giáo trình tỔNG hợp hữu cơ amide

I.1 KHÁI QUÁT VỀ COUMARIN Coumarin (2H-chromen-2-one) loại hợp chất benzopyrone, tồn thực vật biết từ năm 1820 hạt Dipteryx odorata Willd thuộc họ đậu Cây mọc Brazil, có trồng Venezuela có tên địa phương “coumarou”, mà có tên coumarin Hợp chất benzopyrone gồm vòng benzen kết hợp với vòng pyrone, có hai loại thường gặp benzo-α-pyrone thường gọi coumarin benzo-γpyrone thường gọi chromone O O O O Benzo-α-pyrone Benzo-γ-pyrone Phân tích tia X cho thấy coumarin có cấu tạo gần phẳng 139,0 143,1 139,5 136,8 134,4 120,00 136,9 117,30 121,90 134,4 121,60 121,60 117,20 139,1 138,3 137,8 O -12 Độ dài liên kết tính pm (1pm = 10 m) 136,7 120,4 O Ở trạng thái tự nhiên, coumarin chất kết tinh không màu, dễ thăng hoa có mùi thơm Ở dạng kết hợp glycosid tan nước, dạng aglycon dễ tan dung môi phân cực Coumarin tồn nhiều loài thực vật: Cỏ mực, Ba dót, Mần tưới, Bạch chỉ, Tiền hồ, Ammi visnaga, Sài đất, Mù u, Hoàng kỳ, Cúc La Mã, Quế… sử dụng rộng rãi loại nước hoa, ngành công nghiệp mỹ phẩm, nông nghiệp dược phẩm Một số dẫn xuất coumarin tổng hợp để phục vụ cho điều trị bệnh tim mạch, lão hóa, tính chất kháng khuẩn quang Hóa học coumarin ngày quan tâm phát triển thêm nhiều sản phẩm hữu ích I.2 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP COUMARIN Coumarin tổng hợp phản ứng cổ điển phản ứng Perkin, Pechmann Knoevenagel Thời gian gần đây, phản ứng để tổng hợp hợp chất dị vòng thuận lợi quan tâm phản ứng Wittig, Kostanecki-Robinson Reformatsky [9, tr.38-45]  Các phản ứng Perkin, Knoevenagel, Reformatsky, Kostanecki-Robinson phản ứng Wittig có tham gia vòng benzen có hai nhóm (-COR –OH) vị trí ortho: • Phản ứng Perkin Vòng coumarin hình thành nhờ phản ứng ngưng tụ aldol orthohydroxybenzaldehyde với anhydride acetic có mặt xúc tác natri acetate CHO O + NaOAc O O OH O O • Phản ứng Knoevenagel Phản ứng ngưng tụ aldehyde với hợp chất methylene hoạt động có mặt ammonia amine biết phản ứng Knoevenagel Xúc tác thường sử dụng phản ứng base, hỗn hợp amine acid carboxylic, acid Lewis môi trường đồng thể Khi sử dụng xúc tác acid malonic pyridine gọi kết hợp Doebbner ROOC COOR RO O CHO base + O OH RO OH O O • Phản ứng Wittig Ban đầu tạo thành alkene nhờ phản ứng hợp chất carbonyl với phosphonium ylide, alkene tiếp tục thực chuyển hóa đóng vòng để tạo hợp chất coumarin R R CO2CH2CH3 CHO + Ph3P=CHCO2Et Et2NPh t0 OH OH R O O • Phản ứng Reformatsky Phản ứng Reformatsky ngưng tụ aldehyde ketone với α- halo ester có mặt xúc tác kẽm tạo thành β-hydroxy ester Trong điều kiện phản ứng thích hợp xảy trình đóng vòng tạo coumarin Br COR R O Zn C(OZnBr)CH2CO2CH2CH3 + O OH OH H3 O R R C(OH)CH2CO2CH2CH3 O O OH • Phản ứng Kostanecki - Robinson Vòng coumarin tạo thành từ trình acyl hóa ketone ortho-hydroxyaryl với anhydride acid béo kết hợp với phản ứng đóng vòng nội phân tử R2 R1 R1 O O O + O O OH O R2 O R2 R1 R2 O O  Phản ứng Pechmann phản ứng Ponndorf có tham gia hợp chất phenol • Phản ứng Pechmann Một phương pháp để tổng hợp vòng coumarin có giá trị phản ứng Pechmann Trong phản ứng này, vòng coumarin tạo thành nhờ ngưng tụ phenol với β-ketoesters có mặt xúc tác acid Phản ứng ester acetoacetate dẫn xuất thường gọi phản ứng Pechmann-Duisberg O R4 O R3 + R7 R4 O R3 OH R7 O O • Phản ứng Ponndorf Phản ứng thực aryl halogenua phenol với alkyne nhiệt độ phòng với đóng vòng nội phân tử tạo thành coumarin R2 OH R1 + O R2 R3 O R1 R3=COOH, COOEt R1 O O R2 I.3 ỨNG DỤNG CỦA COUMARIN Aflatoxin độc tố vi nấm sản sinh tự nhiên số loài Aspergillus - loại nấm mốc, đáng ý Aspergillus flavus Aspergillus parasiticus Các aflatoxin (B1, B2, G1, G2, M1, M2) nhóm chất độc cấp tính tác nhân gây ung thư Sau thâm nhập vào thể, aflatoxin gan chuyển hóa thành dạng trung gian epoxit hoạt hóa thủy phân trở thành M1 độc Aflatoxin B1 tổng hợp từ 5- benzyloxy-4-methyl-7methoxy coumarin Các hợp chất chứa khung coumarin phân tử O MeO O O H O O O OBn H Me O O (–)aflatoxin B1 Kháng sinh nhóm coumarin novobiocin, coumermycin A1 clorobiocin chất ức chế mạnh enzyme DNA gyrase Các kháng sinh phân lập từ loài Streptomyces khác tất chứa gốc 3-amino-4hydroxycoumarin Novobiocin cấp phép Mỹ để điều trị cho người nhiễm vi khuẩn gram dương Staphylococcus aureus, S epidermidis Novobiocin dẫn xuất nghiên cứu thuốc chống ung thư tiềm [3,7] OH H N OCH3 CH O CH3 O H2N O O O O OH CH3 OH Novobiocin O Một sắc tố màu vàng phân lập từ tuyến mùi hương hải ly xác định urolithin-A urolithin-B Alternariol (3,4benzocoumarin) chất kháng khuẩn phân lập từ nấm Alternaria tenus Benzocoumarins autumnariol autumnarriniol phân lập từ củ hành tạo thành thành phần hương vị Shilajit Furocoumarin glapalol coumasterol cô lập Sự tích tụ biến đổi đồng thời hợp chất gọi phytoalexin (rotenonones, stemonone stemonal) trình chuyển hóa cho chế kháng bệnh thực vật [11] Bảng 1.1 Hoạt tính sinh học coumarin Hợp chất Hoạt tính sinh học Cyclocoumarol Chống đông Glycosides coumarin thơm mang C-2 Chống đái tháo đường sát trùng nhóm C-3-alkoxy Ức chế sinh tổng hợp leukotriene 7-(Bromomethyl)-4-(furan-3- điều trị đau thắt ngực, ngăn ngừa yl)coumarin hình thành dịch bệnh xơ vữa động mạch, chống dị ứng Dẫn xuất 4-methoxycoumarin Điều trị xơ hóa Dẫn xuất 3-acyl-7-nitro-6,8- Tăng khả điều tiết diakylcoumarin Dẫn xuất 3-benzazolyl-7- Đầu dò chuẩn đoán cho bệnh tích aminoalkylcoumarin tụ tinh bột Dẫn xuất 7-(2-Piperizinyl)coumarin Giảm đau Furo[3,2g]4-hydroxy-9- Kháng khuẩn alkenylcoumarin Dẫn xuất bis-4-hydroxycoumarin Chống đông máu Dẫn xuất 6-hydroxy-3,4- Chống lão hóa, làm trắng da dihydrocoumarin Bảng 1.2 Ứng dụng quang coumarin Hợp chất 3-[4-bromoethyl] phenyl-7- Ứng dụng Thuốc thử dẫn suất huỳnh quang cho (diethylamino)coumarin acid carboxylic áp suất chất lỏng cao Chromatography Dẫn xuất 4-hydroxycoumarin Cung cấp thuốc nhuộm phân tán Dẫn xuất 3-aryl-7- Vật liệu huỳnh quang diethylaminocoumarin Dẫn xuất 7-amino-4-hydroxymethyl Làm lồng acid butyric γ-amine (GABA) coumarin để điều tra mạch thần kinh mô Axit N-(cacbonyl coumarin-3-yl)-α- Đánh dấu huỳnh quang cho acid amino amine dipeptides I.4 MỘT SỐ PHẢN ỨNG CHUYỂN HÓA CỦA 3-AMINOCOUMARIN Muhammed Abd Khadom tiến hành chuyển hóa 3-aminocoumarin qua hai giai đoạn: Giai đoạn giai đoạn tạo thành bốn hợp chất base Schiff nhờ phản ứng ngưng tụ 3-amino coumarin (1) với aldehyde thơm Giai đoạn hai phản ứng base Schiff (2a-d) với 4-hydroxy coumarin để tạo thành sản phẩm (3a-d) NH2 O N aromatic aldehyde O O (1) O (2a-d) OH O O O O Ar O OH Ar N H O (3a-d) O N H O a: Ar=C6H4NO2-m b: Ar=C6H4OH-p c: Ar=C6H4OCH3-p d: Ar=C6H5 Ar O O O Các hợp chất (2a-d) (3a-d) thăm dò hoạt tính sinh học cho kết kháng tốt với số vi khuẩn Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Bacillus cereus, Psedomonase aeruginosa Ngoài hợp chất kháng số loài nấm Aspergllus niger, Penicillium italicum, Fusarium oxysporum [10] Sử dụng thuốc kháng sinh Amoxicillin làm tiêu chuẩn cho vi khuẩn Mycostatin tiêu chuẩn cho nấm Kết đo đường kính kháng khuẩn, kháng nấm (mm) hợp chất biểu diễn bảng 1.3 1.4 Bảng 1.3 Hoạt tính kháng khuẩn hợp chất (2a-d) (3a-d) Hợp chất Đường kính kháng khuẩn (mm) S aureus B subtilis B cereus P aeruginosa 2a 22 27 16 24 2b 28 22 19 18 2c 10 25 14 20 2d 26 16 22 13 3a 17 18 13 3b 25 20 12 3c 25 20 10 10 3d 20 12 23 11 Amoxicillin 29 20 12 26 Bảng 1.4 Hoạt tính kháng nấm hợp chất (2a-d) (3a-d) Hợp chất Đường kính kháng nấm (mm) A niger P italicum F oxysporum 2a 14 17 22 2b 12 15 10 2c 14 18 20 2d 16 18 18 3a 15 16 22 3b 13 22 16 3c 13 17 16 3d 16 12 10 Mycostatin 12 19 25 Các tác giả M A Al-Haiza, M S Mostafa M Y El-Kady tiến hành cho 3-aminocoumarin (1) phản ứng với benzoyl isothiocyanate tạo thành 3-(3’coumarinyl)-N-benzoylthiourea (2) Từ (2) lại tiếp tục chuyển hóa thành dẫn xuất 2-thioxo-1,3,5-trihydropyrimidine-4,6-dione (3) thiazolidin-4one (4) Alkyl hóa (1) tạo thành hợp chất (5), (7a-b) base Shiff (8a-d) [8] O O S CH2(COOC2H5)2 COPh N N (3) NHCSNHCOPh O O PhCON O S (2) O N ClCH2COOH O (4) O O III.2.2.1 Phương trình phản ứng NH2 H N R R Cl + O (3) O O O O O (5a-b) 5a: R=OCH2CH3 5b: R=C(CH3)3 III.2.2.2 Cơ chế phản ứng Phản ứng (3) carbonyl chloride để tạo thành amide (5a-b) xảy theo chế cộng nucleophile vào hợp chất carbonyl với hai giai đoạn: Giai đoạn 1: Nguyên tử nitơ nhóm –NH2 đóng vai trò tác nhân nucleophile công vào carbon carbonyl mang phần điện tích dương Đây giai đoạn chậm định tốc độ phản ứng Giai đoạn 2: Quá trình tách nguyên tử clo loại proton H+ tạo sản phẩm cuối NH2 + (3 ) H2 N Cl R R O O O Cl O O O -ClH N H2 N R R -H O O O O O O (5a-b) III.2.2.3 Nghiên cứu cấu trúc III.2.2.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) Trên phổ IR hai hợp chất (5a, 5b) (xem ví dụ hình 3.7) cho -1 pic hấp thụ 3300 cm đặc trưng cho dao động hoá trị liên kết N-H Hợp -1 chất (5b) cho pic hấp thụ đặc trưng cho liên kết C=O 1717 cm -1 1678 cm , tương tụ amide (2) Trong đó, ảnh hưởng nhóm -OC 2H5, tín hiệu cúa nhóm C=O hợp chất (5a) chuyển tần số cao, tương -1 -1 ứng 1728 cm 1712 cm Ngoài ra, phổ IR hợp chất (5a, 5b) -1 pic hấp thụ khoảng 2850-2950 cm ứng với dao động hóa trị liên kết Csp3-H Một số pic hấp thụ tiêu biểu hợp chất (5a, 5b) có so sánh với hợp chất (2) biểu diễn bảng 3.2 Bảng 3.2 So sánh phổ IR hợp chất (5a-b) (2) Hợp chất R Tần số dao động (cm-1) N-H C=O Csp3-H -CH3 3331 1709 1682 2933 5a -OC2H5 3383 1728 1712 2982 2960 5b -C(CH ) 3418 1717 1678 2967 2872 Hình 3.7: Phổ hồng ngoại hợp chất (5a) III.2.2.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton ( H-NMR)  Phổ 1H-NMR hợp chất ethyl (coumarin-3-yl)carbamate Về cường độ tín hiệu, phổ 1H-NMR cho thấy có tổng cộng 11 proton tách thành tín hiệu với cường độ tương đối : : : : : : : phù hợp với cấu trúc dự đoán (5a) Trong vùng trường mạnh có tín hiệu triplet với cường độ tương đối độ chuyể11n dịch δ = 1,25 ppm (3J = 7,2 Hz) quy kết tín hiệu proton H nhóm methyl Proton H11 tương tác spin - spin với hai proton H10 hai proton tương đương Theo quy tắc (n+1) tín hiệu thu phổ dạng triplet Một tín hiệu quartet với cường dđộ ịchtương đối độ chuyển δ = 4,17 ppm (3J = 7,2 Hz) tín hiệu proton H10 nhóm metylen Proton H10 tương tác spin-spin với proton H11 proton tương đương nên tín hiệu phổ thu quartet [theo quy tắc (n+1)] Trong vùng trường yếu có hai tín độ hiệu singlet: tín hiệu với cường tươ ng đối độ chuyển dịch δ = 8,98 ppm tín hiệu proton H9, tín hiệu khác với cường độ tương đối độ chuyển dịch δ = 8,23 ppm tín hiệu proton H4 Hai tín hiệu dạng singlet proton H9 proton H4 không tương tác spin - spin với proton Trên phổ 1H-NMR xuất cụm tín hiệu khoảng 7,31÷7,70ppm vùng tín hiệu đặc trưng cho proton vòng thơm Trong vòng coumarin, dị tố O đẩy electron làm mật độ electron H6 H8 cao mật độ elctron H5 H7, nên tín hiệu proton H6 H8 dịch chuyển trường mạnh so với proton H5 H7 Proton H6 tương tác spin - spin với proton H5, H7 H8, proton H6 cho tín hiệu doublet – doublet doublet với cường độ tương đối độ chuyển dịch δ = 7,33 ppm ( 3J1 = 7,5 Hz, 3J2 = 8,0 Hz, 4J = 1,2 Hz) Proton H8 tương tác spin - spin với proton H7 proton H6, tín hiệu phải dạng doublet - doublet, có lẽ độ phân giải máy chưa đủ lớn nên ta quan sát tín hiệu doublet Do tín hiệu ppm doublet3 vớ8,0 i cườ ng độc quy tương đốicủbaằproton ng vàH8đ ộ chuy ển dịch δ = 7,38 Hai tín hiệ(uJ =còn lHz) ại ởđượ trường ykếếut là proton H5 proton H7 Proton H5 tương tác spin - spin với proton H6 H7 nên tín hiệu thu doublet - doublet Như vậy, độ chuyển dịch δ = 7,69 ppm (3J = 7,5 Hz, 4J = 1,5 Hz) ứng với proton H5 Cuối tín hiệu doublet - doublet - doublet với độ chuyển dịch δ = 7,49 ppm (3J1 = 3J2 = 8,0 Hz, 4J = 1,5 Hz), cường độ tương đối ứng với proton H7 Hình 3.8: Phổ H-NMR hợp chất (5a)  Phổ 1H-NMR hợp chất N-(coumarin-3-yl)pivalamide Về cường độ tín hiệu, phổ 1H-NMR cho thấy có tổng cộng 15 proton tách thành tín hiệu với cường độ tương đối : : : : : : phù hợp với cấu trúc dự đoán (5b) Trong vùng trường mạnh xuất tín hiệu singlet với cường độ tươ ng đối độ chuyển dịch δ = 1,25 ppm tín hiệu proton H10 nhóm methyl Trong vùng trường yếu có hai tín hiệu singlet tín hiệu với cường độ tươ ng đối độ chuyển dịch δ = 8,62 ppm tín hiệu proton H9, tín hiệu khác với cường độ tương đối độ chuyển dịch δ = 8,51 ppm tín hiệu proton H4 Hai tín hiệu dạng singlet proton H9 proton H4 không tương tác spin - spin với proton Trên phổ 1H-NMR xuất cụm tín hiệu khoảng 7,34÷7,73 ppm vùng tín hiệu đặc trưng cho proton vòng thơm.Trong vòng coumarin, dị tố O đẩy electron làm mật độ electron H6 H8 cao mật độ elctron H5 H7, nên tín hiệu proton H6 H8 dịch chuyển trường mạnh so với proton H5 H7 Proton H6 tương tác spin - spin với proton H5, H7 H8, proton H6 cho tín hiệu doublet - doublet doublet với độ chuyển dịch δ = 7,36 ppm (3J1 = 3J2 = 7,5 Hz, 4J = 1,0 Hz) Proton H8 tương tác spin - spin với proton H7 proton H6, tín hiệu phải dạng doublet - doublet, có lẽ độ phân giải máy chưa đủ lớn nên ta quan sát tín hiệu doublet Do tín hiệppm u doublet với cường độ tương đối độ chuyển dịch δ = 3J = (7,42 8,5 Hz) quy kết proton H8 Hai tín hiệu lại trường yếu proton H5 proton H7 Proton H5 tương tác spin - spin với proton H6 H7 nên tín hiệu thu doublet - doublet Như vậy, độ chuyển dịch δ = 7,72 ppm (3J = 8,0 Hz, 4J = 1,5 Hz) ứng với proton H5 Cuối tín hiệu doublet – doublet - doublet với độ chuyển dịch δ = 7,52 ppm (3J1 = 7,5 Hz, 3J2 = 8,0 Hz, 4J = 1,5 Hz), cường độ tương đối ứng với proton H7 Kết phân tích phổ 1H-NMR hợp chất (5a) (5b) cho phép kết luận dẫn xuất amide 3-aminocoumarin tổng hợp thành công Hình 3.9: Phổ H-NMR hợp chất (5b) III.2.2.3.3 Phổ HR-MS hợp chất (5a) Chúng chọn (5a) (C12H11NO4, M = 233,0688) làm đại diện cho dẫn xuất amide 3-aminocoumarim để khảo sát phổ HR-MS Trên phổ HR - ESI MS xuất pic ion phân tử (M + H) pic [(M + H) + 1], [(M + H) + 2], [(M + H) + 3] dự kiến, cụ thể sau: (M + H) 234,0761 (100%), [(M + H) + 1] 235,0793 (13,64%), [(M + H) + 2] 236,0815 (1,68%), [(M + H) + 3] 237,0840 (0,15%) Hình 3.10: Phổ HR-MS hợp chất (5a) III.3 TÓM TẮT KẾT QUẢ PHÂN TÍCH PHỔ HỒNG NGOẠI VÀ PHỔ CỘNG HƯỞNG TỪ PROTON CỦA CÁC HỢP CHẤT Kết phân tích phổ IR phổ H-NMR tóm tắt bảng 3.3 3.4 Bảng 3.3 Tính chất vật lý số pic hấp thụ tiêu biểu phổ IR hợp chất tổng hợp Hợp Màu sắc, chấ trạng t thái Chất rắn, 5a 5b màu trắng Hình kim, màu cam Hình kim, màu trắng Nhiệt độ nóng N-H C-H C=O - - 3093 1709 2930 1682 suất 205-207 (%) 85,5 - 203 50,7 3331 127 55 204,8- vàng 205,2 màu trắng u chảy (0C) Hình kim, nhạt Chất rắn, Phổ IR (ν, cm-1) Hiệ 33,4 3428 3024 3329 3060 3335 3308 3061 3086 119-119,3 74,5 3383 2982 2961 Chất rắn, 124,1- màu trắng 124,4 40,8 3418 C=C thơm 1605 1709 1589 1686 1584 1728 1636 1712 1600 2967 1717 2872 1678 1609 Bảng 3.4 Tín hiệu phổ H-NMR hợp chất H N O O O 12 13 15 14 O (4) (3) 11 H N S 7 10 H N R 9 H N O R 10 O O (2,5a,5b) Tín hiệu [δ (ppm), J(Hz)] Vị (5a) (2) trí (3) 10 (4) R=CH3 10 R=C(CH3)3 8,23 (1H), s 8,51 (1H), s 9,14 6,71 (1H), s 7,70 (1H), 7,41 (1H), 7,72 7,69 (1H), 7,72 (1H), d-d, 3J = 7,5; d-d, 3J = 7,0; (1H), d, 3J d-d, 3J = 7,5; d-d, 3J = 8,0; 4J = 1,0 4J = 2,0 (1H), s = 8,0 7,33 (1H), d-d, 3J 7,21; m 7,39; m 4J d-d-d, 3J1 = 7,5; d-d-d, 3J 3J = 7,5; 7,21; m 7,54; m = 8,0; 4J 3J = 8,0 3J = 8,0; = 1,2 7,27 (1H), d-d, 3J = 8,5; 7,39, m 3J = 3J2 = 7,5; 4J = 1,0 7,49 (1H), 7,52 (1H), d-d-d, d-d-d, 3J1 = 7,5 = 3J2 = 8,0; 4J = 1,5 = 1,0 7,39 (1H), d, 4J d-d-d, = 1,5 7,36 (1H), = J2 = 7,5 3J = 1,5 7,33 (1H), 7,50 (1H), 10 11 R=O-CH2-CH3 8,61 (1H), s 4J (5b) 7,38 (1H), d, 3J = 8,0 3J 4J = 8,0; = 1,5 7,42 (1H), d, 3J = 8,5 4J = 2,0 9,76 (1H), s 5,70 (1H), s 10 2,17 (3H), s - 11 - - 12, 10,60 (1H), s 9,60 8,98 (1H), s 8,62 (1H), s 4,17 (2H), q, 1,25 (9H), s 3J (1H), s = 7,2 1,25 (3H), t, 7,39; m 3J - = 7,2 7,54; m 14 7,20 13 - - (1H), t, 3J 15 - - - - - - = 7,5 7,39; m III.4 KHẢO SÁT HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN CỦA CÁC DẪN XUẤT CỦA 3-AMINOCOUMARIN Chúng tiến hành khảo sát hoạt tính kháng khuẩn hợp chất (4), (5a), (5b) với hai chủng vi khuẩn Escherichia coli Bacillus subtilis Kết thu được trình bày bảng 3.5 Bảng 3.5 Đường kính vô khuẩn [(D-d), mm] Nồng độ Vi khuẩn 5a 5b Escherichia coli - - Bacillus subtilis - - Escherichia coli 6 - Bacillus subtilis 4,5 - 1% 2% Dựa vào bảng cho thấy khả kháng khuẩn hợp chất (5a) với hai chủng vi khuẩn Escherichia coli Bacillus subtilis tương đương hai nồng độ 1% 2% Hợp chất (4) có tính kháng nồng độ 2%, tính kháng với Escherichia coli mạnh Bacillus subtilis Hợp chất (5b) lại không thấy có tính kháng với chủng vi khuẩn hai chủng vi khuẩn khảo sát CHƯƠNG IV KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Từ acetylglycine, tiến hành tổng hợp 3-acetylaminocoumarin (2) tổng hợp thành công 3-aminocoumarin (3) Tiếp tục chuyển hóa (3) với phenyl isothiocyanate tạo hợp chất thiourea (4), với carbonyl chloride tạo hai dẫn xuất amide chứa dị vòng coumarin (5a, 5b) Như vậy, tổng hợp chất gồm: • Acetylglycine (1) • 3-Acetylaminocoumarin (2) • 3-Aminocoumarin (3) • 1-(Coumarin-3-yl)-3-phenylthiourea (4) • Ethyl (coumarin-3-yl)carbamate (5a) • N-(coumarin-3-yl)pivalamide (5b) Trong đó, hợp chất (4), (5a), (5b) chưa thấy tài liệu mà tham khảo Các hợp chất (1), (2), (3) có nhiệt độ nóng chảy, phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton phù hợp với tài liệu tham khảo công bố Tất chất xác định tính chất vật lý (nhiệt độ nóng chảy, trạng thái, màu sắc, dung môi kết tinh ) phân tích cấu trúc phân tử phương pháp phổ IR, H-NMR, HR-MS, từ cho phép kết luận chất tổng hợp thành công Kết thăm dò hoạt tính kháng khuẩn ba dẫn xuất 3-aminocoumarin cho thấy hợp chất (4) (5a) có khả kháng Escherichia coli Bacillus subtilis mức độ yếu Kết khảo sát cho thấy hoạt tính kháng khuẩn hợp chất (4), (5a), (5b) yếu, dự kiến chuyển hóa 3-aminocoumarin theo hướng khác nhằm tìm hợp chất có hoạt tính sinh học cao Một hướng khảo sát chuyển hóa (5a) với hydrazine để tạo dẫn xuất hydrazide, sau ngưng tụ với aldehyde thơm để tạo thành dẫn xuất Nthế ... nhiều sản phẩm hữu ích I.2 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP COUMARIN Coumarin tổng hợp phản ứng cổ điển phản ứng Perkin, Pechmann Knoevenagel Thời gian gần đây, phản ứng để tổng hợp hợp chất dị vòng... 127oC (phù hợp với tài liệu [12]) Hiệu suất phản ứng đạt 55% II.2 TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 3-AMINOCOUMARIN II.2.1 Tổng hợp 1-(coumarin-3-yl)-3-phenylthiourea (4) II.2.1.1 Phương trình phản... KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN III.1 TỔNG HỢP 3-AMINOCOUMARIN III.1.1 Tổng hợp acetylglycine (1) III.1.1.1 Phương trình phản ứng O O O + + HN N H (1) O COOH CH3COOH COOH III.1.1.2 Cơ chế phản ứng Giai đoạn