Độ ổn định và tuổi thọ của thuốc

ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TTCT * Một số thuật ngữ - Lô sản xuất: lượng sản phẩm định sx chu kỳ định, theo lệnh sx cụ thể, đồng tính chất chất lượng - Hạn sản xuất: ngày sản xuất - Hạn dùng: thời điểm định, mà thuốc ko đạt tiêu chuẩn chất lượng đăng ký (thường hàm lượng 90% 95% hàm lượng ghi nhãn) - Thời hạn bảo quản: khoảng thời gian mà thuốc giữ nguyên tiêu chuẩn chất lượng đăng ký (đánh giá tất tiêu chuẩn chất lượng) - Tuổi thọ: khoảng thời gian từ lúc thuốc sản xuất đến giữ tiêu chất lượng đăng ký, điều kiện bảo quản xác định (chỉ đánh giá theo hàm lượng hoạt chất) - Phương pháp theo dõi tự nhiên + nhiệt độ thường (nhiệt độ bảo quản), đánh gia chất lượng theo chu kỳ thời gian + tính tuổi thọ thuốc xác - PP già hóa cấp tốc + nhiệt độ cao nhiệt độ thường + tăng phân hủy thuốc, rút ngắn thời gian phân tích + xác định tuổi thọ ngoại suy (có sai số) I Độ ổn định Định nghĩa Trong điều kiện bảo quản quy định, thuốc có khả giữ nguyên đặc tính vốn có (vật lý, hóa học, vi sinh, tác dụng điều trị, hoạt tính sinh học, ) suốt thời gian lưu hành thị trường Tính chất - Biểu thị tính chất bền vững thuốc - Thuốc không ổn định biểu qua giảm hàm lượng (tiêu chí vàng) - Sự không ổn định chưa nguyên nhân tạo độc tố thay đổi tính chất lý hóa thuốc - Đặc trưng hạn dùng tuổi thọ thuốc Ý nghĩa - Đặc điểm quan trọng chất lượng thuốc, phản ánh qua văn kỹ thuật - Có mối quan hệ với hoạt tính dược học Đánh giá phân hủy thuốc ko cảm quan mà phải xác định giới hạn tạp chất bên - Nâng cao tính ổn định thuốc cách: nghiên cứu trình phân hủy thuốc, tìm biện pháp ngăn chặn - Nâng cao chất lượng thuốc có ý nghĩa mặt kinh tế Tiêu chuẩn độ bền vững thuốc - Độ bền vững biểu qua: + ko thay đổi tính chất vật lý: màu, mùi, độ trong, độ đồng nhất, + giữ nguyên đặc tính hóa học, hàm lượng hoạt chất theo tiêu chuẩn chất lượng + ko có vi sinh vật phát triển, ko phát sinh độc tố + giữ nguyên hoạt lực, tác dụng điều trị - Dấu hiệu thay đổi chất lượng thuốc + hàm lượng giảm (>5%, phù hợp hay ko phù hợp với mức chất lượng đăng ký) + sản phẩm phân hủy > giới hạn cho phép (tiêu chí quan trọng) + pH nằm giới hạn quy định + tốc độ hòa tan giảm (thử 12 viên nén viên nang) + thay đổi vật lý: cảm quan, độ rã, Quy định nghiên cứu độ ổn định, đăng ký hạn dùng thuốc - Thuốc sau sx phải bảo quản quy định nhà sx theo nghiên cứu độ ổn định - Hồ sơ nghiên cứu mô tả chi tiết điều kiện bảo quản mẫu thuốc: nhiệt độ, độ ẩm, bao bì đóng gói, phương pháp thử, kết nghiên cứu lô khác - Kết nghiên cứu độ ổn định theo phương pháp già hóa cấp tốc có giá trị xin cấp số đăng ký lần đầu - Khi đăng ký lại phải lấy kết nghiên cứu độ ổn định điều kiện thường - Theo dõi độ ổn định điều kiện thường suốt thời gian lưu hành Mục tiêu đánh giá độ ổn định (DOD) - Giai đoạn phát triển sản phẩm + pp: thử cấp tốc + mục tiêu: thử nghiệm sản phẩm, tìm công thức - kỹ thuật bào chế tối ưu, đồ bao gói phù hợp đảm bảo tốt DOD, tiêu chuẩn chất lượng, giá thành hợp lý - GĐ phát triển sản phẩm lập hồ sơ đăng ký + pp: thử cấp tốc, thử dài hạn + mục tiêu: xác định tuổi thọ, điều kiện bảo quản cho công thức bào chế tìm được; đánh giá so sánh kết DOD pp - GĐ lập hồ sơ đăng ký + pp: thử dài hạn + mục tiêu: khẳng định lại tuổi thọ thuốc, làm sở cho lần đăng ký sau; phòng R&D đảm nhận giai đoạn trước đưa sản phẩm thị trường - GĐ thuốc lưu hành thị trường + pp: thử cấp tốc + mục tiêu: thẩm định DOD liên quan đến công thức quy trình bào chế điều kiện địa lý khác nhau, để xem điều kiện bảo quản khắc nghiệt thuốc có giữ DOD đăng ký hay không II Quá trình vật lý, hóa học, sinh học xảy bảo quản thuốc Vật lý * Nhiệt độ - Nhiệt độ cao -> phản ứng hóa học (pư hh) nhanh - Nhiệt độ tăng theo cấp số cộng với hệ số 2, từ 20 - 1000C tốc độ pư tăng 256 lần so với pư phân hủy tự nhiên - Dược phẩm khác chịu tác động nhiệt độ khác + thuốc ko phân liều (dung dịch, nước, ) bị nhiệt phân hủy mạnh tiếp xúc lớn -> khắc phục cách sử dụng dạng thuốc phân liều, sục khí trơ để tạo môi trường ko truyền nhiệt + bao bì khác chịu tác động khác -> khuyến cáo dùng bao bì cấp 2, - Tốc độ pư hh phụ thuộc nhiệt độ sở cho pp già hóa cấp tốc nghiên cứu DOD * Ánh sáng - Chất có cấu trúc p-π liên hợp, đặc biệt cấu trúc phẳng, dễ hấp thụ ánh sáng vùng lượng lớn (UV) -> giải phóng lượng -> phá vỡ cấu trúc -> hoạt lực - Hợp chất có màu dễ phân hủy ánh sáng khả kiến (vitB12) -> bao gói bao bì cấp - Tia tử ngoại: kích thích oxy -> tăng pư oxy hóa (OXH) - Tia hồng ngoại: tách oxy thành oxy nguyên tử ion oxy -> nguyên tử oxy + phân tử oxy/ ion oxy tạo ozon -> pư OXH nhiệt độ thấp - Một số dược phẩm tránh ánh sáng: I2, dẫn chất phenol, quinolon, * Độ ẩm - Giảm đáng kể DOD thuốc - Độ ẩm giảm + nhiệt độ tăng -> giảm hàm lượng nước kết tinh -> thuốc bị “bê tông hóa” -> rã, hòa tan -> sinh khả dụng tốc - Độ ẩm tăng + nhiệt độ tăng -> tăng pư phân hủy => sở cho pp già hóa cấp - Độ ẩm tăng + nhiệt độ tăng + ánh sáng -> phân hủy nhanh - Dược phẩm cần tránh ẩm: + dược phẩm ngậm nước, dễ thủy phân: muối nitrat, kali acetat, số enzyme, kháng sinh + dược phẩm dễ hút ẩm: CaCl2, KCl -> cần có chất bảo quản Silicagel * Nồng độ oxy - Thuốc tiếp xúc oxy (trong ko khí, khoảng trống bao bì, dung môi) -> gây pư oxh - Dung dịch loãng pư oxh nhanh xa dung dịch đặc -> thuốc dung dịch nên pha dung dịch đậm đặc tốt, loại oxy cách bơm khí trơ - Hợp chất mang tính khử dễ bị oxh -> đóng dạng phân liều, có bao bì bảo vệ - Viên nén: viên ko mịn dễ bị oxy xâm nhập -> tạo pellet có màng bao bảo vệ sau dập viên đóng nang; dập viên thông thường tạo hạt mịn tốt * Nồng độ ion kim loại - Một số ion kim loại xúc tác pư tạo gốc tự -> tăng pư oxh - khử - Nguồn gốc: dụng cụ pha chế (thuốc dung dịch), tá dược (thuốc viên) tinh bột sắn, talc (thường Cu2+, Fe3+) * pH dung dịch - Chế phẩm nước, chế phẩm đông dược có nguồn gốc dược liệu, động thực vật khó áp dụng nhiệt độ cao để khử khuẩn (phân hủy hoạt chất), thường khử khuẩn tia UV không hoàn toàn -> vi sinh vật tồn phát sinh -> phân hủy - Chế phẩm tiêm truyền: bao bì thủy tinh loại I kiềm -> thay đổi pH - pH thay đổi làm thay đổi cân phân tử phân ly không phân ly - Lựa chọn pH tối ưu để tăng DOD: vitC pH 5-8 bền, pH 10-12 ko bền; vitB12 pH 4.5-5 Hóa học * Sự thủy phân chuyển đổi acyl - Thường xảy với thuốc có gốc: ester, amid, lacton, lactam, imid - Một số thuốc thủy phân dạng tinh thể, đặc biệt nhiệt ẩm tăng cao aspirin - Vết muối kim loại -> tăng thủy phân - Dung dịch: chất dung môi, pH môi trường ảnh hưởng tốc độ pư thủy phân - Acid/ base làm tăng thủy phân -> dùng hệ đệm (phosphat, borat, citrat) để đưa pH tối ưu - Giới hạn nước thuốc tác động đến thủy phân -> sử dụng dung môi khan thân nước để thay nước (có tác dụng làm môi trường đậm đặc hút nước để hạn chế thủy phân); sử dụng thuốc rắn - Nếu có tương kỵ hóa học gây chuyển đổi acyl -> khóa gốc tự gây pư chuyển đổi acyl cách sử dụng tá dược có khả khóa gốc tự do) - Chọn đồ bao gói chống ẩm tốt * Sự oxh - Nguyên nhân quan trọng gây phân hủy thuốc - Yếu tố bản: oxy ko khí - Nếu có nhiệt độ, độ ẩm, tia cực tím -> pư oxh tăng nhanh - Kim loại nặng kết hợp với oxy -> tạo oxyd kim loại -> thay đổi màu sắc, giảm chất lượng cảm quan - Thuốc có tính khử mạnh -> tăng pư oxh - Dấu hiệu oxh: đổi màu, sẫm màu - Pư tự oxh gốc tự do: amphorericin B, vit C - A -D -E, -> sục khí trơ đuổi oxy dung dịch đồ bao gói, thêm chất chống oxh (sulfit, BHA, EDTA), thêm hệ đệm tạo pH tối ưu * Pư quang phân - Chất nhạy cảm ánh sáng: hấp thu lượng lớn -> trao đổi lượng cho phân tử khác - Phenolthiazin, Anthracene, gặp ánh sáng -> có màu -> sẫm màu - Amphotericin B, Furosemid, Tetracyclin, gặp ánh sáng -> biến đổi tác dụng sinh học VSV - Các thuốc dễ nhiễm khuẩn VSV: + thuốc từ nguyên liệu phủ tạng động vật, thực vật sắn + thuốc nước, potio, bột hay viên điều chế pp xát hạt ướt, tá dược tinh bột - Vi khuẩn tiết men -> thay đổi pH môi trường -> phân hủy thuốc: + Penicillin, Streptomycin, Tetracyclin, bị E.coli phân hủy + Alcaloid (atropin, scopolamin) bị p.aeruginosa phân hủy - Khí hậu VN thuận lợi cho vi khuẩn phát triển III Các yếu tố: điều kiện sx, tiếp nhận, bảo quản Điều kiện sx - Môi trường, sở nhà xưởng - Trang thiết bị, điện nước, lượng - Nguyên liệu, tá dược, bao bì - Con người - Dược chất khó tăng tính ổn định (hormon, vitamin) -> bào chế với hàm lượng cao công thức pha chế Quy trình, công thức sx - Đệm pH: + muối có vai trò đệm giữ pH định thúc đẩy pư phân hủy thuốc + đánh giá ảnh hưởng đệm pH đến DOD + dùng đệm với lượng nhỏ - Lực ion: muối điện giải làm tăng phân hủy thuốc - Phụ gia: + thuốc viên: tá dược chứa ion kim loại làm tăng pư thủy phân, oxh; độ xốp cao làm nước dễ xâm nhập + thuốc nước: dung môi làm tăng pư thủy phân, alcol phân Thành phần hóa học đặc tính bao bì - Cần nghiên cứu DOD thuốc đựng bao bì - Xác định thời hạn sử dụng thuốc bao bì tương ứng + thủy tinh: tránh ẩm, oxy, ánh sáng kiềm làm thay đổi pH tăng phân hủy thuốc + kim loại: chống ẩm, oxy, ko khí; bị ăn mòn điện hóa (khắc phục phủ chất dẻo lên bề mặt) + polyme: dễ thấm ẩm, oxy, hấp phụ hấp thụ dược chất -> cần xsc định độ tinh khiết + cao su: chứa hợp chất làm thay đổi DOD Điều kiện tiếp nhận, bảo quản, vận chuyển - Nguyên liệu: + bảo quản điều kiện thường + nguyên liệu dễ hút nước, dễ chảy + nguyên liệu cần chống nóng ẩm( kháng sinh, vitamin, tạng liệu) + nguyên liệu cần chống cháy nổ (cồn, ete, oxy già) + nguyên liệu chất ăn mòn (iod, amoniac) + nguyên liệu chất độc A, B (cồn mã tiền, phenol) - Dạng bào chế: + thuốc dễ oxh: bao bì phải kín + thuốc phân hủy ánh sáng, nhiệt, ẩm -> chai thủy tinh có màu, kín, để nơi mát tránh ánh sáng trực tiếp + bảo quản theo dẫn + ý môi trường thay đổi vận chuyển từ nơi đến nơi khác IV Các giải pháp nâng cao độ bền vững thuốc * Pư thủy phân: - Đưa dạng phân liều nhỏ - Bào chế bột thuốc tiêm đông khô - Thuốc nước: + kiểm tra độ bền pH + chọn hệ đệm thích hợp + lựa chọn pH phù hợp + thay đổi dung môi: thay nước dung môi khan thân nước * Bao bì: đảm bảo vệ sinh, tính ổn định hóa lý * Thuốc đa thành phần: tránh tương kỵ thành phần + tách riêng thành phần: tạo pellet có màng bao bảo vệ dập viên hay đóng nang, dập viên thành nhiều lớp kỵ + đưa vào pha dung dịch tá dược có khả khóa gốc tự để ngăn tương * PP ổn định vật lý - Cách ly thuốc với điều kiện bên - Giảm tối đa độ ẩm (đóng gói bột, phân liều dạng viên, thay nước dung môi thân nước) - Giảm nồng độ oxy dung dịch (sục khí trơ) mịn - Thuốc viên: chọn tá dược thích hợp hạn chế kim loại nặng, công nghệ tạo viên - Bao bì: kín, tránh ánh sáng, ko kim loại nặng, ko pư với dược chất hay tá dược * PP ổn định hóa học - Ngăn pư oxh: + dùng chất oxh (sulfit vô cơ, hữu cơ, ) + dùng tác nhân khử hóa để khử thuốc bị oxh (Na2S2O3, acid ascorbic) + tác nhân chelat hóa tạo phức với ion kim loại nặng ngăn tạo gốc tự (EDTA, acid citric) + tác nhân ngắt mạch: pư với gốc tự dung dịch tạo gốc bền vững dimer hóa tạo phân tử trơ * PP ổn định sinh học - Áp dụng cho chế phẩm đông dược nguồn gốc dược liệu, động thực vật, vaccine - Vô trùng khử trùng nhiệt độ, tia UV, - Nếu thuốc ko chịu nhiệt độ cao -> màng lọc tiệt khuẩn (lọc truyền thống, lọc tiếp tuyến), quang tuyến sóng ngắn, - Dùng chất bảo quản kìm diệt khuẩn (acid boric, phenol, glycerin, ) V PP phân tích thuốc lẫn sản phẩm phân hủy - PP hóa lý có độ nhạy cao hay sử dụng - Quang phổ UV: phân biệt số thành phần phân hủy dựa tính chất mức hấp thụ quang khác - Quang phổ IR: xác định nhóm chức nhằm khẳng định sản phẩm phân hủy - Quang phổ NMR: xác định số proton, nhóm chức, đồng phân; xác định cấu trúc sản phẩm lạ - PP cực phổ: độ nhạy cao - PP so màu: phổ biến ko đặc hiệu - PP sắc ký: tách riêng thành phần sản phẩm phân hủy VI PP tính tuổi thọ thuốc * PP theo dõi tự nhiên - Bảo quản nhiệt độ thường, đánh giá chất lượng sau thời gian định kỳ - Xác định tuổi thọ thuốc xác - Thời gian: nhiều năm -> áp dụng chậm, tính thời sx công nghiệp, hội cạnh tranh * PP già hóa cấp tốc - Dựa mối quan hệ tốc độ pư nhiệt độ: nhiệt độ tăng theo cấp số cộng với hệ số 2, từ 20 -100 độ C tốc độ pư tăng 256 lần - Ánh sáng ẩm ko đưa vào nghiên cứu mà phải giữ định khó khống chế dễ gây sai số - Để thuốc nhiệt độ cao nhiệt độ thường -> tăng phân hủy thuốc, tiết kiệm thời gian - Nhiệt độ thử nghiệm ko vượt giới hạn làm thay đổi chế pư thuốc hay tính chất lý hóa thuốc - Nhiệt độ khảo sát tăng lần 10 độ C, thuốc nhạy cảm với nhiệt lần tăng độ C - Điều kiện thực pp: + thực tủ vi khí hậu có khống chế độ ẩm ( 60 độ C - Ưu điểm: + cung cấp liệu dự kiến tuổi thọ nhằm tối ưu hóa công thức, quy trình bào chế, bao gói, điều kiện bảo quản + định hướng để xin đăng ký lưu hành, nhanh đưa thuốc vào thị trường - Nhược: + ko áp dụng cho thuốc bị phá hủy nhiệt: dược liệu, men, hormon, vaccin, chế phẩm nguồn gốc vsv + ko thể đánh giá toàn tiêu chất lượng + ngoại suy kết gây sai số * Cơ sở tính tuổi thọ thuốc - Động học pư phân hủy thuốc, ảnh hưởng nhiệt độ lên tốc độ pư, nghĩa chấp nhận ảnh hưởng nhiệt độ lên pư phân hủy - Nghiên cứu động học pư phân hủy xác định số tốc độ pư bậc pư -> dự đoán tuổi thọ, tìm biện pháp ổn định thuốc VII Các bước xác định tuổi thọ thuốc - PP thử cấp tốc nhiệt độ T khác Với C nồng độ, k số tốc độ pư, t thời gian: * Xây dựng đường biểu diễn CT = f(t) (0) - nồng độ thuốc theo thời gian nhiệt độ T - Nếu (0) đường thẳng pư bậc có phương trình C = C0 - k0t (0a) - Nếu (0) ko phải đường thẳng xây dựng đường biểu diễn logCT = f(t) (1) + Nếu (1) đường thẳng pư bậc có p.trình logC = logC -kt (1a) + Nếu (1) ko đường thẳng xây dựng đường 1/C = f(t) (2) đường thẳng -> pư bậc có p.trình 1/C = 1/C0 + k2t (2a) trị k * Từ (0a), (1a) (2a) xác định k Tại nhiệt độ T xác định giá * Vẽ đường biểu diễn logk = f(1/T) * Xác định logkbq nhiệt độ bảo quản (Tbq) -> kbq * Lắp kbq vô p.trình (0a), (1a) (2a) tùy theo bậc pư để tính t90 biết t90 C = 0.9C0 ... nang) + thay đổi vật lý: cảm quan, độ rã, Quy định nghiên cứu độ ổn định, đăng ký hạn dùng thuốc - Thuốc sau sx phải bảo quản quy định nhà sx theo nghiên cứu độ ổn định - Hồ sơ nghiên cứu mô tả chi... pháp ổn định thuốc VII Các bước xác định tuổi thọ thuốc - PP thử cấp tốc nhiệt độ T khác Với C nồng độ, k số tốc độ pư, t thời gian: * Xây dựng đường biểu diễn CT = f(t) (0) - nồng độ thuốc theo... thuốc, ảnh hưởng nhiệt độ lên tốc độ pư, nghĩa chấp nhận ảnh hưởng nhiệt độ lên pư phân hủy - Nghiên cứu động học pư phân hủy xác định số tốc độ pư bậc pư -> dự đoán tuổi thọ, tìm biện pháp ổn