúng, sau xâm nhập vào phận liền kề thể lây lan đến quan khác, trình thứ hai gọi di Di nguyên nhân gây tử vong ung thư Tỷ lệ ung thư có xu hướng tăng nhanh phần lớn nước giới Tổ chức Y tế giới(WHO) nhận định đại dịch xảy Ước tính năm toàn cầu có 14,1 triệu người mắc 8,2 triệu người chết ung thư, gần 70% nước phát triển tăng gấp đôi lên 14,6 triệu người vào năm 2035 Số lượng trường hợp mắc dự kiến tăng khoảng 70% thập kỷ tới Hiện khoảng 23 triệu người sống với ung thư Nếu biện pháp can thiệp kịp thời số tăng lên 30 triệu vào năm 2020 Và theo WHO, 178 quốc gia, vùng lãnh thổ có tỷ lệ mắc tử vong ung thư nhiều giới, Việt Nam đứng thứ 78 Năm bệnh ung thư phổ biến Việt Nam ung thư gan, phổi, dày, ung thư vú ung thư trực tràng [15] Các phương pháp điều trị ung thư phổ biến phẫu thuật, xạ trị hóa trị Trong hóa trị liệu, dược chất phổ biến cisplatin, mitoxantron, estramustin, doxorubicin, etoposid, vinblastin, paclitaxel,vinorelbin, kết hợp loại thuốc với sử dụng rộng rãi điều trị ung thư cải thiện chất lượng sống [8,31,34] Tuy nhiên, bên cạnh hiệu diệt tế bào ung thư, thuốc gây nhiều tác dụng không mong muốn tế bào lành Do đó, công tìm kiếm thuốc mới, liệu pháp điều trị mới, phối hợp Footer Page 10 of 116 Header Page 34 of 116 3.1.2 Hình thái kích thước (a) (b) Footer Page 34 of 116 27 Header Page 35 of 116 (c) (d) Footer Page 35 of 116 28 Header Page 36 of 116 (e) Hình 15 Hình ảnh FESEM nano (Cur+PTX)-PLA-TPGS-Fol với tỉ lệ khác nh u giữ PLA TPGS ( ) 1:1, (b) 2:1, (c) 1:3, (d) 2:1, (e) 3:1 Nhận xét: Theo lý thuyết hạt nano với kích thước nhỏ (dưới 200nm) kéo dài thời gian lưu thông hệ tuần hoàn thâm nhập dễ dàng vào khối u thông qua hiệu ứng tăng tính thấm thời gian lưu (the Enhanced Permeability and Retention effect) [3], xâm nhập hạt nano vào tế bào khối u cải thiện làm tăng hiệu điều trị Có thể quan sát rõ ràng từ Hình 15 hạt nano (Cur + PTX)-PLA-TPGS-Fol hầu hết có hình cầu với kích thước nhỏ khoảng 100nm kết tập Nhờ hệ phân phối thuốc tạo có tiềm ứng dụng điều trị ung thư 3.2.3 Thế zeta Bảng Thế zeta hệ nano t i tỉ lệ khác nh u PLA-TPGS Tỉ lệ phối hợp 1:3 1:2 1:1 2:1 3:1 -27.60 -25.90 -15.50 -25.10 -28.40 PLA:TPGS Thế zeta (mV) Footer Page 36 of 116 29 Header Page 37 of 116 Thế zeta (a) (b) (c) Footer Page 37 of 116 30 Header Page 38 of 116 (d) (e) Hình 16 Thế zeta h t nano (Cur +PTX) PLA-TPGS-Fol t i tỉ lệ củ PLA TPGS: 1:3 ( ), 1:2 (b), 1:1 (c), 2:1 (d), 3:1 (e) Nhận xét: Sự ổn định hạt nano dự đoán thông qua zeta, trị tuyệt đối zeta cao hệ micel bền Qua kết DLS Bảng Hình 16 cho thấy tất hệ nano tổng hợp có điện tích âm nằm khoảng -15,5 đến -28,4 mV coi tương đối ổn định Footer Page 38 of 116 31 Header Page 39 of 116 3.2 Hiệu su t bọc thuốc (EE %) y = 179.04x + 0.078 R² = 0.9994 1.8 1.6 1.4 1.2 0.8 0.6 0.4 0.2 0.000 0.002 0.004 0.006 0.008 0.010 0.012 0.7 y = 65.994x - 0.0309 R² = 0.9992 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0.002 0.004 0.006 0.008 0.01 0.012 Hình 17 Phương t ình đư ng chuẩn củ Cu PTX Bảng Hiệu su t bọc thuốc củ Cu PTX Tỉ lệ PLA/TPGS (w/w) 1:3 1:2 1:1 2:1 3:1 Footer Page 39 of 116 Cur mang (mg/ml) 0,14 0,15 0,17 0,27 0,32 PTX mang (mg/ml) 0,14 0,16 0,18 0,26 0,33 32 EE(%) Cur PTX 35,00 37,50 42,50 67,50 80,10 34,70 39,80 44,50 65,30 82,60 Header Page 40 of 116 Theo kết Bảng 5, EE % cao cho Cur PTX tỉ lệ PLA/TPGS 3:1 với 80,10% 82,60% Trong đó, kết EE% thấp tỉ lệ PLA/TPGS 1:3 với khoảng 35% thuốc Điều lý giải Cur PTX có tính chất kị nước nên tương tác với phần lõi kỵ nước PLA hạt nano Do giảm khối lượng PLA (từ 3:1 đến 1:3) dẫn tới lượng thuốc bắt giữ lõi giảm làm giảm EE% So sánh EE% tỉ lệ 1:1, 1:2 1:3 gần tương tự nhau, tỉ lệ có lượng PLA ban đầu giống Tuy tỉ lệ 1:3 tỷ lệ bọc Cur PTX thấp nhất, nồng độ Cur 0,14mg ml cao gấp 12 lần so với độ tan Cur tinh khiết nước [43] , tương tự khoảng 1400 lần so với PTX [21] Như vậy, hệ micel tổng hợp làm tăng đáng kể độ tan Cur PTX nước 3.3 Thử nghiệm gây độc tế bà Bảng Kết gây độc tế bà t ên dòng tế bà chọn Th tích S T T Phần t ăm sống củ dòng tế bà (%) mẫu KH (l mẫu mẫu/ml dịch thí Nhận ét Hep-G2 HeLa LU-1 Vero 100 100 100 100 0,00 2,50,40 nghiệm ) Dung m i Chứng (+) PTX Footer Page 40 of 116 Nồng độ g/ml 33 1,250,2 29,151,20 Dương tính Header Page 41 of 116 Dương 100 1,600,50 3,20,80 79,31,2 27,481,70 dòng TB (Cur+P TX)1 50 12,680,90 28,951,40 25 25,820,70 55,040,60 12,5 30,601,50 76,51,30 PLATPGS 2:1 tính 86,970, 30 91,661, 70 98,250, 60 57,830,80 68,341,30 87,310,30 Dương 100 0,00 0,00 0,00 0,00 dòng TB (Cur+P TX)2 50 2,340,20 4,290,30 25 17,061,80 38,581,20 12,5 20,80,30 66,50,40 PLATPGS 3:1 100 0,00 0,00 79,111, 90 85,41,6 92,50,7 54,651, 30 52,81,70 61,650,60 78,251,90 Dương 6,30,50 5,400,60 13,60,40 25 11,860,80 16,560,80 12,5 25,760,10 20,890,20 100 0,00 0,00 PLATPGS 1:2 50 (Cur+P Footer Page 41 of 116 34 79,260, 90 88,20,8 92,220, 40 60,771, tính dòng TB (Cur+P TX)- tính 48,500,70 69,91,20 82,41,40 0,00 Dương Header Page 42 of 116 tính 90 TX)- dòng TB PLATPGS 1:3 50 3,540,20 0,00 25 22,400,70 0,00 12,5 29,500,50 0,00 100 0,00 0,00 81,502, 20 85,200, 70 96,501, 30 13,201, 80 50,200,90 54,801,10 70,971,20 Dương 0,00 dòng TB (Cur+P TX)5 50 0,00 0,00 25 9,041,30 11,330,40 12,5 12,10,70 35,921,50 PLATPGS 1:1 75,700, 60 93,381, 90 98,50,4 tính 9,801,20 58,10,60 71,20,90 Kết thu được thể Bảng cho thấy, hệ phân phối thuốc dương tính dòng tế bào với tỉ lệ tế bào sống sót thấp chết hoàn toàn, thấp so với dùng PTX đơn Trong hệ với tỉ lệ PLA:TPGS 1:1 dường hiệu hệ lại cho kết dương tính dòng tế bào tỉ lệ tế bào sống sót thấp Qua kết thử nghiệm thấy khả gây độc tế bào hệ phân phối thuốc tổng hợp tỉ lệ có khả gây độc mạnh tới tế bào ung thư rõ ràng phụ thuộc vào liều Do đó, PLA-TPGS kết hợp với acid olic cách hiệu quả, có tiềm để cải thiện phân phối thuốc tới đích chất điều trị ung thư, qua làm giảm thiểu tác dụng không mong muốn chúng đến thể người bệnh Footer Page 42 of 116 35 Header Page 43 of 116 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Trong nghiên cứu này, hạt nano dựa khối copolyme PLA-TPGS mang đồng thời Cur PTX bào chế thành công Tất hệ phân phối thuốc tổng hợp tương ứng với tỉ lệ khác PLA TPGS cho kích thước hạt nhỏ nằm khoảng 100-200nm, hệ micel có độ ổn định tương đối Các hệ nano tổng hợp cải thiện đáng kể độ tan Cur PTX Hạt nano (Cur+PTX)-PLA-TPGS-Fol tổng hợp có khả gây độc mạnh lên dòng tế bào khối u thử nghiệm, khả gây độc tế bào mạnh so sánh với PTX đơn có yếu tố hướng đích Folat kích thước hạt nhỏ Tổng hợp từ kết hiệu suất bọc thuốc, kích thước, zeta thử nghiệm gây độc tế bào cho hệ nano với tỉ lệ PLA:TPGS 1:1 tối ưu Xét zeta hệ có tỉ lệ PLA:TPGS 1:1 có độ bền thấp hệ lại hệ ổn định Hiệu suất bọc thuốc tốt 40%, EE % lớn làm kích thước hạt lớn không thâm nhập vào khối u tế bào Thêm vào đó, hạt nano hệ có kích thước nhỏ 200nm khả gây độc đến tế bào khối u tốt so với hệ lại Do hạn chế mặt nguồn lực nên thử nghiệm gây độc tế bào chưa so sánh hiệu gây độc tế bào chứng dương Cur Bên cạnh thời gian phân đoạn thí nghiệm thường kéo dài với điều kiện tài không cho phép lặp lại thí nghiệm nhiều lần Sau nghiên cứu này, hy vọng tiến hành thêm nghiên cứu liên quan đến việc thay đổi tỉ lệ PLA-TPGS 1:1, Cur PTX nhằm tìm xu thay đổi hệ từ tối ưu hóa công thức hệ nano Bên cạnh đó, tiến hành lại thử nghiệm gây độc tế bào để tìm giá trị IC50 Footer Page 43 of 116 36 Header Page 44 of 116 TÀI LIỆU THAM KHẢO Aggarwal B B, Kumar A, and Bharti A C (2003), "Anticancer Potential of Curcumin: Preclinical and Clinical Studies",Anticancer Res, 23 (1A), 363-398 Aggarwal B B, and Shishodia S (2006), "Molecular Targets of Dietary Agents for Prevention and Therapy of Cancer",Biochem Pharmacol, 71 (10), 1397-1421 Akhand A A, et al (2001), "Glyoxal and Methylglyoxal Trigger Distinct Signals for Map Family Kinases and Caspase Activation in Human Endothelial Cells",Free Radic Biol Med, 31 (1), 20-30 Akhtar N, et al (2011), "The Emerging Role of P-Glycoprotein Inhibitors in Drug Delivery: A Patent Review",Expert Opin Ther Pat, 21 (4), 561-576 Alexandru Mihai Grumezescu A F (2017), "Nanostructures for Cancer Therapy", (4), 197 Anand P, Sundaram C, Jhurani S, Kunnumakkara A B, and Aggarwal B B (2008), "Curcumin and Cancer: An "Old-Age" Disease with an "Age-Old" Solution",Cancer Lett, 267 (1), 133-164 Bayet-Robert M, et al (2010), "Phase I Dose Escalation Trial of Docetaxel Plus Curcumin in Patients with Advanced and Metastatic Breast Cancer",Cancer Biol Ther, (1), 8-14 Berry W R (2005), "The Evolving Role of Chemotherapy in AndrogenIndependent (Hormone-Refractory) Prostate Cancer",Urology, 65 (6 Suppl), 2-7 Chen J, Xing M M Q, and Zhong W (2011), "Degradable Micelles Based on Hydrolytically Degradable Amphiphilic Graft Copolymers for Doxorubicin Delivery",Polymer, 52 (4), 933-941 10 Choi H, Chun Y S, Kim S W, Kim M S, and Park J W (2006), "Curcumin Inhibits Hypoxia-Inducible Factor-1 by Degrading Aryl Hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator: A Mechanism of Tumor Growth Inhibition",Mol Pharmacol, 70 (5), 1664-1671 11 Cuong N-V, Li Y-L, and Hsieh M-F (2012), "Targeted Delivery of Doxorubicin to Human Breast Cancers by Folate-Decorated Star-Shaped Peg-Pcl Micelle",Journal of Materials Chemistry, 22 (3), 1006-1020 12 El-Moselhy M A, Taye A, Sharkawi S S, El-Sisi S F, and Ahmed A F (2011), "The Antihyperglycemic Effect of Curcumin in High Fat Diet Fed Rats Role of Tnf-Alpha and Free Fatty Acids",Food Chem Toxicol, 49 (5), 1129-1140 Footer Page 44 of 116 Header Page 45 of 116 13 Feng S, and Huang G (2001), "Effects of Emulsifiers on the Controlled Release of Paclitaxel (Taxol) from Nanospheres of Biodegradable Polymers",J Control Release, 71 (1), 53-69 14 Ghosh M, et al (2011), "Curcumin Nanodisks: Formulation and Characterization",Nanomedicine : nanotechnology, biology, and medicine, (2), 162-167 15 , "Http://Www.Who.Int/Mediacentre/Factsheets/Fs297/En/" 16 , "In Vitro Comparative Studies of Zein Nanoparticles and Composite Chitosan Thermogels Based Injectable Formulation of Doxorubicin", (2017)Journal of Drug Delivery Science and Technology 17 Jiang Z M, et al (2015), "Crizotinib-Loaded Polymeric Nanoparticles in Lung Cancer Chemotherapy",Med Oncol, 32 (7), 015-0636 18 Kang H J, Lee S H, Price J E, and Kim L S (2009), "Curcumin Suppresses the Paclitaxel-Induced Nuclear Factor-Kappab in Breast Cancer Cells and Potentiates the Growth Inhibitory Effect of Paclitaxel in a Breast Cancer Nude Mice Model",Breast J, 15 (3), 223-229 19 Karmakar S, Banik N L, Patel S J, and Ray S K (2006), "Curcumin Activated Both Receptor-Mediated and Mitochondria-Mediated Proteolytic Pathways for Apoptosis in Human Glioblastoma T98g Cells",Neurosci Lett, 407 (1), 53-58 20 Kim M J, et al (2011), "Preparation, Characterization, Cytotoxicity and Drug Release Behavior of Liposome-Enveloped Paclitaxel/Fe3o4 Nanoparticles",J Nanosci Nanotechnol, 11 (1), 889-893 21 Konno T, Watanabe J, and Ishihara K (2003), "Enhanced Solubility of Paclitaxel Using Water-Soluble and Biocompatible 2-Methacryloyloxyethyl Phosphorylcholine Polymers",J Biomed Mater Res A, 65 (2), 209-214 22 Kutty R V, et al (2015), "In Vivo and Ex Vivo Proofs of Concept That Cetuximab Conjugated Vitamin E Tpgs Micelles Increases Efficacy of Delivered Docetaxel against Triple Negative Breast Cancer",Biomaterials, 63 58-69 23 Lassen M M J K M (2010), "Evolution of Amide Bond Formation," Arkivoc, 189-250 24 Leamon C P, and Reddy J A (2004), "Folate-Targeted Chemotherapy",Adv Drug Deliv Rev, 56 (8), 1127-1141 Footer Page 45 of 116 Header Page 46 of 116 25 Lee S C, et al (2007), "Hydrotropic Polymeric Micelles for Enhanced Paclitaxel Solubility: In Vitro and in Vivo Characterization",Biomacromolecules, (1), 202-208 26 Miele E, Spinelli G P, Tomao F, and Tomao S (2009), "Albumin-Bound Formulation of Paclitaxel (Abraxane Abi-007) in the Treatment of Breast Cancer",Int J Nanomedicine, 99-105 27 Moghimi S M, Hunter A C, and Murray J C (2001), "Long-Circulating and Target-Specific Nanoparticles: Theory to Practice",Pharmacol Rev, 53 (2), 283-318 28 Moghimi S M, Hunter A C, and Murray J C (2005), "Nanomedicine: Current Status and Future Prospects",Faseb J, 19 (3), 311-330 29 Mu L, and Feng S S (2003), "Plga/Tpgs Nanoparticles for Controlled Release of Paclitaxel: Effects of the Emulsifier and Drug Loading Ratio",Pharm Res, 20 (11), 1864-1872 30 Muthu M S, Kulkarni S A, Raju A, and Feng S S (2012), "Theranostic Liposomes of Tpgs Coating for Targeted Co-Delivery of Docetaxel and Quantum Dots",Biomaterials, 33 (12), 3494-3501 31 Oh W K, Tay M H, and Huang J (2007), "Is There a Role for Platinum Chemotherapy in the Treatment of Patients with Hormone-Refractory Prostate Cancer?",Cancer, 109 (3), 477-486 32 Paolino D, et al (2016), "Improvement of Oral Bioavailability of Curcumin Upon Microencapsulation with Methacrylic Copolymers",Frontiers in Pharmacology, 485 33 Parker N, et al (2005), "Folate Receptor Expression in Carcinomas and Normal Tissues Determined by a Quantitative Radioligand Binding Assay",Anal Biochem, 338 (2), 284-293 34 Petrylak D P (2005), "Future Directions in the Treatment of AndrogenIndependent Prostate Cancer",Urology, 65 (6 Suppl), 8-12 35 Phan Q T, et al (2016), "Characteristics and Cytotoxicity of Folate-Modified Curcumin-Loaded Pla-Peg Micellar Nano Systems with Various Pla:Peg Ratios",International Journal of Pharmaceutics, 507 (1), 32-40 36 Phuong Thu H, et al (2016), "Targeted Drug Delivery Nanosystems Based on Copolymer Poly(Lactide)-Tocopheryl Polyethylene Glycol Succinate for Cancer Treatment",Advances in Natural Sciences: Nanoscience and Nanotechnology, (1), 015001 Footer Page 46 of 116 Header Page 47 of 116 37 Prabhu R H, Patravale V B, and Joshi M D (2015), "Polymeric Nanoparticles for Targeted Treatment in Oncology: Current Insights",International Journal of Nanomedicine, 10 1001-1018 38 Sabharanjak S, and Mayor S (2004), "Folate Receptor Endocytosis and Trafficking",Adv Drug Deliv Rev, 56 (8), 1099-1109 39 Shishodia S, Sethi G, and Aggarwal B B (2005), "Curcumin: Getting Back to the Roots",Ann N Y Acad Sci 206-217 40 Singh R P, et al (2016), "Transferrin Receptor Targeted Pla-Tpgs Micelles Improved Efficacy and Safety in Docetaxel Delivery",Int J Biol Macromol, 83 335-344 41 Singla A K, Garg A, and Aggarwal D (2002), "Paclitaxel and Its Formulations",Int J Pharm, 235 (1-2), 179-192 42 Slastnikova T A, Rosenkranz A A, Zalutsky M R, and Sobolev A S (2015), "Modular Nanotransporters for Targeted Intracellular Delivery of Drugs: Folate Receptors as Potential Targets",Current pharmaceutical design, 21 (9), 1227-1238 43 Song Z, et al (2011), "Curcumin-Loaded Plga-Peg-Plga Triblock Copolymeric Micelles: Preparation, Pharmacokinetics and Distribution in Vivo",J Colloid Interface Sci, 354 (1), 116-123 44 Srivastava K C, Bordia A, and Verma S K (1995), "Curcumin, a Major Component of Food Spice Turmeric (Curcuma Longa) Inhibits Aggregation and Alters Eicosanoid Metabolism in Human Blood Platelets",Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 52 (4), 223-227 45 Srivastava R M, Singh S, Dubey S K, Misra K, and Khar A (2011), "Immunomodulatory and Therapeutic Activity of Curcumin",International immunopharmacology, 11 (3), 331-341 46 Vijayakumar M R, Muthu M S, and Singh S (2013), "Copolymers of Poly(Lactic Acid) and D-Alpha-Tocopheryl Polyethylene Glycol 1000 Succinate-Based Nanomedicines: Versatile Multifunctional Platforms for Cancer Diagnosis and Therapy",Expert Opin Drug Deliv, 10 (4), 529-543 47 Wang J, et al (2011), "Folate-Decorated Hybrid Polymeric Nanoparticles for Chemically and Physically Combined Paclitaxel Loading and Targeted Delivery",Biomacromolecules, 12 (1), 228-234 48 Yallapu M M, Jaggi M, and Chauhan S C (2013), "Curcumin Nanomedicine: A Road to Cancer Therapeutics",Current pharmaceutical design, 19 (11), 1994-2010 Footer Page 47 of 116 Header Page 48 of 116 49 Yang K Y, Lin L C, Tseng T Y, Wang S C, and Tsai T H (2007), "Oral Bioavailability of Curcumin in Rat and the Herbal Analysis from Curcuma Longa by LcMs/Ms",J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 853 (1-2), 183-189 50 Zhang Z, and Feng S S (2006), "Nanoparticles of Poly(Lactide)/Vitamin E Tpgs Copolymer for Cancer Chemotherapy: Synthesis, Formulation, Characterization and in Vitro Drug Release",Biomaterials, 27 (2), 262-270 Footer Page 48 of 116 ... ung thư bị giới hạn đáng kể [7] Bởi lý tiến hành thực đề tài “ Nghiên cứu chế tạo hệ dẫn thuốc nano Paclitaxel phối hợp Curcumin đánh giá tác động chúng lên tế bào ung thư với mục tiêu: 1) Bào. .. phân phối thuốc hệ nano mang thuốc điều trị ung thư đến tế bào ung thư [47] 1.2.2 Các vật liệu dùng để tạo chất mang nano Để chế tạo hệ phân phối thuốc điều trị ung thư có khả nhắm đích tới tế bào. .. hệ phân phối thuốc - hệ nano 1.2.1 Cơ chế hướng đích hệ phân phối thuốc nano 1.2.2 Các vật liệu dùng để tạo chất mang nano 1.3 Hệ phân phối thuốc nano mang đồng thời Paclitaxel Curcumin