TÌM HIỂU ĐỘC TÍNH CỦA WARFARIN (THUỐC DIỆT CHUỘT) I.Mở Đầu II, ĐẶC TRƯNG LÝ – HÓA VÀ ĐIỀU CHẾ WARFARIN III. NGUỒN GỐC, QUÁ TRÌNH XÂM NHẬP VÀ HẤP THU CỦA WARFARIN IV. ĐỘC TÍNH CỦA WARFARIN VÀ CƠ CHẾ GÂY ĐỘC V. GIẢI PHÁP QUẢN LÝXỬ LÝPHÒNG TRÁNH
TRƯỜNG ĐẠI HỌC VÕ TRƯỜNG TOẢN KHOA DƯỢC TIỂU LUẬN ĐỘC CHẤT HỌC Đề tài: TÌM HIỂU ĐỘC TÍNH CỦA WARFARIN (THUỐC DIỆT CHUỘT) Sinh viên thực hiện: Giáo viên hưỡng dẫn: TS Hoàng Trọng Sĩ Nhóm 12 Hậu Giang, 2015 ĐỀ TÀI: TÌM HIỂU ĐỘC TÍNH CỦA WARFARIN (THUỐC DIỆT CHUỘT) I.Mở Đầu Hiện nay, Warfarin tên phổ biến lĩnh vực y học Khi nhắc đến Warfarin nghĩ đến tác dụng chống đông máu Nhưng bên cạnh tác dụng đó, Warfarin biết đến với khả diệt chuột Trong nông nghiệp, chuột kẻ thù nhà nông, chúng phá hoại mùa màng gây nhiều ảnh hưởng đến sống người.Ngày nay, thị trường có nhiều loại thuốc diệt chuột có thành phần Warfarin Nhiều người dân sử dụng loại thuốc trộn với bả để diệt chuột họ cho phương pháp an toàn hiệu Tuy nhiên việc sử dụng rộng rãi Warfarin để diệt chuột, đặc biệt xu hướng công nghiệp hóa lan rộng phạm vi toàn cầu, người ta lo ngại đến nguy nhiễm độc Warfarin Độc tính chủ yếu warfarin gây xuất huyết (khi sử dụng liều hay bị phơi nhiễm super warfarin có thuốc diệt chuột) Bệnh có biểu lâm sàng chủ yếu xuất huyết nhiều phận: xuất huyết da dạng mảng, chảy máu lâu cầm sau va chạm, tiểu máu… Đã có tình trạng nhiễm độc Warfarin xảy Tân Yên, Bắc Giang Nguyên nhân ban đầu cho chuột chết ăn phải bả gây nhiễm độc nguồn nước Bên cạnh người dân sử dụng loại thuốc diệt chuột có thành phần Warfarin trộn với nhớt, nhúng xơ dừa quăng xuống ruộng lúa ao đầm xung quanh gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến nguồn nước Vì vậy, tìm hiểu độc tính Warfarin việc làm cần thiết để hiểu rõ tác động Warfarin lên đời sống sinh vật nguy nhiễm độc Warfarin từ đâu, làm cách để phòng tránh II, ĐẶC TRƯNG LÝ – HÓA VÀ ĐIỀU CHẾ WARFARIN Warfarin thuốc chống đông đường uống sử dụng phổ biến nay.Có ứng dụng rộng rãi, chẳng hạn việc điều trị bệnh nhân rung nhĩ mạn tính, huyết khối tĩnh mạch sâu, nghẽn mạch phổi, bệnh giãn tim… Một dẫn xuất warfarin có tác dụng kéo dài (còn gọi superwarfarin) sử dụng làm thuốc diệt chuột Với liều warfarin có tác dụng chông đông máu kéo dài từ 5-7 ngày, với super warfarin tác dụng chống đông máu kéo dài từ vài ngày đến vài tháng Độc tính chủ yếu warfarin gây xuất huyết (khi sử dụng liều hay bị phơi nhiễm super warfarin có thuốc diệt chuột) với triệu chứng: xuất huyết đường tiêu hóa, xuất huyết da, chảy máu chân răng…Khi thấy biểu xuất huyết nhiễm độc warfarin cần nhanh chóng điều trị với vitamin K1 Warfarin vượt qua hàng rào thai gây độc tính cho thai nhi gây khuyết tật hay tử vong thai nhi Vì vậy, warfarin không sử dụng cho thai phụ Tính chất vật lý - Thuốc dạng bột kết tinh vô định hình, màu trắng - Hút ẩm, không mùi, không vị - Điểm nóng chảy 159-1650C - Là chất không tan nước, tan cồn, acetone, dioxin - Nhóm độc I, LD50 qua miệng 1mg/kg Tính chất hóa học - Warfarin thuộc nhóm dẫn xuất coumarin có vòng lacton nên dễ bị mở vòng kiềm tạo thành muối tan nước Nếu bị acid hóa đóng vòng trở lại - Khi môi trường kiềm yếu, phản ứng với thuốc thử diazoni cho phẩm màu azo có màu cam đỏ - Khi bị thủy phân H2SO4 cồn thường kèm theo dehydrate hóa có biến đổi cấu trúc Phương pháp điều chế vài tính chất 3.1 Điều chế Ngưng tụ 4-hydroxycoumarin với benzalacetone, xúc tác NH3 Việc tổng hợp warfarin bắt đầu với ngưng tụ ortho-hydroxyacetophenone (1-2) với ethyl cacbonat để cung cấp cho b-ketoester trung gian thể enol mẫu Cuộc công phenoxide nhóm ester dẫn để tạo vòng hình thành coumarin Ngoài Conjugate anion từ sản phẩm để methyl ketone styryl cho tương ứng Michael adduct warfarin Tổng hợp warfarin III NGUỒN GỐC, QUÁ TRÌNH XÂM NHẬP VÀ HẤP THU CỦA WARFARIN Nguồn gốc phát sinh warfarin Warfarin có tác dụng kéo dài (superwarfarin) thường sử dụng làm thuốc diệt chuột Warfarin xuất vào cuối năm 1940 Thuốc diệt chuột dùng chất chống đông máu mở hướng việc diệt động vật gặm nhấm có quy mô lớn, có hiệu cao giảm thiểu tác hại đến loài động vật khác, dễ gây ngộ độc chăn nuôi Trong cuối năm 1970, nước Anh thử nghiệm thành công Dalong- loại thuốc khác trừ chuột chế chống đông máu mới, đặc trưng tác dụng warfarin có độc tính cấp tính mãn tính chuột đảm bảo an toàn động vật khác Ở Mỹ, Warfarin lần giới thiệu vào năm 1970 Warfarin diệt chuột chia thành nhóm bao gồm indandione 4-hydroxycoumarins Nhóm indandione bao gồm hợp chất, chẳng hạn diphacinone, pindoe, chlorphacinone, lớp 4hydroxycoumarin bao gồm brodifacoum difenacoum, bromadiolone Hơn 95% tất thuốc diệt chuột sử dụng Hoa Kỳ bao gồm warfarin, brodifacoum chất thường sử dụng Cái gọi "siêu warfarins" thuốc diệt chuột hệ thứ hai, difenacoum, brodifacoum coumarin phái sinh flo, flocoumafen Difethialone 3- [3 [4 (4bromophenyl) phenyl] -1-tetralinyl] - 2-hydroxy-4 thiochromenone, bị cấm Mỹ Tất siêu warfarins nguy hiểm cho động vật hoang dã, đặc biệt chim săn mồi Hiện nay, tình trạng chuột đề kháng với warfarin xảy Đường hấp thụ vào thể warfarin Thuốc chuột cho ăn thông qua vào hệ thống tiêu hóa Có phương pháp để sử dụng warfarin diệt chuột là: Loại thuốc cần trộn với mồi thành bả ví dụ: Dùng 1kg thuốc trộn với 19 – 30kg mồi thức ăn chuột ưa thích thóc ủ mầm thóc luộc để Loại thuốc sử dụng trực tiếp mà không cần trộn với mồi Ngoài sử dụng theo phương pháp khác rắc thuốc bột miệng hang, đường hay nơi chuột ẩn nấp Xông khử trùng :Warfarin dùng đường bay đốt thải khí độc hại xâm nhập vào hệ thống hô hấp chuột khiến chúng bị ngộ độc Lợi ích phương pháp Warfarin hấp thu nhanh vào thể chuột, nhược điểm số lượng lớn Warfarin bị thải gây ảnh hưởng đến môi trường Quá trình hấp thụ warfarin Khi thuốc vào thể chuột gây tượng xuất huyết toàn thân, xù lông chết sau – ngày warfarin đối kháng thụ thể với vitamin K, ức chế vitamin K tổng hợp yếu tố đông máu promthrombin (yếu tố II), yếu tố VII, IX, X protein C, protein S nên có tác dụng chống đông máu dẫn đến chuột chết IV ĐỘC TÍNH CỦA WARFARIN VÀ CƠ CHẾ GÂY ĐỘC Wafarin thuốc diệt chuột liều cao LD50 đường miệng cấp tính 3mg/kg, cho mèo, chó Chó nhạy cảm với LD100 20-50mg/kg; mèo LD100 5mg/kg; cho gia súc, gà, vịt độc tính thấp Wafarin dể dàng xâm nhập vào thể qua đường tiêu hóa (ăn uống) qua da, gây ngộ độc khó cầm máu xuất huyết (khi sử dụng liều hay bị phơi nhiễm super wafarin có thuốc diệt chuột) với triệu chứng: xuất huyết nội sọ, xuất huyết phúc mạc, xuất huyết đường tiêu hóa, xuất huyết da, chảy máu chân răng, hoaị tử da, vượt qua hàng rào thai gây độc tính cho thai nhi khuyết tật hay tử vong thai nhi Độc tính warfarin 1.1 Xuất huyết Xuất huyết độc tính warfarin super warfarin Quá trình xuất huyêt có liên quan đến cường độ thuốc chống đông máu, thời gian điều trị, tình trạng lâm sàng bệnh nhân việc sử dụng loại thuốc khác ảnh hưởng đến tượng đông máu gây trở ngại cho trình chuyển hóa warfarin Fatal hay xuất huyết gây tử vong xảy từ mô quan Trẻ em dùng đủ liều lượng để xuất triệu chứng lâm sàng thuốc chống đông máu Một nghiên cứu 595 trẻ em tuổi, người nuốt superwarfarin diệt chuột tìm thấy với PTS cao (tỉ suất chuẩn hóa quốc tế [INR] 1,5 1,8), triệu chứng Trong giai đoạn 20 năm 1985-2004, hệ thống giám sát phơi nhiễm độc AAPCC (Tess) sở liệu báo cáo trường hợp tử vong trẻ em tuổi sau uống superwarfarins có người lớn tử vong nuốt chửng vào bụng Hầu tất trường hợp xuất huyết nghiêm trọng xảy sau cố ý uống thuốc tự tử Chảy máu nhẹ từ màng nhầy, xuất huyết mạc, tiểu máu, chảy máu cam, bầm máu xảy Biến chứng chảy máu chủ yếu bao gồm GI xuất huyết, chảy máu nội sọ chảy máu sau phúc mạc Xuất huyết lớn thường xuất đường tiêu hóa xuất tủy sống hay não, màng tim, phổi, thận, gan Mặc dù hiếm, xuất huyết nội nhãn báo cáo bệnh nhân có thoái hóa điểm vàng từ trước Trong nghiên cứu dựa vào dân số bệnh nhân tuổi từ 65 tuổi trở lên bị chứng rung tâm nhĩ (AF), người trải qua lọc máu, warfarin tìm thấy với nguy xuất huyết cao 44% không làm giảm nguy đột quỵ 1.2 Hoại tử da Hoại tử da thường quan sát ngày thứ ba đến ngày thứ tám sau bắt đầu sử dụng thuốc, phản ứng bất lợi phổ biến warfarin Khi hoại tử da xảy ra, nghiêm trọng gây thẩm mỹ yêu cầu điều trị thông qua phẫu thuật cắt cụt Nó xảy thường xuyên phụ nữ bệnh nhân bị thiếu hụt protein C, gặp nam giới bệnh nhân bị thiếu hụt protein S Bệnh nhân trở thành tăng đông máu warfarin gây ức chế protein chống đông C S nhanh so với protein đông máu II, VII, IX, X Huyết khối sâu rộng tiểu tĩnh mạch mao mạch xảy chất béo da Phụ nữ cần lưu ý đốt đau đớn vùng đùi, mông, eo cho bú vài ngày sau bắt đầu sử dụng warfarin hoại tử da để lại sẹo vĩnh viễn xảy ra.Ngay ngưng điều trị warfarin heparin định thay cách an toàn Khởi đầu lại điều trị warfarin với liều thấp (ví dụ, mg) tiếp tục điều trị heparin 2-3 ngày Liều lượng warfarin tăng dần sau vài tuần 1.3 Warfarin mang thai Warfarin qua thai trình mang thai có khả gây quái thai chảy máu thai nhi Warfarin dẫn xuất coumarin khác gây hội chứng thai nhi warfarin (FWS) Không có số liệu việc hợp chất superwarfarin qua thai tiết qua sữa mẹ Hệ thần kinh trung ương (CNS) bất thường, bao gồm đường lưng loạn sản đặc trưng bất sản thể chai, dị tật Dandy-Walker, teo đường tiểu não báo cáo Động kinh, điếc, mù lòa, chậm phát triển tâm thần xảy ba tháng đầu thai kỳ Phá thai thai chết lưu tự phát biết xảy ra, tăng nguy tử vong thai nhi có liên quan với việc sử dụng warfarin Mặc dù hiếm, lần xuất gây quái thai báo sau tiếp xúc với warfarin trình mang thai bao gồm điều sau đây: • Bất thường đường tiết niệu (như thận nhất) • Thiếu lách • Thiếu não • Bại thần kinh sọ não • Tràn dịch não • Dị tật tim bệnh tim bẩm sinh • Dị tật thừa ngón • Biến dạng ngón chân • Thoát vị hoành • Leukoma giác mạc • Hở hàm ếch • Sứt môi • Tật nhỏ đầu Tác dụng thuốc chống đông máu đến thai nhi mối quan tâm đặc biệt trình nghiên cứu, kết hợp chấn thương thuốc chống đông máu dẫn đến chảy máu trẻ sơ sinh Một vài nghiên cứu nhỏ cho thấycó xuấ tổn thương sử dụng warfarin tuần thứ 12 thai kỳ, nghiên cứu không đủ để khuyến cáo sử dụng warfarin bệnh nhân mang thai Vì vậy, không quản lý warfarin mang thai 1.4 Biến chứng thêm Phản ứng có hại khác xảy không thường xuyên với điều trị warfarin mãn tính bao gồm: • • • • • • • • • • • • • • Mất bạch cầu hạt Phản ứng phản vệ Biếng ăn Bệnh tiêu chảy Chóng mặt Nồng độ men gan cao Viêm da Đau đầu Viêm gan siêu vi Bệnh vàng da Giảm bạch cầu Buồn nôn nôn mửa Ngứa Mề đay Cơ chế gây độc warfarin Khi vào thể, warfarin đối kháng thụ thể với vitamin K, ức chế vitamin K tổng hợp yếu tố đông máu prothrombin (yếu tố II), yếu tố IIV, IX, X protein C, protein S, nên có tác dụng chống đông máu Do ảnh hưởng đến đến hệ thống đông máu, làm hỏng nguồn thrombin huyết làm thời gian đông máu kéo dài đáng kể, làm hư tổn mạch máu, làm tăng tính thấm thành mạch, gây chảy máu nội tạng da, dẫn đến xuất huyết nội chết V GIẢI PHÁP QUẢN LÝ-XỬ LÝ-PHÒNG TRÁNH Tình trạng kháng warfarin Khi sử dụng nhiều warfarin dẫn tới tình trạng xuất huyết gây tử vong Chính đặc tính khiến warfarin ứng dụng vào việc sản xuất loại thuộc diệt chuột năm 1950 Tuy nhiên, chuột phát triển khả kháng warfarin nhiều nhóm chuột sở hữu thứ vũ khí tìm thấy nhiều nơi khắp giới Giáo sư Michael Kohn thuộc Đại học Rice Houston, Texas (Mỹ) người dẫn đầu nghiên cứu, khẳng định: "Nghiên cứu đặc biệt liên quan đến việc lai tạo hai loài chuột ly khai từ 1,5 - triệu năm qua Hầu hết chúng không sinh sản bị vô sinh Tuy nhiên, cánh cửa nhỏ cho việc di truyền gen từ hệ sang khác có số chuột có khả sinh sản" Nhờ số chuột có khả sinh sản ỏi này, số lượng lớn chuột Tây Ban Nha Đức thu khả kháng độc tuyệt vời thời gian ngắn Cách phòng tránh ngộ độc warfarin thuốc diệt chuột Khuyến cáo người dân nên thực biện pháp phòng ngừa nhiễm độc như: • Tuân thủ chặt chẽ theo hướng dẫn cách sử dụng thuốc diệt chuột • Bảo quản an toàn thuốc diệt chuột • Chú ý vệ sinh môi trường (nguồn nước, đất đai, thu gom xác chuột chết,…) • Đảm bảo vệ sinh an toàn thực phẩm • Thực đầy đủ biện pháp phòng ngừa hiệu tình trạng nhiễm độc warfarin thuốc diệt chuột cộng đồng VI KẾT LUẬN VII TÀI LIỆU THAM KHẢO ... TÀI: TÌM HIỂU ĐỘC TÍNH CỦA WARFARIN (THUỐC DIỆT CHUỘT) I.Mở Đầu Hiện nay, Warfarin tên phổ biến lĩnh vực y học Khi nhắc đến Warfarin nghĩ đến tác dụng chống đông máu Nhưng bên cạnh tác dụng đó, Warfarin. .. vậy, tìm hiểu độc tính Warfarin việc làm cần thiết để hiểu rõ tác động Warfarin lên đời sống sinh vật nguy nhiễm độc Warfarin từ đâu, làm cách để phòng tránh II, ĐẶC TRƯNG LÝ – HÓA VÀ ĐIỀU CHẾ WARFARIN. .. tử da, vượt qua hàng rào thai gây độc tính cho thai nhi khuyết tật hay tử vong thai nhi Độc tính warfarin 1.1 Xuất huyết Xuất huyết độc tính warfarin super warfarin Quá trình xuất huyêt có liên