Chƣơng 6 NHŨ TƢƠNG VÀ HỖN DỊCH THUỐC NHŨ TƢƠNG THUỐC MỤC TIÊU 1. Trình bày được những nguyên lý cơ bản nhất về cấu trúc của hệ phân tán nhũ tương. 2. Nêu được những yếu tố chính có ảnh hưởng đến sự hình thành và ổn định (chất lượng) của nhũ tương. Vận dụng chúng vào việc điều chế các nhũ tương thuốc đảm bảo chất lượng theo tiêu chuân. 3.Sử dụng được một số chất nhũ hóa thống dụng nhất trong bào chế các dạng thuốc có cấu trúc nhũ tương. 4. Nêu được một số phương pháp nhũ hóa thống dụng hiện nay trong các lĩnh vực kỹ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC VÕ TRƯỜNG TOẢN KHOA DƢỢC BÀI GIẢNG MƠN HỌC BÀO CHẾ VÀ CƠNG NGHIỆP DƢỢC TẬP Giảng viên biên soạn: HÀ MINH CHÂU NGUYỄN THỊ HẢI YẾN TRƢƠNG HUỲNH KIM NGỌC Đơn vị: KHOA DƢỢC Hậu Giang – Năm 2015 MỤC LỤC Chƣơng Nhũ tƣơng hỗn dịch thuốc Nhũ tƣơng thuốc Hỗn dịch 43 Chƣơng Thuốc mỡ 59 Chƣơng Các dạng thuốc đặt 118 Chƣơng Thuốc bột thuốc cốm 147 Chƣơng 10 Thuốc viên 167 Chƣơng 11 Thuốc nang 225 Chƣơng 12 Thuốc phun mù 239 Chƣơng 13 Hệ tiểu phân liposome 279 Chƣơng 14 Tƣơng kỳ bào chế 294 Chƣơng NHŨ TƢƠNG VÀ HỖN DỊCH THUỐC NHŨ TƢƠNG THUỐC MỤC TIÊU Trình bày ngun lý cấu trúc hệ phân tán nhũ tương Nêu yếu tố có ảnh hưởng đến hình thành ổn định (chất lượng) nhũ tương Vận dụng chúng vào việc điều chế nhũ tương thuốc đảm bảo chất lượng theo tiêu chn 3.Sử dụng số chất nhũ hóa thống dụng bào chế dạng thuốc có cấu trúc nhũ tương Nêu số phương pháp nhũ hóa thống dụng lĩnh vực kỹ thuật khác ứng dụng để bào chế dạng thuốc có cấu trúc nhũ tương Điều chế số nhũ tương thuốc đơn giản NỘI DUNG I ĐẠI CƢƠNG Định nghĩa Nhũ tƣơng hệ phân tán học vi dị thể đƣợc hình thành từ hai chất lỏng khơng đồng tan, chất lỏng pha phân tán (pha nội, pha khơng liên tục) đƣợc phân tán vào chất lỏng thứ hai mơi trƣòng phân tán (pha ngoại, pha liên tục) dƣới dạng tiểu phân học có kích thƣớc từ 0,1 đến hàng chục micromet Qua định nghĩa nhũ tƣơng, thấy đơi với nhũ tƣơng thuốc: dƣợc chất, chất phụ dung mơi để hòa tan dƣợc chất chất phụ tham gia vào thành phần pha nội hay pha ngoại phụ thuộc chủ yếu vào độ phân cực chúng Các dƣợc chất chất phụ (ngoại trừ chất phụ chất rắn vơ khơng tan hai loại chất lỏng phân cực khơng phân cực) tồn hai pha nhũ tƣơng dƣới dạng dung dịch thật (trừ trƣờng hợp dƣợc chất nhũ tƣơng thuốc pha hồn chỉnh nhũ tƣơng nhƣ nhũ tƣơng dầu thuốc) Thành phần nhũ tƣơng thuốc Thành phần tất nhũ tƣơng nói chung nhũ tƣơng thuốc nói riêng gồm hai pha: Pha phân tán Mơi trƣờng phân tán Các nhũ tƣơng có tỉ lệ pha phân tán so với mơi trƣờng phân tán thấp, cần phơi hợp pha phân tán mơi trƣòng phân tán với lực gây phân tán nhỏ tạo nhũ tƣơng Nhƣng đốì với nhũ tƣơng thuốc (và loại nhũ tƣơng khác - mỹ phẩm, thực phẩm ) thực tế, tỉ lệ pha phân tán cao, mn hình thành đƣợc nhũ tƣơng giữ đƣợc độ ổn định chúng giới hạn thời gian ấn định, ngồi hai pha nhũ tƣơng cần phải có thành phần thứ ba, chất nhũ hố - ơn định Các kiểu nhũ tƣơng Tất nhũ tƣơng hệ phân tán đƣợc hình thành từ hai pha: pha phân tán mơi trƣờng phân tán Theo qui ƣớc, pha ―Dầu‖ nhũ tƣơng bao gồm tất chất lỏng khơng phân cực chất khác thể rắn, tan chất lỏng khơng phân cực Ngƣợc lại, pha ―Nƣớc‖ bao gồm tất chất lỏng phân cực chất khác thể rắn tan đƣợc chất lỏng phân cực Nhƣ thực tê có hai kiểu nhũ tƣơng: Dầu Nƣớc (Ký hiệu: D/N): Pha phân tán Dầu mơi trƣờng phân tán Nƣớc Nƣớc dầu (Ký hiệu: N/D): Pha phân tán Nƣóc mơi trƣờng phân tán Dầu Ngồi thực hành bào chế ngƣời ta hay điều chế nhũ tƣơng ―Kép‖ pha phân tán nhũ tƣơng D/N hay N/D: Nhũ tƣơng kiểu N/D/N: Pha phân tán nhũ tƣơng N/D mơi trƣờng phân tán nƣớc Nhũ tƣơng kiểu D/N/D: Pha phân tán nhũ tƣơng kiểu D/N mơi trƣờng phân tán dầu Về đặc tính nhũ tƣơng N/D chất khơng phân cực nhũ tƣơng D/N chất phân cực, nhũ tƣơng kép thực chất hai kiểu nhũ tƣơng D/N hay N/D Bảng 5.1 Các kiểu nhũ tƣơng Kiều nhũ tƣơng Dầu nƣớc D/N Dầu nƣớc kép N/D/N Nƣớc dầu N/D Nƣớc dầu kép D/N/D a Pha phân tán Khơng phân cực (D) Khơng phân cực (nhũ tƣơng N/D) Phân cực (N) Phân cực (nhũ tƣơng D/N) Mơi trƣờng phân tán Phân cực (N) Phân cực (N) Khơng phân cực (D) Khơng phân cực (D) b Hình 5.1 Các kiểu nhũ tƣơng quan sát dƣới kính hiểnvi Có nhiều phƣơng pháp để xác định kiểu nhũ tƣơng Dƣối số phƣơng pháp đơn giản Bảng 5.2 Các phƣơng pháp xác định kiểu nhũ tƣơng Phƣơng pháp thử Pha lỗng dầu nƣớc D/N N/D Trộn lẫn đƣợc với nƣớc Ngƣợc lại Khơng trộn lẫn đƣợc với dầu Nhuộm màu chất màu tan Nhận xét cảm quan soi dƣới kính hiển vi dầu nƣớc Đo độ dẫn điện Nƣớc pha liên tục cho Dầu pha liên tục khơng dòng điện chạy qua dẫn điện Phân loại nhũ tƣơng thuốc 4.1 Theo nguồn gốc Nhũ tƣơng thiên nhiên gồm sản phẩm có sẵn thiên nhiên dƣói dạng nhũ tƣơng nhƣ sữa động vật nhũ tƣơng chế từ loại hạt có dầu khơng có tác dụng dƣợc lý Nhũ tƣơng nhân tạo gồm nhũ tƣơng chế cách dùng chất nhũ hố thích hợp lực gây phân tán để phối hợp hai pha dầu nƣớc tạo thành nhũ tƣơng 4.2 Theo tỉ lệ pha phân tán mơi trƣờng phân tán Nhũ tương lỗng Nhũ tương đặc Ngƣời ta nhận thấy với tỉ lệ pha phân tán 2% thƣòng phải có chất nhũ hố tốt dễ dàng thu đƣợc nhũ tƣơng vững bền Đa số nhũ tƣơng thuốc nhũ tƣơng đặc pha phân tán thƣờng chiếm nồng độ từ 10 - 15% cá biệt có trƣòng hợp 80 - 90% (ví dụ thuốc xoa dầu amoniac) Vì vậy, để điều chế chúng cần dùng chất nhũ hố thích hợp kiểu nhũ tƣơng phụ thuộc vào tính hòa tan tính thấm chất nhũ hố, nhƣ chất chất nhũ hố hỗn hợp tỷ lệ chúng 4.3 Theo mức độ phân tán Vi nhũ tƣơng, nhũ tƣơng mịn, nhũ tƣơng thơ Vi nhũ tƣơng : kích thƣớc tiểu phân phân tán nhỏ gần tiểu phân keo thuộc hệ vi dị Nhũ tƣơng mịn: tiểu phân có kích thƣớc nhỏ từ 0,5 - micromet Nhũ tƣơng thơ: tiếu phân có kích thƣớc từ vài micromet trở lên 4.4 Theo kiểu nhũ tƣơng Nhũ tương thuốc kiểu D/N Nhũ tương thuốc kiểu N/D Kiểu nhũ tƣơng phụ thuộc chủ yếu vào tính hòa tan tính thấm chất nhũ hố, nhƣ tỉ lệ chất nhũ hố hỗn hợp Nhìn chung chất nhũ hố dễ hòa tan nƣớc dễ thấm nƣớc dầu tạo kiểu nhũ tƣơng D/N; chất nhũ hố dễ hòa tan dễ thấm dầu nƣớc tạo kiểu nhũ tƣơng N/D Nhƣng nay, thực tế có nhiều ngoại lệ Ngồi kiểu nhũ tƣơng phụ thuộc chừng mực định vào tỷ lệ thể tích hai pha lỏng khơng đồng tan có hệ Riêng vi nhũ tƣơng, kiểu nhũ tƣơng đƣợc hình thành phụ thuộc nhiều vào sức căng bề mặt hai pha Thống thƣờng: Nếu sức căng bề mặt dầu lớn sức căng bề mặt nƣớc tạo vi nhũ tƣơng kiểu D/N Ngƣợc lại, sức căng bề mặt nƣớc lớn sức căng bề mặt dầu tạo vi nhũ tƣơng kiêu N/D 4.5 Theo đƣờng sử dụng thuốc Nhũ tương dùng trong: Nhũ tương tiêm, truyền: + Tiêm bắp dùng hai kiểu nhũ tƣơng D/N N/D + Tiêm tĩnh mạch dùng kiểu nhũ tƣơng D/N Truyền tĩnh mạch với liều lƣợng lớn (các nhũ tƣơng cung cấp chất dinh dƣỡng) đƣợc điều chế kiểu D/N, tiếu phân phải nhỏ 0,5 micromet để tránh gây tắc mạch Khơng đƣợc tiêm nhũ tƣơng thuốc trực tiếp vào cột sơng nhũ tƣơng D/N hay N/D Nhũ tương uống: Chỉ uống nhũ tƣơng kiểu D/N Thƣờng potio nhũ tƣơng, thành phần có mặt chất điều vị, điều hƣơng Nhũ tương dùng ngồi: Các nhũ tƣơng dùng ngồi (bơi, xoa đắp, đặt) lên da niêm mạc nhằm mục đích bảo vệ, phòng chữa bệnh đƣợc dùng hai kiểu D/N N/D Nhũ tƣơng D/N dễ rửa khơng dây bẩn quần áo Ƣu nhƣợc điểm dạng thuốc nhũ tƣơng 5.1 Ƣu điểm chung Nhũ tƣơng cho phép phối hợp dễ dàng dƣợc chất lỏng khơng đồng tan dƣợc chất rắn tan loại dung mơi Đây trƣờng hợp đƣợc coi tƣơng kỵ chƣa biết ứng dụng cấu trúc nhũ tƣơng kỹ thuật bào chế Nhũ tƣơng làm cho dƣợc chất phát huy tốt tác dụng điều trị dƣới dạng nhũ tƣơng dƣợc chất thƣờng đạt độ phân tán cao đồng sử dụng có diện tiếp xúc lớn với tổ chức thể Đối với thuốc uống chế dƣới hình thức nhũ tƣơng kiểu D/N khơng có thê phơi hợp chất thân nƣớc với dƣợc chất khơng tan nƣớc (nhƣ loại dầu nhiều dƣợc chất khơng phân cực khác) phát huy đƣợc tác dụng dƣợc lý chất trên, làm chúng dễ dàng đƣợc hấp thụ đồng thời giải đƣợc vấn đề che giấu mùi vị khó uống, giảm tác dụng gây kích ứng dƣợc chất đơi với niêm mạc đƣòng tiêu hố Ví dụ: Dƣới hình thức nhũ tƣơng chế dầu cá dầu thầu dầu, nhiều dƣợc chất có mùi vị khó uống nhƣ bromoform, creozot, dƣới dạng thuốc lỏng dễ uống Ngồi cần ý rằng, mn che giấu mùi vị khó uống hạn chê tác dụng gây kích ứng niêm mạc đƣòng tiêu hố mà ngƣòi ta chê dƣợc chất dễ tan nƣớc nhƣng có nhƣợc điểm nói dƣới dạng nhũ tƣơng kép N/D/N (pha phân tán nhũ tƣơng N/D) Đối với thuốc tiêm dùng nhũ tƣơng kiểu D/N chế đƣợc dƣợc chất khơng tan tan nƣớc dƣới dạng thuốc tiêm tĩnh mạch Các nhũ tƣơng mang tính chất dạng thuốc nƣóc nên khơng gây tắc mạch nhƣ thuốc tiêm dầu phát huy đƣợc tác dụng dƣợc lý dƣợc chất Ví dụ: Ngƣòi ta chê nhiều loại vitamin tan dầu số chất béo có lƣợng nhằm tăng lực nhanh chóng cho bệnh nhân suy dinh dƣỡng nặng Thuốc mỡ, thuốc xoa chế dƣới dạng nhũ tƣơng khơng dễ dàng phơi hợp thành hỗn hợp đồng nhiều loại dƣợc chất khác với tá dƣợc cần thiêt đê thu đƣợc chê phẩm chất mềm mịn, có tác dụng dịu đối vói da, niêm mạc, gây nhờn, bẩn da quần áo, mà đồng thời tùy theo u cầu điều trị làm cho thuốc tác dụng nơng bề mặt da niêm mạc tác dụng sâu vào tổ chức nằm dƣới da, cách lựa chọn chế dƣới kiếu nhũ tƣơng thích hợp D/N N/D Đối với thuốc đạn, trứng chế dƣới dạng nhũ tƣơng ngồi việc dễ dàng phối hợp đồng nhiều loại dƣợc chất khác với tá dƣợc cần thiết để làm thành viên có độ bền học đảm bảo, làm cho thuốc viên dễ tan rã, đảm bảo giải phóng, hấp thu hoạt chất tốt thuốc đƣợc đặt vào hốc thể Riêng đối vối thuốc đạn làm cho thuốc tác dụng chỗ đặt gây tác dụng nhanh chóng tồn thân cách chế dƣới kiểu nhũ tƣơng thích hợp D/N N/D ' 5.2 Nhƣợc điểm Nhũ tƣơng hệ phân tán học, khơng đồng thể, nên khơng bền vậy, đê điều chế đòi hỏi phải có số phƣơng tiện định (chất nhũ hố dụng cụ, thiêt bị đế tạo lực gây phân tán), đồng thời đòi hỏi ngƣời pha chế phải nắm vững kỹ thuật II CÁC CHẤT NHŨ HỐ THƢỜNG DÙNG TRONG BÀO CHẾ THUỐC NHŨ TƢƠNG Các chất nhũ hố đƣợc dùng kỹ thuật bào chế nhũ tƣơng thuốc ngày phong phú, gồm loại khác nguồn gốc, cấu trúc tính chất lý hố nhƣ khả nhũ hố chúng Để hệ thống hố nghiên cứu sử dụng chất nhũ hố, xếp hợp chất vào ba nhóm lớn: Các chất nhũ hố có nguồn gốc thiên nhiên Các chất nhũ hố tổng hợp bán tổng hợp Các chất rắn dạng hạt nhỏ Trong nhóm dựa vào cấu trúc hố học tính chất để chia thành phân nhóm xem xét cụ thể chất hay gặp thực hành bào chế u cầu chất nhũ hố Chất nhũ hố lý tƣởng đối vối nhũ tƣơng thuốc khơng chất nhũ hố mạnh mà đồng thời phải tá dƣợc tốt Vì phải đáp ứng đƣơc u cầu cụ thê sau đây: Có khả nhũ hố mạnh nhiều loại dƣợc chất chất phụ hay gặp dạng thuốc để dùng với khối lƣợng nhỏ đủ gây tác dụng nhũ hố mong muốn Bền vững, bị tác động yếu tố nhƣ pH, nhiệt độ, chất điện giải, chất háo nƣớc, vi khuẩn, nấm mốc làm hỏng biến chất giảm tác dụng nhũ hố Khơng gây tƣơng kỳ lý, hố học với dƣợc chất chất phụ hay gặp thuốc Khơng có tác dụng dƣợc lý riêng có phải có tác dụng dƣợc lý hợp đồng vối dƣợc chất có thuốc Khơng có màu sắc mùi vị riêng có mùi dễ chịu (tiêu chuẩn quan trọng đơi với chất nhũ hố dùng để điều chế nhũ tƣơng thuốc ng) Trên thực tế có chất nhũ hố lý tƣởng đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn nói Vì vậy, phải tuỳ theo u cầu cụ thể thuốc nhũ tƣơng cần điều chế mà lựa chọn chất nhũ hố thích hợp nhiều phải dùng phối hợp nhiều chất nhũ hố thu đƣợc kết mong mn Các chất nhũ hố thƣờng dùng 2.1 Các chất nhũ hố thiên nhiên Là chất đƣợc sử dụng nhũ tƣơng thuốc Ngày có nhiều chất nhũ hố tổng hợp tốt hơn, song số chất hay đƣợc dùng Xét thành phần hố học, chất gồm nhiều loại khác nhau: 2.1.1 Các carbohydrat Hay đƣợc dùng làm chất nhũ hố gồm loại gơm: Arabic, adragant, tragacant; pectin, tinh bột, thạch, alginat, loại chất nhầy Là chất có phân tử lớn dễ hòa tan trƣơng nở nƣớc, tạo dịch keo có độ nhớt lớn Các chất thƣờng đƣợc gọi chất keo thân nƣớc, có tác dụng nhũ hố cho nhũ tƣơng D/N, đồng thời chất có tác dụng ổn định dịch thể chúng có độ nhớt cao Ƣu điểm chung.Khơng màu, khơng vị khơng có tác dụng dƣợc lý riêng Làm dịu niêm mạc máy tiêu hố có khả che dấu mùi vị sơ dƣợc chất nên 10 sulfamethoxypyridazin, dexamethason natri phosphat - Sử dụng chất sát khuẩn chống nấm mốc, nhằm ngăn chặn q trình phát triển vi cơ, hạn chế tƣơng kỵ nhân tố phát sinh q trình sản xuất, bảo quản Đặc biệt cần ý tới dạng thuốc nhƣ dung dịch uống, siro, dung dịch tiêm, thuốc nhỏ mũi, nhỏ mắt, kem, gel, - Chuyển dạng dung dịch sang dạng hỗn dịch nhũ tƣơng thuốc Biện pháp đƣợc áp dụng để khắc phục tƣơng kỵ vật lý có dƣợc chất rắn khơng hồ tan dung mơi ghi đơn thuốc cơng thức, khơng thể khắc phục biện pháp nhƣ Ngồi ra, lƣu ý dƣợc chất dùng đơn cơng thức phải khơng thuộc bảng A B, khơng tan dung mơi thơng dụng 1.1.2 Do có chất keo bị ngưng kết, đơng vón Trong đơn thuốc cơng thức chứa dƣợc chất thể keo tá dƣợc keo, có chất điện giải với nồng độ cao gây tƣơng kỵ, làm đơng vón dƣợc chất tá dƣợc có chất chất keo Trong trƣờng hợp cần thay chất điện giải mạnh chất phụ tá dƣợc thích hợp Ví dụ: Dung dịch nhỏ mắt protacgol 3% Cơng thức: Protacgol 3g Dung dịch natri clorid 0,9% vđ 100m l Nếu dùng dung dịch natri clorid 0,9% làm dung mơi nhƣ làm kết tủa protacgol Có thể khắc phục cách dùng nƣớc cất làm dung mơi Trong trƣờng hợp cần đẳng trƣơng, nên sử dụng chất khác khơng điện ly 1.2 Dạng thuốc rắn (bột, cốm, viên nén, viên nang cứng) Chủ yếu tƣơng kỵ vật lý Khi có tƣợng tƣơng kỵ vật lý dạng thuốc bột, thƣờng biểu rõ rệt thuốc từ thể rắn, khơ tơi trở nên ẩm ƣớt, nhão đóng bánh, chảy lỏng Có thể chia loại ngun nhân dẫn tới tƣơng kỵ này: 1.2.1 Do thành phần đơn thuốc cơng thức có dược chất háo ẩm mạnh Khi gặp thời tiết khơng thuận lợi, độ ẩm cao (q 60%), q trình sản xuất (xay, rây, nghiền, trộn, ), dƣợc chất hút nƣớc từ mơi trƣờng xung quanh, làm cho khối bột trở nên ẩm ƣớt, chảy lỏng Các dƣợc chất háo ẩm mạnh hay gặp thực tế: - Các halogenid kiềm kiềm thổ nhƣ amoni clorid, amoni bromid, calci clorid calci bromid - Các acid hữu gặp bột sủi bọt nhƣ acid citric khan, acid tartric khan - Một số muối nhƣ ephedrin Sulfat, hioscyamin hydroclorid, physostigmin (hydrobromid, hydroclorid Sulfat) - Các chế phẩm men - Các loại cao khơ - Các chế phẩm đơng khơ 300 - Nhiều kháng sinh nhƣ: kali penicilin, streptomycin Sulfat, gentamycin Sulfat, neomycin Sulfat, Biện pháp khắc phục: Ngun tắc chung cần tránh hạn chê tiếp xúc dƣợc chất háo ẩm Trên sở đó, tuỳ thuộc vào điều kiện cụ thể mà lựa chọn phƣơng pháp khăc phục thích hợp Chẳng hạn nhƣ: - Dùng dƣợc chất tá dƣợc có sẵn đơn cơng thức có đặc tính hút ẩm để bao dƣợc chất dễ hút ẩm - Dùng tá dƣợc trơ, khơng tƣơng kỵ với thành phần đơn cơng thức để bao dƣợc chất dễ hút ẩm Ví dụ: tinh bột khơ, lactose, magnesi oxyd, magnesi carbonat, kaolin, talc, Tuy nhiên cần ý lƣợng tá dƣợc trơ dùng đê bao khơng nên vƣợt q lƣợng dƣợc chất cần bao - Thay đơn cơng thức phần hoăc tồn thành phần có tính hút ẩm mạnh chất khác có vai trò tƣơng tự nhƣng hút ẩm khơng hút ẩm Ví dụ: - Trong thuốc bột sủi bọt thƣờng dùng cặp tá dƣợc tạo khí C02 acid citric natri hydrocarbonat Acid citric khan hút ẩm mạnh, ngƣời ta thay phần acid citric acid tartric acid succinic hút ẩm - Viên nén vitamin Bị 0,01 g Thành phần: Thiamin hydrobromid 10kg Tá dƣợc vđ 1.000.000 viên Khối lƣợng trung bình viên: 0,098 - 0,lg Tá dƣợc: Calci carbonat Tinh bột Talc Magnesi stearat Xát hạt ƣớt hồ tinh bột 10% Nhận xét: Vitamin B, bền vững mơi trƣờng acid dùng tá dƣợc có tính kiềm nhƣ calci carbonat làm tá dƣợc độn, magnesi stearat làm tá dƣợc trơn q trình xát hạt dập viên, bảo quản, dƣới tác dụng nƣớc, ẩm khơng khí, nhiệt, vitamin Bị giảm tác dụng nhanh chóng Mặt khác, nhận thấy thiamin hydrobromid chất dễ hút ẩm gặp khó khăn q trình dập viên nhƣ bảo quản, đặc biệt ngày thời tiết ẩm ƣớt địa phƣơng có độ ẩm cao Để khắc phục tƣơng kỵ xảy nhƣ trên, ta khắc phục cách thay dƣợc chất lẫn tá dƣợc Cụ thể thay thiamin hydrobromid thiamin hydroclorid tốt thiamin mononitrat (chú ý tới hệ số quy đổi) Thay tá dƣợc độn calci carbonat lactose dicalci phosphat thay magnesi stearat acid stearic aerosil Trong trƣờng hợp khơng thể khắc phục đƣợc, cần chuyển dạng thuốc bột sang 301 dạng thuốc khác thích hợp nhƣ dung dịch, potio, Trong sản xuất cơng nghiệp, gặp nhiều trƣờng hợp cần có biện pháp khắc phục, ví dụ nhƣ bột, cốm sủi bọt, bột hỗn hợp chất điện giải nhƣ oresol Ngồi biện pháp nói trên, cần thiết phải tạo mơi trƣờng thích hợp, quan trọng khống chê độ ẩm (dƣới 25%) nhiệt độ (thƣờng 15-20°C) q trình sản xuất đóng gói lọ, vỉ chống ẩm, kèm theo chất hút ẩm nhƣ silicagel 1.2.2 Do có dược chất kết tinh, ngậm nhiều phân tử nước Một số dƣợc chất kết tinh, ngậm nhiều phân tử nƣớc, phối hợp với dạng thuốc bột có khả tách phân tử nƣớc kết tinh q trình học nhƣ: Nghiền, trộn, khối thuốc trở nên ẩm ƣớt Các chất hay gặp nhƣ Na2HP04.12H20; Na2S04.10H20; MgS04.7H20; A12(S04)3.K2S04 24H20 ' Khắc phục cách thay muối ngậm nƣớc kết tinh muối khan, với số lƣợng tƣơng đƣơng 1.2.3 Do có dược chất tạo hỗn hợp ơtecti ẩm nhão lỏng ỏ nhiệt độ thường Khi hai chất rắn trộn lẫn với theo tỷ lệ định, có trƣờng hợp tạo thành hợp có độ chảy thấp so với độ chảy thành phần Q trình tạo hợp ơtecti phụ thuộc vào: - Tỷ lệ số lƣợng chất - Nhiệt độ phối hợp Những hợp chất dễ tạo hỗn hợp ơtecti thƣờng có nhóm chức ceton, aldehyd, phenol nhƣ: Ácetanilid, aspirin, amidopyrin, antipyrin, betanaphtol, cloralhydrat, menthol long não, phenol, thymol, dân chất acid barbituric, acid salicylic va muối Nếu thành phần đơn, cơng thức thuốc bột, viên nén, viên nang cứng có chứa dƣợc chất tạo thành hỗn hợp ơtecti có độ chảy thấp nhiệt độ thƣờng khơng thu đƣợc chế phẩm đạt tiêu chuẩn chất lƣợng Biện pháp khắc phục: Ngun tắc chung cần tránh sƣ tiếp xúc trực tiếp cua dƣợc chât co the tạo thành hỗn họp ơtecti Tuỳ theo điều kiện cụ thê, có thê áp dụng cac biện phap sau: - Dùng dƣợc chất bột có khả bao phủ, ngăn cách có sẵn thành phần cua thuốc đƣa thêm tá dƣợc thích hợp vào để bao riêng dƣợc chất co khả gây tƣơng kỵ, sau phối hợp với dạng thuốc bột, viên nhện nang cứng - Đóng gói riêng dƣợc chất gây tƣơng kỵ, có hƣớng dẫn sử dụng đầy đủ - Có thể đóng viên nhện có vách ngăn - Áp dụng phƣơng pháp bào chế nhƣ chế tạo vi nang, vi cầu, để ngăn cách sƣ tiếp xúc dƣợc chất, sau đƣa vào dạng thc nhƣ viên nen, vien nang cứng Ví dụ: Viên "Hỗn hợp thần kinh": Thành phần: 302 Pyramidon Phenacetin Cafein Veronal Tá dƣợc vđ viên 0,15 g 0,15 g 0,03 g 0,02 g Khi phối hợp pyramidon với phenacetin với tỷ lệ 69:31 tạo thành hợp ơtecti có điểm chảy 64°c VI vây, q trình san xt, cân chu y hai giai đoạn: Phối hợp dƣợc chất, trộn sấy cốm Hiện vài sở thay hai dƣợc chất pyramidon phenacetin chất hạ nhiệt, giảm đau khac khơng gây tƣơng kỵ nhƣ analgin, paracetamol, Tuy nhiên, tác dụng ban đầu dạng thc khong đƣợc nhƣ mong muốn Trong sản xuất cơng nghiệp, ngƣời ta áp dụng nhiều kỹ thuật đê có thê khăc phục tƣơng kỵ mà giữ ngun dạng thuốc mong muốn Chẳng hạn nhƣ: Dùng kỹ thuật vi nang, pellet để bảo vệ dƣợc chất dễ bị tƣơng tác, dùng viên nén Nhiều lớp đe hạn chê tiếp xúc dƣợc chất dễ tƣơng kỵ nhằm tránh tƣơng kỵ, đảm bảo độ ổn định tuổi thọ thuốc Loại tƣơng kỵ thƣờng gặp dạng thuốc lỏng, kết loại phán ứng sau: - Phản ứng trao đổi - Phản ứng kết hợp - Phản ứng oxy hố khử - Phản ứng thuỷ phân 2.1 Tƣơng kỵ hố học xảy kết phản úng trao đơi 2.1.1 Biểu chung Xuất vẩn đục, kết tủa dung dịch thuốc 2.1.2 Ngun nhân a Phản ứng trao đổi ion: Hay gặp pha chế theo đơn, phối hợp dạng thuốc lỏng muối tan cation kim loại kiềm thổ (Mg++, Ca++, ) với muối tan khác nhƣ Carbonat, Sulfat, phosphat, citrat, salicylat, benzoat kim loại kiềm Biện pháp khắc phục: - Tăng thêm lƣợng dung mơi cách thích hợp để hồ tan hợp chất tan tạo thành phản ứng trao đổi - Thay số dƣợc chất tham gia vào phản ứng trao đổi dƣợc chất khác có tác dụng dƣợc lý tƣơng tự nhƣ dƣợc chất đƣợc thay nhƣng khơng gây tƣơng kỵ - Nếu khống áp dụng đƣợc biện pháp nói trên, chế thành hai dung dịch khác b Phản ứng trao đổi phản tử: 303 - Trong thực tế thƣờng gặp loại tƣơng kỵ pha chế, thiết lập cơng thức phối hợp muối kiềm acid hữu yếu nhƣ acid barbituric, benzoic, salicylic, Sulfonamid, kháng sinh có tính acid, chế phẩm màu mang tính acid, hợp chất hữu thuộc nhóm amin, xà phòng với acid có tính acid mạnh nhƣ acid boric, hydrocloric, sulfuric, phosphoric Cần lƣu ý rằng, nhiều trƣờng hợp, acid hữu nói có thành phần đơn thuốc cơng thức khơng đƣợc sử dụng nhƣ thành phần mà acid có siro hoa kết phản ứng thủy phân dƣợc chất có tính acid Trong phản ứng trao đổi phân tử nói trên, acid yếu đƣợc giải phóng, chất tan gây tƣợng kết tủa Ví dụ: + Natri Sulfadiazin + HCl > Sulfadiazin i + NaCl kết tủa Sulfadiazin xảy pH dƣới + Natri novobiocin + HC1 > Novobiocin ị + NaCl kết tủa novobiocin xảy pH dƣới 6,8 + Natri pentotal + HCl > Pentotal acid -l + NaCl kết tủa pentotal acid xảy pH 9,8 Nhƣ thấy nhiều hợp chất cấu tạo bới gốc acid u với gốc base mạnh bị kết tủa mơi trƣờng acid yếu, trung tính, chí mơi trƣờng kiềm vếu Trong thực tế, pha chê thuốc tiêm nhƣ vậy, ngƣời ta thƣờng điều chỉnh pH dung dịch mơi trƣờng kiềm Biện pháp khắc phục: Điều chỉnh mơi trƣờng biện pháp thích hợp Chẳng hạn nhƣ nêu mơi trƣờng acid, cần chuyển sang mơi trƣờng trung tính kiềm cách: Thay dƣợc chất có tính acid dƣợc chất khác trung tính hơn, có tác dụng dƣợc lý tƣơng tự; có thê trung hồ mơi trƣờng kiềm yếu nhƣ dung dịch natri bicarbonat - Phản ứng trao đổi hay gặp trƣờng hợp dƣợc chất đƣợc cấu tạo gốc base yếu acid mạnh, mơi trƣờng kiềm xẩy kêt tủa hợp chất mang tính base yếu Trong thực tiễn pha chê - sản xuất, hay gặp trƣờng hợp sau: + Các muối alcaloid nhƣ: Papaverin hydroclorid, strichnin Sulfat, spartein Sulfat + Các vitamin nhóm B nhƣ thiamin hydroclorid, thiamin hydrobromid, pyridoxin hydroclorid, + Một sơ kháng sinh nhƣ kanamycin Sulfat, gentamicin Sulfat, Một số thuốc gây tê nhƣ procain hydroclorid, lidocain hydroclorid, Trong pha chế theo đơn, gập tƣơng kỵ phối hợp muối alcaloid với loại dƣợc chất sau: + Các dƣợc chất có tính kiềm yếu nhƣ: Pyramidon, urotropin, bạc keo, + Các muối tạo gốc base mạnh với acid yếu nhƣ muối kiềm acid carbonic, natri bicarbonat, muối acetat, cacodilat, glycerophosphat, barbiturat, Sulfonamid kim loại kiềm + Các chê phẩm bào chế có tính kiềm nhƣ: Cồn tiểu hồi amoniac, nƣớc vơi nhì Biện pháp khắc phục: 304 Điều chỉnh pH dung dịch tạo mơi trƣờng trung tính acid nhẹ hai biện pháp sau: Thay dƣợc chất tạo mơi trƣờng kiềm dƣợc chất khác có tác dụng dƣợc lý tƣơng tự nhƣng khơng tạo mơi trƣờng kiểm, điều chỉnh mơi trƣờng dung dịch acid lỗng nhƣ acid citric, hydrocloric, trƣớc phối hợp với dƣợc chất kỵ mơi trƣờng kiềm Khi pha chế thuốc tiêm nhƣ strichnin Sulfat, spartein Sulfat, thiamin hydroclorid, pyridoxin hydroclorid, thành phần thƣờng có thêm dung dịch acid hydroclorid lỗng nhằm mục đích acid hố mơi trƣờng, nhằm làm bền vững dƣợc chất Ngồi ra, ống thủy tinh phải thủy tinh trung tính, thủy tinh kiềm gây kết tủa q trình bảo quản 2.2 Tƣơng kỵ xảy phản úng kết hợp Biểu tƣơng kỵ dạng thuốc lỏng vẩn đục kết tủa Trong thực tế, gặp tƣơng kỵ phối hợp tanin chế phẩm bào chế chứa nhiều tanin (các cao thuốc, cồn thuốc, siro thuốc chế từ dƣợc liệu giàu tanin nhƣ kola, ratanhia, búp ổi, vỏ măng cụt, ) với nhóm dƣợc chất sau: - Các muối alcaloid - Các glycosid - Một số muối chứa ion kim loại kiềm thổ kim loại nặng nhƣ calci, kẽm, chì, nhơm - Một số tá dƣợc, hợp chất có chất protein, chất keo nhƣ gelatin, albumin Biện pháp khắc phục: - Do tính chất số tanat dễ tan mơi trƣờng acid, số trƣờng hợp, khắc phục tƣơng kỵ cách acid hố mơi trƣờng với acid thích hợp - Với tanat alcaloid tanat glycosid, hồ tan kết tủa alcol ethylic hay glycerin hỗn hợp hai dung mơi - Nếu khơng thể áp dụng hai biện pháp trên, pha chế thành hai dung dịch riêng Ví dụ: Thuốc trứng tanin Cơng thức: Tanin 3g Gelatin 10 g Nƣớc cất 15 g Glycerin 60 g Tƣơng kỵ xảy phản ứng kết hợp tanin gelatin tạo thành tanatgelatin khơng tan tá dƣợc, làm cho thành phẩm bị đục, nhão, khơng đạt u cầu chất lƣợng Biện pháp khắc phục: Có thể dùng lƣợng acid tartric natri borat (tạo thành acid glycero - boric) để phá kết tủa, dùng nhiệt bằngcáchđun từ từ hỗn hợp đến nhiệt độ 105 - 110°c thời gian khoảng 10 phút 305 Dạng tƣơng kỵ xảy phối hợp chế phẩm chất có khả oxy hố với chất khử nhiều trƣờng hợp, dƣợc chất dê bị oxy hố ảnh hƣởng tá dƣợc, mơi trƣờng, Q trình oxy hố khử xảy có nhanh chóng tức thì, có chậm chạp, nhƣng kết làm thay đổi tính chất tác dụng chế phẩm Một số chất oxy hố mạnh thƣờng gặp: Iod, nƣớc oxy già, acid nitric, arsenic, sulfuric đặc, muối clorat, iodat, permanganat, sắt (III), số chất khử mạnh (dề bị oxy hố) nhƣ nhóm chức sau: Các nhóm chức dễ bị oxy hố 306 Trong thực tế sản xuất, gặp nhiều dƣợc chất dễ bị oxy hố nhƣ: Các vitamin (B, c, A, D, ), kháng sinh (gentamycin, kanamycin, ), corticosteroid (dexamethason, betamethazon, ), nhiều dƣợc chất khác nhƣ morphin, adrenalin, aminazin, Biện pháp khắc phục: - Về bản, cần tránh tiếp xúc trực tiếp dƣợc chất, tá dƣợc có tính khử với dƣợc chất dễ bị oxy hố ngƣợc lại - Thay hợp phần đơn thuốc cơng thức có khả gày tƣơng kỵ - Đƣa thêm vào thành phần chế phẩm chất chống oxy hố khơng có tác dụng dƣợc lý riêng, nhằm ngăn chặn q trình oxy hố khử - Áp dụng biện pháp kỹ thuật nhằm hạn chế tới mức thấp khả xảy phản ứng Ví dụ: Thuốc tiêm vitamin c 10% Cơng thức: 10,0 kg metabisulfit Nƣớc Acid ascorbic Natri hydrocarbonat Natri cất pha tiêm vđ 4,8kg Nhân xét: 0,2 kg Acid ascorbic dễ bị oxy hố, dung dịch nhanh chóng chuyển sang 100 lít màu vàng, nâu khơng tác dụng Để khắc phục tƣơng kỵ này, thiết kế cơng thức, ngƣời ta thƣờng dùng natri hydrocarbonat natri hydroxyd để chuyển acid ascorbic dạng ascorbat bền vững hơn, đồng thời dùng chất chống oxy hố với nồng độ thích hợp nhƣ natri metabisulfit, natri dithionit, monothiglycerol, natri edetat Tuy nhiên, q trình sản xuất, khơng tn theo cách chặt chẽ quy trình sản xuất dản tới tƣơng kỵ khơng mong muốn Đặc biệt trình tự hồ tan, thủ thuật khác nhƣ nạp khí trơ, lọc, tiệt khuẩn 2.4 Tƣơng kỵ xảy kết phản úng thuỷ phân Phản ứng thủv phân dƣợc chất theo chế ion phân tử điều kiện định, đặc biệt dƣới ảnh hƣởng nƣớc, nƣớc mơi trƣờng kiềm, enzym, Kết chế phẩm khơng đạt tiêu chuẩn chất lƣợng, thƣờng biểu tính chất lý học nhƣ vẩn đục, kết tủa hố học: Giảm nồng độ dƣợc chất, tăng sản phẩm kết phản ứng thủy phân dƣợc chất Có thể tóm tắt số nhóm chức dễ bị 307 thuỷ phân nhƣ sau: B i ệ n pháp khắc phục: Theo ngun tắc chung: - Thay dƣợc chất dễ bị thủy phân dƣợc chất khác, có tác dụng tƣơng tự, có thể, chọn lựa dung mơi, tá dƣợc thích hợp - Hạn chế tác nhân làm tăng nhanh tốc độ thủy phân dƣợc chất - Chọn lựa biện pháp kỹ thuật thích hợp, chẳng hạn nhƣ dùng phƣơng pháp lọc màng vơ khuẩn thay thê cho phƣơng pháp tiệt khuẩn dùng nhiệt ẩm thời gian dài Ví dụ: Thuốc nhỏ mal atropin Sulfat 0,5% Cơng thức: Atropin Sulfat 0,5 g Natri borat 2,0 g Nƣớc cất vđ 100 ml Trong dung dịch, natri borat tạo mơi trƣờng kiềm, làm cho atropin Sulfat dễ thuỷ phân: Atropin Sulfat ► Tropin + Acid tropic Nếu pH 6, q trình pha chế, bảo quản nhiệt độ cao nhiệt độ thƣờng, q trình thủy phân dƣợc chất xảy nhanh Có thể khắc phục tƣơng kỵ cách thay natri borat chất phụ khác có tác dụng đẳng trƣơng dung dịch nhƣ natri clorid, tốt dùng acid boric Thuốc tiêm phenobarbit (xem phần 1.1.1 tr 225) Một số tƣơng kỳ tƣơng tác tá dƣợc với tá dƣợc, tá dƣợc với dƣợc 308 chât kỹ thuật bào chê dạng thuốc Tá dƣợc đƣợc sử dụng kỹ thuật bào chế, sản xuất dạng thuốc ngày nhiều, phong phú, đa dạng chủng loại, nguồn gốc Tá dƣợc ảnh hƣởng tới q trình giải phóng, hấp thu dƣợc chất từ dạng thuốc, phải có thơng tin cần thiết, tƣơng tác, tƣơng kỵ xảy tá dƣợc với tá dƣợc với dƣợc chất có thành phần dạng thuốc 2.1 Chất bảo quản dùng cho dạng thuốc Để đảm bảo hiệu lực điều trị dạng thuốc suốt q trình bảo quản, sử dụng, ngồi biện pháp kỹ thuật chung, nhiều dạng thuốc phải cho thêm vào chất bảo quản, nhằm mục đích tránh nhiễm khuẩn, nấm mốc cho chế phẩm, chẳng hạn nhƣ: thuốc viên nén, viên nang, hỗn dịch, nhũ tƣơng, dung dịch uống, nhỏ mắt, thuốc tiêm, thuốc mỡ, kem, gel, Trong sử dụng chất bảo quản cho dạng thuốc, cần ý có thê xảy tƣơng tác, tƣơng kỵ chất bảo quản với dƣợc chất tá dƣợc khác 309 Bảng 13.1.Tƣơng tác tƣơng kỵ xảy chất bảo quản với dƣợc chất tá dƣợc dạng thuốc 310 311 Chữ viết tắt bảng: AS: acid sorbic BC: benzalkonium clorid, CC: cetyl piridin clorid CB: chlobutanol MC: muối chlohexidin P: Phenol Pr: Paraben T: Thiomersal TP : hợp chất thủy phân phenyl Tuy nhiên, tƣơng tác tƣơng kỵ có thê xảy hay khơng, tuỳ thuộc vào điều kiện pha chế - sản xuất, bảo quản nồng độ chất phản ứng 2.2 Một sơ tá dƣợc dùng cho viên nén, viên nang Ngày nay, tá dƣợc dùng cho viên nén, viên nang phong phú, đặc biệt ngƣời ta quan tâm nhiều tới tá dƣợc dập tháng Tuy nhiên, việc sử dụng hay hỗn hợp tá dƣợc cho một hỗn hợp dƣợc chất cần phải đƣợc nghiên cứu cách cụ thể Bởi xảy tƣơng tác tƣơng kỵ tá dƣợc với tá dƣợc với dƣợc chất, làm cho sinh khả dụng thuốc giảm, thay đổi tác dụng theo 312 thiết kế ban đầu Có thể tham khảo thơng tin tƣơng tác, khả phản ứng xảy tá dƣợc dùng viên nén, viên nang bảng sau: Bảng 13.2 Khả tƣơng tác số tá dƣợc viên nén với dƣợc chất tá dƣợc khác thành phần 313 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt: Bộ mơn Bào chế - Trƣờng Đại học Dƣợc - Hà Nội Kỹ thuật bào chế dạng thuốc, 2004, tập II, NXB Y học, 1991 Dƣợc điển Việt Nam I, II & III, 1994 & 2002 NXB Y học, 1971 Tiếng Anh: Aulton E M., (1998), Pharmaceutics: The Science of Dosage form Design, Churchill Livingstone Banker G.s and Rhodes C.J., (1996), Modern Pharmaceutics, Second Edition, Marcel Dekker, Inc British Pharmacopoeia, 1993 & 1998 Florence A.T., Attwood D., (1990), Physicochemical principles of Pharmacy, Macmillan press London, Hong Kong Kenneth E Avis, et al (1996), The Theory and Pharmaccutical Dosage Forms, volume 2, Marcel Dekker, Inc Lachman L., Lieberman A.H., Kanig J.K (1996) the theory and Practice of Industrial Pharmacy Marcel Dekker Inc New York Martin A., (1993), Physical Pharmacy, Fourth Edition, Lea & Febiger, London 10 The United States Pharmarcopoeia, 24, 2000 11 Winfield A.J., Richards R.M.E (1998), Pharmaceutical Practice Churchill Livingstone New York 314 ... thống dung nhât nay: Tween 20 (21 ,40,60,61,65,80,81) Span 20 (40,60,65,80,85) Các đƣòng béo: sorbester S- 12 ( -21 2,-3 12, -17, -21 7,-317,-18, -21 8) Các mirj: mirj45 (49,51, 52, 53,59) Các ester triglycerin... 22 5 Chƣơng 12 Thuốc phun mù 23 9 Chƣơng 13 Hệ tiểu phân liposome 27 9 Chƣơng 14 Tƣơng kỳ bào chế 29 4 Chƣơng NHŨ TƢƠNG VÀ HỖN DỊCH THUỐC NHŨ TƢƠNG THUỐC MỤC TIÊU Trình. .. tán), đồng thời đòi hỏi ngƣời pha chế phải nắm vững kỹ thuật II CÁC CHẤT NHŨ HOÁ THƢỜNG DÙNG TRONG BÀO CHẾ THUỐC NHŨ TƢƠNG Các chất nhũ hoá đƣợc dùng kỹ thuật bào chế nhũ tƣơng thuốc ngày phong