TÌM HIỂU ĐỘC TÍNH CỦA WARFARIN (THUỐC DIỆT CHUỘT)

TÌM HIỂU ĐỘC TÍNH CỦA WARFARIN (THUỐC DIỆT CHUỘT) I.Mở Đầu II, ĐẶC TRƯNG LÝ – HÓA VÀ ĐIỀU CHẾ WARFARIN III. NGUỒN GỐC, QUÁ TRÌNH XÂM NHẬP VÀ HẤP THU CỦA WARFARIN IV. ĐỘC TÍNH CỦA WARFARIN VÀ CƠ CHẾ GÂY ĐỘC V. GIẢI PHÁP QUẢN LÝXỬ LÝPHÒNG TRÁNH

Giáo viên hưỡng dẫn:

TS Hoàng Trọng Sĩ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC VÕ TRƯỜNG TOẢN

KHOA DƯỢC



TIỂU LUẬN ĐỘC CHẤT HỌC

Đề tài: TÌM HIỂU ĐỘC TÍNH CỦA WARFARIN

(THUỐC DIỆT CHUỘT)

Sinh viên thực hiện:

Nhóm 12

Hậu Giang, 2015

ĐỀ TÀI: TÌM HIỂU ĐỘC TÍNH CỦA WARFARIN

(THUỐC DIỆT CHUỘT)

I.Mở Đầu

Hiện nay, Warfarin là một cái tên rất phổ biến trong lĩnh vực y học Khi nhắc đến Warfarin thì chúng ta sẽ nghĩ ngay đến tác dụng chống đông máu Nhưng bên cạnh tác dụng chính đó, Warfarin còn được biết đến với khả năng diệt chuột Trong nông nghiệp, chuột như là một kẻ thù đối với nhà nông, chúng phá hoại mùa màng

và gây nhiều ảnh hưởng đến cuộc sống của con người.Ngày nay, trên thị trường có rất nhiều loại thuốc diệt chuột có thành phần là Warfarin Nhiều người dân đã sử dụng các loại thuốc này trộn với bả để diệt chuột vì họ cho rằng đây là phương pháp an toàn và hiệu quả

Tuy nhiên việc sử dụng rộng rãi Warfarin để diệt chuột, đặc biệt trong xu hướng công nghiệp hóa đang lan rộng trên phạm vi toàn cầu, người ta càng lo ngại đến nguy cơ nhiễm độc Warfarin

Độc tính chủ yếu của warfarin là gây xuất huyết (khi sử dụng quá liều hay bị phơi nhiễm super warfarin có trong thuốc diệt chuột) Bệnh có biểu hiện lâm sàng chủ yếu xuất huyết ở nhiều bộ phận: xuất huyết dưới da dạng mảng, chảy máu lâu cầm sau va chạm, đi tiểu ra máu…

Đã có tình trạng nhiễm độc Warfarin xảy ra Tân Yên, Bắc Giang Nguyên nhân ban đầu được cho rằng chuột chết do ăn phải bả sẽ gây nhiễm độc nguồn nước Bên cạnh đó người dân còn sử dụng các loại thuốc diệt chuột có thành phần là Warfarin trộn với nhớt, nhúng xơ dừa quăng xuống ruộng lúa và ao đầm xung quanh gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến nguồn nước

Vì vậy, tìm hiểu độc tính của Warfarin là việc làm cần thiết để hiểu rõ hơn tác động của Warfarin lên đời sống sinh vật cũng như những nguy cơ nhiễm độc Warfarin từ đâu, cũng như làm cách nào để phòng tránh

II, ĐẶC TRƯNG LÝ – HÓA VÀ ĐIỀU CHẾ WARFARIN

Warfarin là thuốc chống đông đường uống được sử dụng phổ biến nhất hiện

nay.Có các ứng dụng rộng rãi, chẳng hạn như trong việc điều trị các bệnh nhân rung nhĩ mạn tính, huyết khối tĩnh mạch sâu, nghẽn mạch phổi, và bệnh giãn cơ tim…

Một dẫn xuất của warfarin có tác dụng kéo dài (còn gọi là superwarfarin) được sử dụng làm thuốc diệt chuột Với liều duy nhất warfarin có tác dụng chông đông máu kéo dài từ 5-7 ngày, nhưng với super warfarin tác dụng chống đông máu kéo dài từ vài ngày đến vài tháng

Độc tính chủ yếu của warfarin là gây xuất huyết (khi sử dụng quá liều hay bị phơi nhiễm super warfarin có trong thuốc diệt chuột) với các triệu chứng: xuất huyết đường tiêu hóa, xuất huyết dưới da, chảy máu chân răng…Khi thấy các biểu hiện xuất huyết do nhiễm độc warfarin cần nhanh chóng điều trị với vitamin K1

Warfarin vượt qua hàng rào nhau thai gây độc tính cho thai nhi như gây khuyết tật hay tử vong thai nhi Vì vậy, warfarin không được sử dụng cho thai phụ

1. Tính chất vật lý

- Thuốc dạng bột kết tinh hoặc vô định hình, màu trắng

- Hút ẩm, không mùi, không vị

- Điểm nóng chảy 159-1650C

- Là chất không tan trong nước, tan trong cồn, acetone, dioxin

- Nhóm độc I, LD50 qua miệng là 1mg/kg

2. Tính chất hóa học

- Warfarin thuộc nhóm dẫn xuất coumarin có vòng lacton nên dễ bị mở vòng bởi kiềm tạo thành muối tan trong nước Nếu bị acid hóa sẽ đóng vòng trở lại

- Khi ở trong môi trường kiềm yếu, có thể phản ứng với thuốc thử diazoni cho

ra phẩm màu azo có màu cam đỏ

- Khi bị thủy phân bằng H2SO4 trong cồn thì thường kèm theo sự dehydrate hóa và có sự biến đổi về cấu trúc

3 Phương pháp điều chế và một vài tính chất

3.1 Điều chế

Ngưng tụ 4-hydroxycoumarin với benzalacetone, xúc tác NH3

Việc tổng hợp warfarin bắt đầu với sự ngưng tụ của ortho-hydroxyacetophenone (1-2) với ethyl cacbonat để cung cấp cho các b-ketoester như các trung gian thể hiện trong enol mẫu Cuộc tấn công của phenoxide trên nhóm ester dẫn để tạo vòng và hình thành của coumarin Ngoài Conjugate của anion từ đó sản phẩm để methyl ketone styryl cho tương ứng Michael adduct và do đó warfarin

Tổng hợp các warfarin

III NGUỒN GỐC, QUÁ TRÌNH XÂM NHẬP VÀ HẤP THU CỦA WARFARIN

1 Nguồn gốc phát sinh của warfarin

Warfarin có tác dụng kéo dài (superwarfarin) thường được sử dụng làm thuốc diệt chuột Warfarin xuất hiện vào cuối những năm 1940 Thuốc diệt chuột dùng chất chống đông máu mở ra một hướng mới trong việc diệt động vật gặm nhấm có quy mô lớn, có hiệu quả cao và giảm thiểu tác hại đến các loài động vật khác, nhưng cũng dễ gây ngộ độc trong chăn nuôi Trong cuối những năm

1970, nước Anh cũng đã được thử nghiệm thành công Dalong- một loại thuốc khác trừ chuột bằng cơ chế chống đông máu mới, được đặc trưng bởi tác dụng của warfarin có độc tính cả cấp tính và mãn tính đối với chuột nhưng vẫn đảm bảo sự an toàn của các động vật khác Ở Mỹ, Warfarin lần đầu tiên được giới thiệu vào năm 1970 Warfarin diệt chuột được chia thành 2 nhóm bao gồm indandione và 4-hydroxycoumarins Nhóm indandione bao gồm các hợp chất, chẳng hạn như diphacinone, pindoe, và chlorphacinone, trong khi các lớp 4-hydroxycoumarin bao gồm brodifacoum difenacoum, và bromadiolone Hơn 95% của tất cả các thuốc diệt chuột được sử dụng trong Hoa Kỳ bao gồm

warfarin, và brodifacoum là chất thường được sử dụng nhất

Cái gọi là "siêu warfarins" là thuốc diệt chuột thế hệ thứ hai, difenacoum,

brodifacoum và coumarin phái sinh flo, flocoumafen Difethialone 3- [3 [4 (4-bromophenyl) phenyl] -1-tetralinyl] - 2-hydroxy-4 thiochromenone, bị cấm ở

Mỹ Tất cả các siêu warfarins là cực kỳ nguy hiểm cho động vật hoang dã, đặc biệt là chim săn mồi

Hiện nay, tình trạng chuột đề kháng với warfarin đã xảy ra

2 Đường hấp thụ vào cơ thể của warfarin

Thuốc chuột cho ăn thông qua vào hệ thống tiêu hóa

Có 2 phương pháp chính để sử dụng warfarin diệt chuột là:

Loại thuốc cần trộn với mồi thành bả ví dụ: Dùng 1kg thuốc trộn với 19 – 30kg mồi thức ăn chuột ưa thích như thóc ủ mầm hoặc thóc luộc để ráo

Loại thuốc sử dụng trực tiếp mà không cần trộn với mồi

Ngoài ra còn được sử dụng theo phương pháp khác như rắc thuốc bột ở miệng hang, đường đi hay những nơi chuột ẩn nấp

Xông hơi khử trùng :Warfarin được dùng bằng đường bay hơi hoặc đốt thải ra khí độc hại xâm nhập vào hệ thống hô hấp của chuột khiến chúng bị ngộ độc Lợi ích của phương pháp này là Warfarin sẽ được hấp thu nhanh vào cơ thể chuột, nhược điểm là một số lượng lớn Warfarin bị thải ra gây ảnh hưởng đến môi trường

3 Quá trình hấp thụ warfarin

Khi thuốc vào cơ thể chuột sẽ gây hiện tượng xuất huyết toàn thân, xù lông và chết sau 4 – 5 ngày do warfarin đối kháng thụ thể với vitamin K, ức chế vitamin

K tổng hợp ra các yếu tố đông máu như promthrombin (yếu tố II), yếu tố VII,

IX, X và các protein C, protein S nên có tác dụng chống đông máu dẫn đến chuột chết

IV ĐỘC TÍNH CỦA WARFARIN VÀ CƠ CHẾ GÂY ĐỘC

Wafarin là thuốc diệt chuột liều cao LD50 đường miệng cấp tính là 3mg/kg, cho mèo, chó Chó nhạy cảm với LD100 là 20-50mg/kg; mèo LD100 là 5mg/kg; cho gia súc, gà, vịt thì độc tính thấp

Wafarin dể dàng xâm nhập vào cơ thể qua đường tiêu hóa (ăn uống) hoặc qua da, gây ngộ độc khó cầm máu và xuất huyết (khi sử dụng quá liều hay bị phơi nhiễm super wafarin có trong thuốc diệt chuột) với các triệu chứng: xuất huyết nội sọ, xuất huyết phúc mạc, xuất huyết đường tiêu hóa, xuất huyết dưới da, chảy máu chân răng, hoaị tử da, vượt qua hàng rào nhau thai gây độc tính cho thai nhi như khuyết tật hay tử vong thai nhi

1 Độc tính của warfarin

1.1 Xuất huyết

Xuất huyết là độc tính chính của warfarin và super warfarin Quá trình xuất huyêt có liên quan đến cường độ của thuốc chống đông máu, thời gian điều trị, tình trạng lâm sàng cơ bản của bệnh nhân và việc sử dụng các loại thuốc khác

có thể ảnh hưởng đến hiện tượng đông máu hoặc gây trở ngại cho quá trình chuyển hóa warfarin Fatal hay xuất huyết gây tử vong có thể xảy ra từ bất kỳ

mô hoặc cơ quan nào

Trẻ em hiếm khi dùng đủ liều lượng để xuất hiện các triệu chứng lâm sàng của thuốc chống đông máu Một nghiên cứu trên 595 trẻ em dưới 6 tuổi, người đã

nuốt superwarfarin diệt chuột chỉ tìm thấy 2 với PTS cao (tỉ suất chuẩn hóa quốc tế [INR] 1,5 và 1,8), và không có triệu chứng

Trong giai đoạn 20 năm 1985-2004, hệ thống giám sát phơi nhiễm độc của AAPCC (Tess) cơ sở dữ liệu báo cáo không có trường hợp tử vong ở trẻ em dưới 6 tuổi sau khi uống superwarfarins và chỉ có 1 người lớn tử vong do nuốt chửng vào bụng Hầu như tất cả trường hợp xuất huyết nghiêm trọng xảy ra sau khi cố ý uống thuốc tự tử

Chảy máu nhẹ từ màng nhầy, xuất huyết mạc, tiểu máu, chảy máu cam, và bầm máu có thể xảy ra

Biến chứng chảy máu chủ yếu bao gồm GI xuất huyết, chảy máu nội sọ và chảy máu sau phúc mạc Xuất huyết lớn thường xuất hiện trên đường tiêu hóa nhưng

có thể xuất hiện ở tủy sống hay não, màng ngoài tim, phổi, thận, hoặc gan Mặc

dù hiếm, xuất huyết nội nhãn đã được báo cáo ở những bệnh nhân có thoái hóa điểm vàng từ trước

Trong một nghiên cứu dựa vào dân số của bệnh nhân tuổi từ 65 tuổi trở lên bị chứng rung tâm nhĩ (AF), người đã trải qua lọc máu, warfarin được tìm thấy với một nguy cơ xuất huyết cao hơn 44% và không làm giảm nguy cơ đột quỵ 1.2 Hoại tử da

Hoại tử da thường được quan sát giữa các ngày thứ ba đến ngày thứ tám sau khi bắt đầu sử dụng thuốc, là phản ứng bất lợi khá phổ biến của warfarin Khi hoại

tử da xảy ra, nó có thể rất nghiêm trọng và gây mất thẩm mỹ và có thể yêu cầu điều trị thông qua phẫu thuật hoặc cắt cụt

Nó xảy ra thường xuyên hơn ở phụ nữ và bệnh nhân bị thiếu hụt protein C, ít gặp hơn ở nam giới và ở những bệnh nhân bị thiếu hụt protein S Bệnh nhân đầu tiên trở thành tăng đông máu do warfarin gây ức chế các protein chống đông C và S nhanh hơn so với protein đông máu II, VII, IX, và X

Huyết khối sâu rộng của các tiểu tĩnh mạch và mao mạch xảy ra trong chất béo dưới da Phụ nữ cần lưu ý các đốt đau đớn ở các vùng như đùi, mông, eo hoặc cho con bú vài ngày sau khi bắt đầu sử dụng warfarin vì hoại tử da và để lại sẹo vĩnh viễn có thể xảy ra.Ngay lập tức ngưng điều trị bằng warfarin được và heparin có thể được chỉ định thay thế một cách an toàn

Khởi đầu lại điều trị warfarin với liều thấp (ví dụ, 2 mg) trong khi tiếp tục điều trị heparin trong 2-3 ngày Liều lượng của warfarin có thể tăng dần sau vài tuần

1.3 Warfarin và mang thai

Warfarin qua nhau thai trong quá trình mang thai và có khả năng gây ra quái thai hoặc chảy máu ở thai nhi Warfarin và các dẫn xuất coumarin khác gây ra hội chứng thai nhi warfarin (FWS) Không có số liệu về việc các hợp chất

superwarfarin qua nhau thai hoặc được bài tiết qua sữa mẹ

Hệ thần kinh trung ương (CNS) bất thường, bao gồm cả đường giữa lưng loạn sản đặc trưng bởi bất sản của thể chai, dị tật Dandy-Walker, và teo đường giữa tiểu não

đã được báo cáo

Động kinh, điếc, mù lòa, và chậm phát triển tâm thần có thể xảy ra trong ba tháng đầu thai kỳ Phá thai và thai chết lưu tự phát được biết là có thể xảy ra, và tăng nguy cơ tử vong của thai nhi có liên quan với việc sử dụng warfarin

Mặc dù hiếm, lần xuất hiện gây quái thai được báo sau khi tiếp xúc với warfarin trong quá trình mang thai bao gồm những điều sau đây:

• Bất thường về đường tiết niệu (như thận duy nhất)

• Thiếu lá lách

• Thiếu não

• Bại thần kinh sọ não

• Tràn dịch não

• Dị tật tim và bệnh tim bẩm sinh

• Dị tật thừa ngón

• Biến dạng ngón chân

• Thoát vị hoành

• Leukoma giác mạc

• Hở hàm ếch

• Sứt môi

• Tật nhỏ đầu

Tác dụng của thuốc chống đông máu đến thai nhi là một mối quan tâm đặc biệt trong quá trình nghiên cứu, khi sự kết hợp của những chấn thương và thuốc chống đông máu có thể dẫn đến chảy máu ở trẻ sơ sinh

Một vài nghiên cứu nhỏ cho thấycó xuấ hiện các tổn thương khi sử dụng warfarin trong tuần thứ 12 của thai kỳ, nhưng những nghiên cứu này là không đủ để khuyến cáo sử dụng warfarin ở bệnh nhân mang thai Vì vậy, không quản lý warfarin trong khi mang thai

1.4 Biến chứng thêm

Phản ứng có hại khác xảy ra không thường xuyên với điều trị warfarin mãn tính bao gồm:

• Mất bạch cầu hạt

• Phản ứng phản vệ

• Biếng ăn

• Bệnh tiêu chảy

• Chóng mặt

• Nồng độ men gan cao

• Viêm da

• Đau đầu

• Viêm gan siêu vi

• Bệnh vàng da

• Giảm bạch cầu

• Buồn nôn hoặc nôn mửa

• Mề đay

2 Cơ chế gây độc của warfarin

Khi vào cơ thể, warfarin đối kháng thụ thể với vitamin K, ức chế vitamin K tổng hợp ra các yếu tố đông máu như prothrombin (yếu tố II), yếu tố IIV, IX, X

và các protein C, protein S, nên có tác dụng chống đông máu Do đó ảnh hưởng đến đến hệ thống đông máu, nó có thể làm hỏng nguồn thrombin huyết làm thời gian đông máu kéo dài đáng kể, làm hư tổn các mạch máu, làm tăng tính thấm thành mạch, gây ra chảy máu nội tạng và dưới da, dẫn đến xuất huyết nội

và chết

V GIẢI PHÁP QUẢN LÝ-XỬ LÝ-PHÒNG TRÁNH

1 Tình trạng kháng warfarin hiện nay.

Khi sử dụng quá nhiều warfarin có thể dẫn tới tình trạng xuất huyết gây tử vong Chính đặc tính này đã khiến warfarin được ứng dụng vào việc sản xuất một

loại thuộc diệt chuột trong những năm 1950 Tuy nhiên, các con chuột dần dần đã phát triển được khả năng kháng warfarin và nhiều nhóm chuột sở hữu thứ vũ khí mới này đã được tìm thấy ở nhiều nơi trên khắp thế giới

Giáo sư Michael Kohn thuộc Đại học Rice ở Houston, Texas (Mỹ) và là người dẫn đầu cuộc nghiên cứu, khẳng định: "Nghiên cứu của chúng tôi rất đặc biệt vì nó liên quan đến cả việc lai tạo giữa hai loài chuột đã ly khai nhau từ 1,5 - 3 triệu năm qua Hầu hết con cái của chúng không sinh sản vì bị vô sinh Tuy nhiên, vẫn còn một cánh cửa nhỏ cho việc di truyền gen từ thế hệ này sang thế khác do vẫn có một

số ít chuột cái có khả năng sinh sản"

Nhờ số chuột cái có khả năng sinh sản ít ỏi này, số lượng lớn chuột ở Tây Ban Nha và Đức đã thu được khả năng kháng độc tuyệt vời trong một thời gian rất ngắn

2 Cách phòng tránh ngộ độc warfarin trong thuốc diệt chuột

Khuyến cáo người dân nên thực hiện các biện pháp phòng ngừa nhiễm độc như:

• Tuân thủ chặt chẽ theo đúng sự hướng dẫn cách sử dụng thuốc diệt chuột

• Bảo quản an toàn thuốc diệt chuột

• Chú ý vệ sinh môi trường (nguồn nước, đất đai, thu gom xác chuột chết,…)

• Đảm bảo vệ sinh an toàn thực phẩm

• Thực hiện đầy đủ các biện pháp phòng ngừa hiệu quả nhất tình trạng nhiễm độc warfarin trong thuốc diệt chuột ở cộng đồng

VI KẾT LUẬN

VII TÀI LIỆU THAM KHẢO