bài giảng giáo trình hoa duoc

CHƯƠNG THUỐC TÁC DỤNG TỚI HỆ THẦN KINH THỰC VẬT 3.1 Cấu tạo hoạt động hệ thần kinh thực vật Phần hệ thần kinh phục vụ cho bảo tồn, sinh sản sinh trưởng thể gọi hệ thần kinh thực vật Hệ thần kinh thực vật trực tiếp điều khiển hoạt động quan tim, mạch máu, tiêu hóa, hô hấp, tiết sinh sản Hoạt động phận nêu có liên quan đến hoạt động ý muốn, có vai trò điều hòa để giữ cho thể giữ ổn định môi trường sống luôn thay đổi Do tính độc lập nhiều không phụ thuộc cách tuyệt đối vào hệ thần kinh trung ương nên hệ thần kinh thực vật gọi hệ thần kinh tự động Hệ thần kinh thực vật có phần trung ương phần ngoại biên Hệ thần kinh thực vật hình thành từ trung tâm não vào tủy sống tới tạng (gan, thận, lách …) mạch máu trơn Trước lúc tới quan thu nhận, sợi dừng lại hạch sinap Vì vậy, có sợi trước hạch (hay tiền hạch) có sợi sau hạch (hay hậu hạch) Khác với phận hệ thần kinh trung ương điều kiển, quan hệ thần kinh thực vật chi phối hoạt động cắt đứt sợi thần kinh dẫn đến chúng Hệ thần kinh thực vật chia thành hai hệ: hệ giao cảm hệ phó giao cảm Hai hệ khác giải phẩu chức phận sinh lý, chúng chi phối lẫn Về mặt giải phẩu, hai hệ có đặc điểm khác nhau: Về điểm xuất phát: Hệ giao cảm xuất phát từ tế bào thấn kinh sừng bên tủy sông từ đốt sống cổ thứ bảy đến đốt sống lưng thứ ba (C7-L3) Hệ phó giao cảm xuất phát từ não, hành não tụy Ở não hành não, sợi phó giao cảm với dây thần kinh trung ương: dây III vào mắt, dây VII vào tuyết nước bọt, dây X vào tạng ngực ổ bụng Ở tủy cùng, xuất phát từ đốt sống thứ II đến thứ IV (S2-S4) để chi phối quan hố chậu Về hạch: Hệ giao cảm: có ba nhóm hạch: Nhóm chuỗi hạch cột sống nằm hai bên cột sống Nhóm hạch trước cột sống gồm hạch tạng, hạch mạc treo hạch hạ vị nằm ổ bụng Nhóm hạch tận gồm hạch nằm cạnh trực tràng bàng quang Hệ phó giao cảm: Các hạch nằm cạnh hay thành quan Về sợi thần kinh: Hệ giao cảm: sợi tiền hạch thường tiếp nối với khoảng 20 sợi hậu hạch kích thích giao cảm ảnh hưởng thường lan rộng Hệ phó giao cảm: sợi tiền hạch thường tiếp nối với sợi hậu hạch xung tác thần kinh thường không lan xa so với xung tác giao cảm Tuy nhiên dây X đám nối Auerbach Meissner (được gọi hạch) sợi tiền hạch tiếp nối với khoảng 8000 sợi hậu hạch Vì hạch nằm cạnh quan nên sợi hậu hạch phó giao cảm thường ngắn Về mặt chức phận sinh lý: Chức phận sinh lý hai hệ giao cảm phó giao cảm quan nói chung đối kháng Khi ta kích thích dây thần kinh (trung ương thực vật) đầu mút dây tiết chất hóa học làm trung gian cho dẫn truyền dây tiền hạch với hậu hạch, dây thần kinh với quan thu nhận Chất hóa học làm trung gian cho dẫn truyền gọi chất dẫn truyền thần kinh hay chất trung gian hóa học Hệ thống thần kinh người có hàng chục tỷ nơron Sự thông tin nơron dựa vào chất dẫn truyền thần kinh Các thuốc ảnh hưởng đến chức phận thần kinh thường thông qua chất dẫn truyền thần kinh Chất dẫn truyền thần kinh hạch giao cảm, phó giao cảm hậu hạch phó giao cảm acetylcholin, hậu hạch giao cảm noradrenalin, adrenalin dopamin (gọi chung catecholamin) Các chất dẫn truyền thần kinh tác động đến màng sau xinap làm thay đổi tính thấm màng với ion Na +, K+ Cl- gây tượng biến cực (khử cực ưu cực hóa) Ion Ca++ đóng vai trò quan trọng giải phóng chất dẫn truyền thần kinh Hình 3.1 Sinap chất trung gian hóa học Các chất dẫn truyền thần kinh tổng hợp tế bào thần kinh, sau lưu trữ thể phức hợp hạt đặc biệt nằm dây thần kinh để tránh bị phá huỷ Dưới tác dụng luồng xung tác thần kinh, từ hạt dự trữ đó, chất dẫn truyền thần kinh giải phóng dạng tự do, có hoạt tính để tác động tới receptor Sau chúng thu hồi lại vào dây thần kinh vừa giải phóng ra, bị phá huỷ nhanh enzym đặc biệt Acetylcholin bị cholinesterase thuỷ phân, noradrenalin adrenalin bị oxy hóa khử amin catechol - oxy- methyltransferase (COMT) mono - amin- oxydase (MAO) Một số điều đặc biệt đáng ghi nhớ hệ thần kinh thực vật là: Dây giao cảm tới tuỷ thượng thận không qua hạch Ở tuỷ thượng thận, dây tiết acetylcholin để kích thích tuyến tiết adrenelin Vì vậy, thượng thận coi hạch giao cảm khổng lồ Các dây hậu hạch giao cảm chi phối tuyến mồ hôi phải tiết noradrenalin, lại tiết acetylcholin Các dây thần kinh vận động đến xương (thuộc hệ thần kinh trung ương) giải phóng acetylcholin Trong não, xung tác nơron nhờ acetylcholin Ngoài có chất trung gian hóa học khác serotonin, catecholamin, acid - gama- amino- butyic (GABA) Hệ thống thần kinh thực vật não: Không thể tách rời hoạt động hệ thần kinh trung ương với hệ thần kinh thực vật Giữa hệ luôn có mối liên quan chặt chẽ với để đảm bảo tính thống thể Những mối liên quan tìm thấy vùng đồi, hệ viền (systema limbicus), hồi hải mã (hyppocampus), nơi có trung tâm điều hòa thân nhiệt, chuyển hóa nước, đường, mỡ, điều hòa huyết áp, nội tiết, hành vi Trong hệ thần kinh trung ương thấy chất dẫn truyền thần kinh receptor hệ thống thần kinh thực vật ngoại biên 3.2 Phân loại thuốc hệ thần kinh thực vật Có hai cách phân loại: Phân loại theo phương diện giải phẩu sinh lý Thuốc cường giao cảm (sympathicomimetic): thuốc có tác dụng giống tác dụng kích thích giao cảm Thuốc cường phó giao cảm (para - sympathicomimetic): thuốc có tác dụng giống kích thích phó giao cảm Thuốc huỷ giao cảm (sympathicolytic): thuốc có tác dụng kìm hãm tác dụng giao cảm +Thuốc hủy phó giao cảm (parasympathicolytic): thuốc có tác dụng kìm hãm tác dụng phó giao cảm Phân loại theo phương diện dược lý: Như thấy, hoạt động thần kinh nhờ chất trung gian hóa học, cách phân loại gọi tên theo giải phẫu sinh lý không nói lên đầy đủ xác tác dụng thuốc Vì vậy, cách hợp lý cả, đứng phương diện dược lý, ta chia hệ thần kinh thực vật thành hệ Các thuốc tác dụng hệ thần kinh thực vật mang tính đặc hiệu, tác dụng chọn lọc receptor riêng chúng Hệ phản ứng với acetylcholin, gọi hệ cholinergic (gồm hạch giao cảm, phó giao cảm; hậu hạch phó giao cảm; vận động vân; số vùng thần kinh trung ương) Hệ phản ứng với adrenalin, gọi hệ adrenergic (chỉ gồm hậu hạch giao cảm) Các receptor hệ cholinergic chia làm loại: Loại nhận dây hậu hạch (ví dụ tim, trơn tuyến ngoại tiết) bị kích thích muscarin bị ngừng hãm atropin, nên gọi hệ cảm thụ với muscarin (hay hệ M) Loại nhận dây tiền hạch bị kích thích nicotin, nên gọi hệ cảm thụ với nicotin (hay hệ N), hệ phức tạp, bao gồm hạch giao cảm phó giao cảm, tuỷ thượng thận, xoang động mạch cảnh (bị ngừng hãm hexametoni) vận động vân thuộc hệ thần kinh trung ương (bị ngừng hãm d - tubocurarin) Cũng sở tương tự, receptor hệ adrenergic chia làm loại: alpha ( α) beta (β) Các thuốc kích thích tác động theo chế: Tăng cường tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh Phong toả enzym phân huỷ chất dẫn truyền thần kinh Ngăn cản thu hồi chất dẫn truyền thần kinh dây thần kinh Kích thích trực tiếp receptor Mối liên hệ hệ thống thần kinh ngoại biên thấy sơ đồ sau: 3.3 Các thuốc tác dụng hệ thần kinh thực vật Tùy thuộc thuốc tác dụng tới hệ cholinergic adrenergic mà chia thành hai nhóm sau: 3.3.1 Các thuốc tác dụng lên hệ cholinergic Các thuốc thuộc nhóm phân theo đặc tính tiếp nhận chúng receptor Loại receptor bị kích thích muscarine (hệ muscarinic M) hay nicotine (hệ nicotinic N) 3.3.1.1 Các thuốc tác dụng lên hệ muscarinic (hệ M) Tùy thuộc vào tác dụng kích thích hay kìm hãm thuốc lên hệ M mà ta có thuốc cường hệ M hay ngừng hãm hệ M Các thuốc cường hệ M (cường hệ phó giao cảm) Các thuốc có tác dụng kích thích tế bào thần kinh hệ M giống chất trung gian hóa học acetylcholine có tác dụng làm tăng hoạt hóa acetylcholine tế bào, ngăn cản việc thủy phân acetylcholine việc làm tê liệt emzim cholinesterase, kết trực tiếp làm cho nồng độ acetylcholine tăng lên trì kéo dài Các thuốc cường hệ M thường sử dụng bao gồm nhóm hợp chất sau: Acetylcholine (3-1) dẫn xuất: bentanechol (3-2), cacbachol (3-3), metacholine (3-4), oxaproponium (3-5), muscarine (3-6), pilocarpine (3-7), furtretonium-propionat (3-8), oxotreponium (3-9) H2N CH3COOCH2CH2N(CH3)3 OO C H C CH2N(CH3)3 3-1: acetylcholine CH3 H NCOOCH CH N(CH ) 2 3-2: betanechol 3 3-3: cacbachol H3C O OO H C C CH2N(CH3)3 CH3 CH 3-4: metacholine CH2N(CH3)3 O HO 3-5: oxaproponium CH3 C2H5 H C O O H3C CH CH2N(CH3)3 O 3-6: muscarine N N 3-7: pilocarpine (Pilocapinum) CH3OCH2CH2N(CH3)3 3-8: furtretonium-propionat Acetylcholine chất trung gian hóa học quan trọng thể người động vật, tổng hợp từ choline acetyl coenzim A với xúc tác enzim choline-acetyltranferase, sợi sau hạch phó giao cảm tiết từ sợi tiết cholin (thần kinh vận động, xương cơ, sợi trước hạch phó giao cảm phó giao cảm) Sau tổng hợp, acetylcholine lưu trữ nang đường kính khoảng 300-600A dây cholinergic 2+ dạng phức hợp không hoạt tính Dưới ảnh hưởng xung thần kinh ion Ca , acetylcholine giải phóng dạng tự do, lúc đóng vai trò chất trung gian hóa học, tác dụng lên receptor cholinergic màng sau sinap, bị thủy phân hoạt tính nhanh tác dụng enzim cholinesterase để thành cholin axit axetic Quá trinh tổng hợp acetylcholine bị ức chế hemi-cholin, độc tố vi khuẩn batulinus ức chế việc giải phings acetylcholine dạng tự Tác dụng dược lý acetylcholine: Với liều thấp (10mg/kg tĩnh mạch cho chó), chủ yếu tác dụng hậu hạch phó giao cảm (hệ muscarinic): làm chậm nhịp tim, giãm mạch, hạ huyết áp, tăng nhu động ruột, co thắt phế quản, gây hen, co thắt đồng tử, tăng tiết dịch nước bọt mồ hôi Atropne làm hoàn toàn tác dụng Với liều cao acetylcholine kích thích hạch thực vật tủy thượng thận (hệ N), làm tăng nhịp tim, co mạch tăng huyết áp kích thích hô hấp Áp dụng lâm sàng: Vì acetylcholine bị phá hủy nhanh thể nên dùng lâm sàng Chỉ dùng để làm giãn mạch bệnh tím tái đầu chi (bệnh Raynaud) biểu hoại tử Tiêm da tiêm bắp 0,05 – 0,1g, ngày 2-3 lần Tổng hợp: Acetylcholine tổng hợp việc acetyl hóa dimetylamino-etanol acetyl clorua anhidric acetic sau cho este thu tạo muối với metyl clorua để acetylcholine clorid CH3COCl + HOCH2CH2N(CH3)2 CH3COOCH2CH2N(CH3)2 CH3Cl CH3COOCH2CH2N(CH3)3Cl Acetylcholine chloride Betanechol (3-2), cacbachol (3-3) dẫn xuất cacbamat, có thời gian tác dụng kéo dài thuốc không bị enzim cholinesterase phân hủy Bentanechol tác dụng chọn lọc ống tiêu hóa tiết niệu, dùng để điều trị chướng bụng, đầy bí đái sau mổ (uống 5-30mg, 3-4 lần ngày) Còn cacbachol dùng để chữa bệnh tăng nhãn áp, nhỏ dung dịch 0,5-1% Cacbachol dùng làm chậm nhịp tim nhịp nhanh kịch phát, rối loạn tuần hoàn ngoại biên (viêm động mạch, bênh Raynaud), táo bón, trướng bụng, bí đái sau mổ Uống 0,5-2mg/ngày Tiêm da 0,5-1,0mg/ngày Tổng hợp: (H3C)2N H2 C H C OH + CO(Cl)2 (H3C)2N H2 C R NH3 (H C) N H C OCOCl R H2 H C C OCONH CH3Cl (H C) N H2 C H C OCONH R Cl 3 R R = CH3: bentanechol; R = H: cacbachol Các thuốc ngừng hãm hệ muscarinic (hệ M) hay gọi chất hủy phó giao cảm (parasympatholiticum) Tác dụng hủy phó giao cảm có ngăn cản tác dụng acetylcholine giải phóng cách sinh lý đầu dây thực vật thụ cảm Các chất có tác dụng kiểu gồm có: Các hợp chất ancaloit nhân tropan: bao gồm atropine (3-9), scopolamine (3-10) Các hợp chất tổng hợp có khung tropan gồm homatropine (3-11) Các hợp chất tổng hợp khung tropan propanthelin bromide (3-12), methantheline bromide (3-13) CH3 CH3 N N OH OH O CH2 CH2 O O C O C H O C C H 3-10: scopolamine 3-9: atropine CH3 N CH(CH3)2 OH O COOCCH2CH2N O O C C H CH(CH3)2 Br CH3 3-11: homatropine CH3 3-12: propantheline bromide COOCH2CH2N(C2H5)2Br O 3-13: methantheline bromide Atropine (3-9) ancaloit Atropa belladona, cà độc dược, thiên niên tử Độc bảng A O O + CH2O + HN H2O 1000C 7.2.5.3 Các thuốc dùng hồi sức hô hấp Dùng cho người bị bệnh tim bệnh trầm trọng N O CH3 N H3C O O H N HC N N O CH3 H3C N CH3 O N 7-32 camphor CH3 7-30 caffeine 7-31 theophyline CON(C2H5)2 N O C2H5 NH N N CH3 N N 7-25 7-33 pentetrazol niketamide C2H5 7-34 O begmeride Nikethamid kích thích thần kinh trung ương ưu tiên hành tủy, đặc biệt trung tâm hô hấp tuần hoàn, làm tăng nhịp thở, tăng độ nhạy cảm CO2 trung tâm hô hấp, tăng sức co bóp tim, tăng nhịp tim Điều trị trường hợp truy mạch, sốc, suy tuần hoàn , trẻ sơ sinh bị ngạt thở, hô hấp tuần hoàn bị suy yếu mắc bệnh nhiễm khuẩn nặng Chứng tim bị suy nhược người già, người bị suy nhược Cấp cứu cho trường hợp bị ngộ độc carbon oxyd, barbituric Theophylline trực tiếp làm dãn trơn đường phế quản mạch máu phổi Người ta chứng minh theophylline có hiệu lực tính co thắt hoành người bình thường cải thiện co thắt bệnh nhân bị bệnh tắc nghẽn đường thở mạn tính Theophylline chất kích thích hô hấp trung ương Chỉ định: Làm giảm triệu chứng phòng ngừa hen phế quản tình trạng co thắt phế quản đảo ngược người viêm phế quản mạn tính khí thũng phổi Cơn ngừng thở trẻ thiếu tháng Long não có tác dụng hưng phấn trung khu thần kinh, tăng cường hô hấp tuần hoàn, trung khu thần kinh trạng thái ức chế tác dụng rõ Cơ chế tác dụng lúc chích da thuốc kích thích chỗ gây phản xạ hưng phấn 7.2.6 Các thuốc chữa hen Hen suyễn bệnh viêm mạn tính đường dẫn khí (phế quản) Viêm mạn tính kèm với nhạy cảm đường dẫn khí dẫn đến suyễn tái tái lại triệu chứng khò khè, khó thở, nặng ngực ho, đặc biệt xảy vào ban đêm hay sáng sớm Các suyễn kèm với việc lan rộng tắc nghẽn đường dẫn khí bên phổi mà thường hồi phục tự nhiên hay điều trị Hen suyễn bệnh lý mạn tính đường dẫn khí phổi Các đường dẫn khí gọi phế quản (ngày xưa gọi cuống phổi) Hen suyễn bệnh mạn tính - bệnh mạn tính có nghĩa không Hen suyễn bệnh lý có hai vấn đề chủ yếu xảy sâu bên đường dẫn khí phổi • Co thắt đường dẫn khí Các quanh đường dẫn khí siết chặt hay thắt chặt lại với Sự co thắt gọi “co thắt phế quản”, gây cản trở không cho không khí hít vào hay thở phổi • Viêm đường dẫn khí Nếu bị hen suyễn đường dẫn khí phổi luôn bị viêm, trở nên sưng nhiều kích ứng bắt đầu có hen suyễn Bác sĩ bạn gọi sưng “viêm” Viêm làm giảm lượng không khí mà bạn hít vào hay thở khỏi phổi bạn Trong số trường hợp, tuyến nhầy đường dẫn khí tiết nhiều chất nhày đặc, hệ làm tắt nghẽn đường dẫn khí Lúc bạn có cảm giác ngộp thở dù bạn nơi đầy không khí Tùy thuộc vào chế tác dụng, có bốn loại thuốc chữa hen Các amin cường giao cảm Trước người ta hay dùng adrenaline, ephedrine dùng số thuốc chọn lọc cường β2 khí quản albuterol hay salbutamol (7-35) terbutaline (7- 36) HO H C HO HO H2 C H N H C C(CH3)3 OH 7-35 albuterol HO H2 C OH 7-36 terbutaline H N C(CH3)3 1) NaBH4 HO 2) ClCOCH2Cl/AlCl3 H C HO 3) i-Pr-NH2 HOOC 4) NaBH4 H2 C H N C(CH3)3 Bric OH HO 7-35 albuterol anyl dùng để điều trị hen phế quản, viêm phế quản mãn, khí phế thủng &các bệnh phổi khác có kèm co thắt Bricanyl dạng tiêm : Dùng cắt co thắt phế quản trường hợp cấp tính bán cấp, làm giãn trơn tử cung trường hợp dọa sanh non T h e h o ầ p n C H C H h y l i n e N 7 v Các thuốc có tác dụng làm giãn phế quản c đồng thời kích thích trung tâm hô hấp hành tủy, làm c tăng nhịp biên độ thấp Fenspiride d Fenspiride ẫ chất tổng hợp có tác n dụng đối kháng với (7-37) chất trung gian hóa học x trình viêm u đường hô hấp gây phù nề, ấ tăng xuất tiết co thắt t phế quản Thuốc hấp thu dễ dàng qua đường tiêu X hóa đạt nồng độ tối đa e máu sau h, tồn m lâu máu Thải trừ qua thận phân p O O NH fe ns pi ri d e COOEt COOEt Cl OEt Cl C OEt C6H5(H2C)2 N C6H5(CH2)NH2 O O NaOEt Pw Dickman -EtOH COOEt 1) H2O/H 2) t0/-CO2 C6H5(H2C)2N C6H5(H2C)2N O O HCN OH OH LiAlH4 C6H5(H2C)2 N C6H5(H2C)2N CH2NH2 CN (C2H5O)2CO O O CH2CH2 N 7-37 fenspiride NH Chỉ định: thuốc sử dụng người bị bệnh hen, viêm phế quản mạn tính kèm suy hô hấp hay người biểu hô hấp dị ứng, sổ mũi Cromolyn muối Chế phẩm sử dụng điều trị hen muối dinatri cromolyn 7-38 hay gọi axit cromoglycat 221 HOOC O O COOH OH O O O O 7-38 cromolyn Cromolyn có tác dụng ức chế phosphodiesterase màng dưỡng bào làm tăng AMP vòng, có tác dụng làm bền vững màng Bình thường tiếp xúc với phức hợp kháng nguyên – kháng thể màng dưỡng bào bị khử cực đột ngột làm Ca 2++ xâm nhập vào tế bào, giải phóng chất trung gian hóa học từ hạt bào tương Vì làm bền vững màng, cromolyn có tác dụng làm khó khử cực ức chế giải phóng trung gian hóa học dưỡng bào Cromolyn tác dụng làm giãn phế quản trực tiếp, tác dụng chống viêm, không kháng Histamin Nó có tác dụng dự phòng tác dụng điều trị hen xuất Dùng dạng khí dung CHƯƠNG THUỐC HẠ NHIỆT GIẢM ĐAU 8.1 Đại cương - Trung tâm điều hòa nhiệt: Sốt trạng thái tăng thân nhiệt xảy điểm chuẩn bị nâng lên cao bình thường Khi đó, đáp ứng tăng thân nhiệt xuất đưa thân nhiệt tăng lên điểm chuẩn gây nên sốt Chất gây sốt ngoại sinh bao gồm sản phẩm giáng hoá, độc tố vi khuẩn toàn vi sinh vật Chất gây sốt nội sinh cytokin tiết từ bạch cầu mono, đại thực bào, bạch cầu hạt trung tính, bạch cầu lympho Các chất gây sốt nội sinh thường tiết tế bào thực bào nhận diện chất gây sốt ngoại sinh Khi bắt đầu sốt có biểu ớn lạnh, co mạch, run Khi hết sốt giãn mạch, mồ hôi - Thuốc hạ nhiệt giảm đau: Thuốc chống viêm không steroid loại thuốc có tác dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm cấu trúc steroids Là thuốc giảm đau, khác với thuốc opiat, NSAIDs thuốc giảm đau ngoại vi tác dụng gây nghiện Những thuốc tiêu biểu nhóm gồm có aspirin, ibuprofen, diclofenac, naproxen sử dụng rộng rãi điều trị từ lâu Paracetamol (acetaminophen) có tác dụng chống viêm không đáng kể, lại có tác dụng hạ sốt giảm đau tốt, nên xếp nhóm - Cơ chế tác dụng thuốc hạ nhiệt giảm đau: Thuốc tác dụng trực tiếp lên chế gây sốt: Khi vi khuẩn, nấm, độc tố (gọi chung chất gây sốt - pyrogen ngoại lai) xâm nhập vào thể kích thích bạch cầu sản xuất chất gây sốt nội Chất hoạt hóa men cylooxygenase (COX), làm tổng hợp PG (nhất PG E1 E2) từ acid arachidonic vùng đồi PG gây sốt làm tăng trình tạo nhiệt (rung cơ, tăng hô hấp, tăng chuyển hóa) giảm trình thải nhiệt (co mạch da ) Thuốc hạ sốt ức chế COX làm giảm tổng hợp PG làm giảm trình gây sốt nên có tác dụng hạ sốt Thuốc không tác động lên nguyên nhân gây sốt nên có tác dụng điều trị triệu chứng 8.2 Phân loại thuốc hạ nhiệt giảm đau Người ta phân loại dựa tác dụng dược lý dựa cấu trúc hóa học chúng Có ba nhóm sau: - Nhóm axit salixilix dẫn xuất - Nhóm dẫn xuất anilin - Nhóm dẫn xuất pirazolon 8.2.1 Các thuốc hạ nhiệt nhóm dẫn xuất axit salixilic COOR1 OR2 R1 R1 R1 R1 R1 = = = = = H, R2 = H Na, R2 = H H, R2 = COCH3 Ca, R2 = COCH3 NH2, R2 = H Tinh thể hình kim, không màu, n hẹ, óng ánh, không mùi, vị chua ngọt, khó tan nước Do kích ứng mạnh niêm mạc nên không dùng để uống Dùng da, dung dịch 10% để chữa chai chân, hột cơm, nấm da Đặc điểm tác dụng: - Tác dụng hạ sốt giảm đau vòng - với liều 500 mg/lần Không gây hạ thân nhiệt - Tác dụng chống viêm: có tác dụng dùng liều cao, 3g/ngày Liều thấp chủ yếu hạ sốt giảm đau Niêm mạc dày - ruột sản xuất PG, đặc biệt PG E 2, có tác dụng làm tăng tạo chất nhày kích thích phân bào để thay tế bào bị phá huỷ Như vậy, vai trò PGE để bảo vệ niêm mạc đường tiêu hóa Aspirin thuốc chống viêm phi steroid nói chung, với mức độ khác nhau, ức chế cyclooxygenase, làm giảm PG , tạo điều kiện cho HCl pepsin dịch vị gây tổn thương cho niêm mạc sau "hàng rào" bảo vệ bị suy yếu Vì vậy, không dùng thuốc cho người có tiền sử loét dày phải uống thuốc sau bữa ăn OH ONa OC ONa OH O CO2/60-90 C + NaOH COONa t0, P P OH COOH OCOCH3 OH OH COOH H2SO4 C COOH O Or CH2=CO Ca(OH)2 OCOCH3 COOCa1/2 NH2 NH4OH Ac2O/Benzen NaHCO3 OH COONa 8.2.2 Các thuốc hạ nhiệt giảm đau thuộc dẫn xuất anilin Các dẫn xuất anilin sử dụng làm thuốc hạ sốt giảm đau bao gồm acetanilit (17-6), N-acetyl-p-amino-phenol (17-7, paracetamol) phenaxetine (17-8) R NHCOCH3 17.6, R = H 17.7, R = OH 17.8 , R = OC2H5 - Dược động học: Hấp thu nhanh qua ống tiêu hóa, sinh khả dụng 80-90%, không gắn vào protein huyết tương Chuyển hóa lớn gan phần nhỏ thận, cho dẫn xuất glucuro sulfo-hợp, thải trừ qua thận - Đặc điểm tác dụng: Khác với dẫn xuất trên, dẫn xuất anilin có tác dụng hạ sốt giảm đau tương tự aspirin, tác dụng chống viêm thải trừ acid uric, không kích ứng tiêu hóa, không ảnh hưởng đến tiểu cầu đông máu - Độc tính: Với liều điều trị tác dụng phụ, không gây tổn thương đường tiêu hóa, không gây thăng kiềm toan, không gây rối loạn đông máu Tuy nhiên, dùng liều cao (>10g) sau thời gian tiềm tàng 24 giờ, xuất hoại tử tế bào gan tiến triển đến chết sau 5-6 ngày Nguyên nhân paracetamol bị oxy hóa gan cho N- acetyl parabenzoquinonimin Bình thường, chuyển hóa bị khử độc liên hợp glutathion gan Nhưng dùng liều cao, N-acetyl parabenzo quinonimin thừa gắn vào protein tế bào gan gây hoại tử tế bào Biểu đau hạ sườn phải, gan to, vàng da, hôn mê gan, toan máu, GPT, GOT LDH tăng Bệnh nhân thường chết sau 6-7 ngày Nếu điều trị sớm N-acetyl-cystein (NAC) tiền chất glutathion, bệnh nhân qua khỏi, sau 36 gan bị tổn thương kết diều trị Tổng hợp paracetamol: NHAc NH2 OH NHAc NHAc NO2 HNO3 (CH3CO)2O NHAc NO2 KOH/t0 OH OH OH OH NO2 HNO3 Fe/H NO2 NH2 NaOH/t0 H SO d H Cl NHOH Cl Cl NO2 HNO3 H2SO4 NO2 NO2 Trong phòng thí nghiệm: HO + NaNO2 + H2SO4 5-100C HO NO 55-600C HO NO + Na2S + H2O HO NH2 + Na2S2O3 + NaOH HO NO tan Na2S (NaOH + S bột) có dư NaOH, đun sôi thu dung dịch, sau làm lạnh đến 55-60 C cho chất phản ứng vào: HO NO HO NHOH HO NH2 Nếu t thấp hơn, phản ứng dừng lại -NHOH nhiệt độ cao NH2 bị oxi hóa thành C=NH → CO 80-900C HO NH2 + Ac2O HO NHCOCH3 + AcOH Nếu nhiệt độ thấp phản ứng xảy lâu Ac2O không sôi nhiệt độ cao NH2 bị oxi hóa Do đó, để tăng tốc độ phản ứng làm sôi phản ứng lên vài phút sau nhiệt tỏa phản ứng làm phản ứng xảy nhanh 8.2.3 Các thuốc hạ nhiệt giảm đau thuộc dẫn xuất pirazolon R CH3 O N N CH3 17.9, R = H 17-10, R = N(CH3)2 17-11, R = N(CH3)CH2SO3Na C6H5 Tổng hợp phenazone (17-9): CH3 O O -(H2O + C2H5OH) O O N NH N N NH2 C CH3 CH3 t0 OC2H5 HN C6H5 C6H5 C6H5 CH3 O N CH3I/OH CH3 Or (CH3)2SO4 N C6H5 17-9 phenazone Tổng hợp aminophenazone 17-10: CH3 O N ON CH3 N NaNO2/H2SO4 OC C6H5 17-9 phenazone HCOOH O N N CH3 t0 NaHSO3 O N N C6H5 C6H5 CH3 N O CH3 N (HOH2C)2N CH3 (H3C)2N CH3 O N H2N CH3 N CH3 2HCHO CH3 C6H5 17-10 amino phenazone C6H5