Viêm khớp dạng thấp là bệnh tự miễn dịch thường gặp đặc trưng bởi quá trình viêm mạn tính các khớp. VKDT nếu không được điều trị kịp thời sẽ dẫn tới tổn thương sụn khớp, hủy xương gây dính và biến dạng khớp. VKDT diễn biến phức tạp, ngoài các biểu hiện tại khớp còn có các biểu hiện ngoài khớp và toàn thân ở nhiều mức độ khác nhau [7], [8], [9], [10].
- Tình trạng viêm trên xét nghiệm: tốc độ máu lắng (Erythrocyte sedimentation rate - ESR), protein phản ứng C (C reaction protein - CRP).
Trên cơ sở các thông số trên, có hai tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển thường được sử dụng nhiều nhất trên lâm sàng. Đó là tiêu chuẩn theo ACR/EULAR và theo DAS 28 (Disease activity score) [19], [23].
1.4.2.1 Nghiên cứu về thành phần hóa học
+ Lá chứa alkaloid nishindine, flavones, luteolin-7-glucoside, casticin, iridoid glycosides [48],[51], [54], [55].
+ Cành chứa: 3, 6, 7, 3’, 4’-Pentanmethoxy-5-O- glucopyra-nosyl-rhamnoside; 4’-O-beta-D-galactosyl; beta-D- galactopyranoside; Methyl leucodelphindin ether; Leucocyanidin-7-O-rhamnoglucoside; 6-C-glycosyl-5-O-rhamnopy-ranosyl -trimethoxywogonin [48],[51],[19].
1.4.2.2 Nghiên cứu về tác dụng dược lý
* Tác dụng giảm đau, chống viêm:
+ Tác dụng chống co giật: Dịch chiết ether và butanol từ lá Hoàng Kinh có tác dụng chống co giật, trong khi đó dịch chiết từ rễ không có tác dụng này. Dịch chiết này có thể làm tăng tác dụng của thuốc chống co giật, có thể giúp làm giảm liều lượng và tác dụng phụ của thuốc chống co giật [52].
+ Tác dụng kháng khuẩn: Nghiên cứu chiết xuất từ lá Hoàng Kinh có tác dụng kháng vi khuẩn với 6 loại vi khuẩn thường gặp là: Staphylococcusaureus, Staphylococcuscremoris, Tetracoccus, Bacillussubtitis, Escherichiacdi, Salmonellatyphi [64].
+ Tác dụng bảo vệ gan: Thành phần Ethanolic chiết xuất từ lá cây Hoàng Kinh qua nghiên cứu có tác dụng chống lại độc tính của tế bào gan do sự kết hợp của 3 thuốc kháng lao như isoniazid (INH) - 7,5mg/kg, rifampin (RMP) - 10mg/kg và pyrazinamide (PZA) - 35 mg/kg. Dịch triết ethanolic được thực hiện với 3 liều uống 100, 250 and 500mg/kg, cho chuột uống 45 phút trước khi dùng thuốc kháng lao trong 35 ngày. Hiệu quả bảo vệ tế bào gan được chứng minh ở liều 250 and 500 mg/kg dựa trên kết quả giảm có ý nghĩa thống kê các enzym gan ALT, AST so với nhóm chứng [65]. Nghiên cứu thực nghiệm còn cho thấy cao cồn ngâm lạnh từ hạt Hoàng Kinh có tác dụng bảo vệ gan chống lại tổn thương gan gây bởi carbon tetraclorid [48].
+ Tác dụng chống oxy hóa: Flavonoid trong lá Hoàng Kinh có tác dụng chống oxy hoá [66].
Quế chi 8g Bạch thược 12g
Chích cam thảo 8g Ma hoàng 8g
Bạch truật 12g Tri mẫu 12g
Phòng phong 12g Phụ tử chế 06g
Sinh khương 3-5 lát
Nguồn gốc: Kim quĩ yếu lược (Trương Trọng Cảnh)
Cách dùng: Sắc uống mỗi ngày một thang, chia hai lần, mỗi lần 100ml.
Thuốc được sắc bằng máy sắc đóng túi của Hàn Quốc, mỗi thang sắc được 200ml nước thuốc, chia đều, đóng thành 2 túi, mỗi túi 100ml.
Lý do chọn nhóm đối chứng là bài thuốc “Quế chi thược dược tri mẫu thang ” vì đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân vkdt giai đoạn 1-2 , theo YHHD bệnh nhân chẩn đoán theo DAS 28 thể vừa và nhẹ , theo YHCT bệnh nhân tương ứng với thể hàn nhiệt thác tạp , mà thể hàn nhiệt thác tạp thì dùng bài thuốc “Quế chi thược dược tri mẫu thang ”
Nghiên cứu được tiến hành tại Bệnh viện Đa khoa YHCT Hà Nội và bệnh viện YHCT Hải Dương từ 2014 - 2015.
Nhận xét: Mức giảm thời gian CKBS tại thời điểm nghiên cứu (D15 -D30) so trước khi điều trị ở nhóm NC giảm nhiều hơn so với nhóm ĐC sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ở cả hai thời điểm với p<0,05.
3.2.1.2 Cải thiện số khớp đau trung bình
Nhận xét: Mức giảm số khớp đau trung bình ở thời điểm nghiên cứu (D15 –D30) so trước khi điều trị ở nhóm NC giảm nhiều hơn so với nhóm ĐC sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ở cả hai thời điểm với p<0,01.
Nhận xét: Mức giảm chỉ số Ritchie ở thời điểm nghiên cứu (D15 –D30) so trước khi điều trị ở nhóm NC giảm nhiều hơn so với nhóm ĐC sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ở cả hai thời điểm với p<0,01.
Nhận xét: Mức giảm chỉ số VAS1 so trước khi điều trị ở thời điểm D15 hai nhóm có mức giảm tương đương nhau (p>0,05), tuy nhiên ở thời điểm D30 nhóm NC giảm nhiều hơn so với nhóm ĐC có ý nghĩa thống kê với p<0,01.
Nhận xét: Mức giảm chỉ số VAS2 so trước khi điều trị ở cả hai thời điểm D15 và D30 hai nhóm có mức giảm tương đương nhau sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p>0,05).
Nhận xét: Mức giảm chỉ số VAS3 so trước khi điều trị ở thời điểm D15 và D30 nhóm NC giảm nhiều hơn so với nhóm ĐC có ý nghĩa thống kê với p<0,05.
3.2.2.1. Hiệu quả cải thiện số khớp trung trung bình
Trong quá trình điều trị, ở cả 2 nhóm không thấy xuất hiện triệu chứng không mong muốn nào trên BN nghiên cứu như là đau bụng, buồn nôn, mẩn ngứa, đại tiện lỏng hay các triệu chứng dị cảm khác.
VKDT là một bệnh có tính chất diễn biến kéo dài, hay tái phát nên thời gian mắc bệnh càng lâu thì mức độ tái phát càng nhiều và hậu quả ngày càng nặng nề hơn. Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 36,7% số bệnh nhân mắc bệnh < 1 năm, 25% bệnh nhân mắc bệnh từ 1-3 năm, 38,3 % bệnh nhân mắc bệnh trên 3 năm. Như vậy, thời gian mắc bệnh có sự dao động, có những bệnh nhân đến viện ở giai đoạn sớm của bệnh nhưng cũng có những bệnh nhân đến viện vào giai đoạn muộn. Điều này cũng phù hợp với tính chất của bệnh: diễn biến mạn tính, biểu hiện từng đợt cấp tính và nặng dần theo thời gian. Sở dĩ thời gian mắc bệnh của đa số BN còn thấp là vì trong nghiên cứu này, tiêu chí lựa chọn là BN mắc VKDT ở các giai đoạn rất sớm là giai đoạn I-II.
Theo kết quả từ bảng 3.1, 3.2, biểu đồ 3.1 cho thấy có sự tương đồng về các yếu tố giới, tuổi, thời gian mắc bệnh, giai đoạn bệnh giữa hai nhóm nghiên cứu và nhóm đối chứng, không có sự khác biệt giữa các tỷ lệ với p>0,05. Điều này là rất quan trọng cho một nghiên cứu có đối chứng, tính tương đồng giữa hai nhóm là cơ sở khoa học cho việc so sánh hiệu quả điều trị.
4.1.3. Sự tương đồng của hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Trong nghiên cứu của chúng tôi lựa chọn phương pháp nghiên cứu có đối chứng nhằm so sánh một cách khách quan tác dụng của thuốc. Tuy nhiên, để đánh giá kết quả một cách chính xác thì việc lựa chọn nhóm đối chứng tương đồng với nhóm nghiên cứu là một việc rất quan trọng. Phân tích số liệu nghiên cứu, chúng tôi thấy có sự tương đồng giữa nhóm chứng và nhóm nghiên cứu.
Hiệu quả điều trị của Cao Lỏng Hoàng kinh được thể hiện qua các tác dụng của thuốc giúp làm giảm đau, giảm viêm và cải thiện chức năng vận động các khớp. Phương pháp đánh giá kết quả thông qua việc so sánh các chỉ số nghiên cứu trước và sau điều trị, so sánh kết quả giữa nhóm dùng Cao Hoàng Kinh (nhóm NC) và nhóm dung bài thuốc cổ phương “Quế chi thược dược tri mẫu thang” (nhóm ĐC).
VKDT với biểu hiện chủ yếu là đau và viêm - đây cũng chính là triệu chứng chính khiến người bệnh phải vào viện. Các nghiên cứu về YHCT hiện nay đều tập chung vào việc nghiên cứu và đánh giá hiệu quả điều trị các triệu chứng của bệnh VKDT. Trong nghiên cứu này, chúng tôi theo dõi và đánh giá tác dụng giảm đau, chống viêm và tác dụng cải thiện bệnh của những chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng.
Cứng khớp buổi sáng là một triệu chứng thường gặp trong VKDT, trên lâm sàng biểu hiện khó cử động, các ngón chi co cứng, khó cầm nắm. CKBS khác với dấu hiệu phá rỉ khớp trong bệnh lý thoái hoá khớp (bệnh nhân thường cứng, khó vận động các khớp sau khi ngủ dậy và sau 1 thời gian ngắn < 30 phút hoặc một vài động tác khởi động, tầm vận động khớp lại trở về bình thường). Thời gian cứng khớp càng dài biểu hiện mức độ hoạt động của bệnh càng nặng, CKBS trên 45 phút hoặc > 1 giờ là một trong các yếu tố chẩn đoán bệnh VKDT và chẩn đoán giai đoạn tiến triển bệnh. Cứng khớp buổi sáng là một triệu chứng thường gặp trong VKDT, trên lâm sàng biểu hiện khó cử động, các ngón chi co cứng, khó cầm nắm. CKBS khác với dấu hiệu phá rỉ khớp trong bệnh lý thoái hoá khớp (bệnh nhân thường cứng, khó vận động các khớp sau khi ngủ dậy và sau 1 thời gian ngắn < 30 phút hoặc một vài động tác khởi động, tầm vận động khớp lại trở về bình thường). Thời gian cứng khớp càng dài biểu hiện mức độ hoạt động của bệnh càng nặng, CKBS trên 45 phút hoặc > 1 giờ là một trong các yếu tố chẩn đoán bệnh VKDT và chẩn đoán giai đoạn tiến triển bệnh. Khi đánh giá hiệu quả điều trị bệnh VKDT của một loại thuốc mới hay một phương pháp điều trị, hầu hết các tác giả đều sử dụng chỉ số thời gian CKBS, vì đây là dấu hiệu quan trọng được sử dụng rộng rãi trên thế giới để chẩn đoán (tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT của ACR), theo dõi và đánh giá mức độ tiến triển, hiệu quả điều trị VKDT. Trong các đợt tiến triển của bệnh, thời gian CKBS thường kéo dài ít nhất 45 phút. Thời gian này cũng tăng hoặc giảm theo mức độ viêm của khớp.
4.2.1.5 Cải thiện mức độ hoạt động bệnh theo thang điểm VAS2 và VAS3
Để đánh giá toàn diện hơn về hiệu quả làm thuyên giảm các triệu chứng của bệnh, cần đánh giá về mức độ hoạt động bệnh bằng thang nhìn mô phỏng, theo đánh giá của BN (VAS2) và của thầy thuốc (VAS3), cách đánh giá này cũng thường được áp dụng trong nghiên cứu vì nó đơn giản, dễ thực hiện.
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi ở bảng 3.8,3.9 biểu đồ 3.7,3.8 cho thấy, ở cả hai nhóm (NC và ĐC) sau điều trị đều có mức cải thiện VAS2 và VAS3 rõ rệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01. Tuy nhiên, nhóm có sử dụng Cao Hoàng Kinh thì ở từng thời điểm D15, D30, đều có mức cải thiện nhiều hơn so với nhóm chứng, sự khác biệt có ý nghĩa với p < 0.01.
Để phân tích sâu hơn về hiệu quả điều trị của chế phẩm Cao Lỏng Hoàng kinh, chúng tôi còn đánh giá sự cải thiện chức năng vận động bằng bộ câu hỏi HAQ. Kết quả ở bảng 3.12 và biểu đồ 3.10 cho thấy: chỉ số HAQ trung bình ở cả hai nhóm đều cải thiện rõ rệt sau 30 ngày điều trị với p <0,01. Ở từng thời điểm, D15, D30, chỉ số HAQ ở nhóm NC thấp hơn so với ở nhóm ĐC với p<0,05, chứng Cao Lỏng Hoàng kinh giúp hồi phục chức năng vận động cho bệnh nhân VKDT là nhanh hơn và tốt hơn.
Trong bệnh VKDT tình trạng hoạt động viêm rất phức tạp, nên khi dùng một biến số đơn chỉ đánh giá được một phần mức độ hoạt động bệnh. Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động bệnh DAS (Disease activity score) là một chỉ số lâm sàng bao gồm nhiều biến số dùng để đánh giá mức độ hoạt động bệnh. Chúng tôi áp dụng công thức tính chỉ số DAS 28 bốn biến số sửa đổi (Modified disease activity scores using 28 joint counts – four variables) dựa trên 4 thông tin về: tổng số khớp sưng trong 28 khớp quy ước, tổng số khớp đau trong 28 khớp quy ước, tốc độ máu lắng giờ đầu, thang điểm VAS do người bệnh tự lượng giá.
Theo tiêu chuẩn của Hội thấp khớp Châu Âu năm 2000, dựa vào hiệu số DAS 28 trước và sau điều trị, chia hiệu quả điều trị thành các mức độ: hiệu số <0,6: bệnh không cải thiện, 1,2 > hiệu số ≥ 0,6: bệnh cải thiện trung bình, hiệu số ≥ 1,2: bệnh cải thiện tốt.
Đối chiếu tiêu chuẩn trên, dựa vào kết quả nghiên cứu ở bảng 3.13 cho thấy ở nhóm NC có 2 bệnh nhân nào thuộc nhóm không cải thiện chiếm 6,7%, và có tới 53,3% BN có kết quả cải thiện tốt. Kết quả này cao hơn hẳn so với nhóm ĐC, chỉ có 6/30 (20%) BN thuộc nhóm cải thiện tốt, còn 11/30 BN thuộc nhóm không cải thiện.
Dùng tiêu chuẩn DAS28 của Hội thấp khớp Châu Âu để đánh giá kết quả nghiên cứu là nâng cao tính khoa học, tính chính xác và độ tin cậy cho nghiên cứu. Tuy nhiên hầu hết các tác giả trong các nghiên cứu đánh giá tác dụng điều trị của các bài thuốc YHCT đối với bệnh VKDT trước đây lại không sử dụng cách đánh giá này mà thường chỉ tính các chỉ số trung bình, xếp loại hiệu quả điều trị theo các mức A,B,C, vì vậy làm hạn chế việc so sánh kết quả của chúng tôi với các tác giả khác. Duy chỉ có nghiên cứu của tác giả Hoàng Thị Quế về bài thuốc “Tam tý thang gia giảm” cho kết quả tỷ lệ BN cải thiện DAS 28 72,73% BN ở mức độ tốt [6].
Trong nghiên cứu này theo dõi tác dụng không mong muốn trên lâm sàng được theo dõi cả các triệu chứng toàn thân. Qua theo dõi liên tục 30 ngày điều trị, ở cả hai nhóm không ghi nhận BN nào xuất hiện triệu chứng bất thường như đau đầu, ỉa chảy, đau bụng, nôn, buồn nôn.....
Các thuốc YHHĐ trong điều trị VKDT thường có tác dụng giảm đau, chống viêm mạnh, tuy nhiên có thể kèm theo tác dụng không mong muốn như kích ứng đường tiêu hóa, tăng nguy cơ loãng xương, tăng enzym gan. Kể cả những tác nhân sinh học dùng điều trị đích thì các tác dụng không mong muốn cũng vẫn có thể xảy ra. Theo nghiên cứu của tác giả Hữu Thị Chung thì khi sử dụng bùn khoáng Mỹ Lâm có một tỷ lệ khá cao có tác dụng không mong muốn khi tắm khoáng như mệt mỏi (46%), chóng mặt (29,3%), buồn nôn (5,3%), hồi hộp (10,6%), nhức đầu (4%) phù 2 chi dưới (5,3%). Ngoài ra trên xét nghiệm cận lâm sàng có bệnh nhân tăng enzym gan cao trên 800 UI/l/ và phải can thiệp điều trị.
Với các nghiên cứu về thuốc chống viêm glucocorticoid cũng cho thấy có nhiều tác dụng không mong muốn so với thuốc YHCT. Năm 2007 tác giả Nguyễn Thị Nga, Nguyễn Thị Ngọc Lan đã nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng tới mật độ xương ở 232 bệnh nhân VKDT và gút có sử dụng glucorticoid. Nghiên cứu chỉ ra rằng các bệnh nhân VKDT và gút được điều trị glucorticoid càng kéo dài thì mật độ xương càng giảm, tỷ lệ loãng xương càng tăng khi sử dụng liều glucorticoid càng cao [89].
Theo nghiên cứu của Klareskog L. và cộng sự nghiên cứu lâm sàng mở trong 5 năm trên 549 bệnh nhân VKDT điều trị bằng thuốc sinh học Etanercept, những tác dụng phụ xuất hiện như nhiễm trùng đường hô hấp trên, hội chứng cúm, dị ứng và nhiễm trùng chỗ tiêm [90]. Một số tác nhân sinh học như Leflunomide cũng có các tác dụng không mong muốn như tiêu chảy, buồn nôn, rụng tóc, mẩn ngứa, đau đầu, tăng enzym gan, giảm miễn dịch [91].
Nghiên cứu về thành phần hóa học của lá Hoàng Kinh cũng như nghiên cứu trên thực nghiệm của cao chiết xuất từ lá Hoàng Kinh cho thấy với liều dùng trên lâm sàng theo kinh nghiệm dân gian thì Hoàng Kinh là an toàn với người bệnh [67],[68].
Nhìn chung các nghiên cứu về thuốc YHCT cả về bài thuốc và vị thuốc đều cho thấy có tác dụng cải thiện các triệu chứng VKDT và chưa ghi nhận có tác dụng không mong muốn nào trên lâm sàng cũng như trên cận lâm sàng.