SỬ DỤNG HỢP LÝ THUỐC KHÁNG SINH KHÁNG SINH NHÓM CEPHALOSPORIN

BỆNH VIỆN ĐA KHOA KHU VỰC NAM BÌNH THUẬN KHOA DƯỢC NGUYỄN HỒNG HẠNH SỬ DỤNG HỢP LÝ THUỐC KHÁNG SINH KHÁNG SINH NHÓM CEPHALOSPORIN Đức Linh, Năm 2015 i MỤC LỤC CHỮ VIẾT TẮT iii DANH MỤC BẢNG iv DANH MỤC HÌNH iv MỞ ĐẦU Phần 1: TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH 1.1 Một số khái niệm: 1.1.1 Kháng sinh 1.1.2 Kháng sinh dự phòng (KSDP) 1.2 Nhiễm khuẩn vết mổ (NKVM): 1.3 Sự đề kháng vi khuẩn: 1.3.1 Đề kháng tự nhiên: 1.3.2 Đề kháng thu nhận: 1.3.3 Tình hình đề kháng kháng sinh Việt Nam 1.4 Các nguyên tắc tác động kháng sinh đề kháng kháng sinh: 1.4 Kháng sinh phụ thuộc thời gian kháng sinh phụ thuộc nồng độ: 1.5 Cơ chế tác động kháng sinh: 1.6 Cơ chế đề kháng vi khuẩn: 1.7 Một số nguyên nhân gây nên đề kháng kháng sinh: 1.7.1 Tại cộng đồng 1.7.2 Tại bệnh viện 1.8 Phối hợp kháng sinh: 1.8.1 Cơ sở lý thuyết cho phối hợp kháng sinh nhằm mục đích 1.8.2 Kết phối hợp kháng sinh 1.8.3 Chỉ dẫn chung cho phối hợp kháng sinh 10 1.9 Độ dài đợt điều trị 10 1.10 Nguyên tắc MINDME sử dụng kháng sinh 11 1.11 Phân loại kháng sinh 12 1.12 Phổ kháng khuẩn số loại kháng sinh 13 1.13 Một số thông tin Thông tư 40/2014/TT-BYT 15 Phần 2: KHÁNG SINH NHÓM CEPHALOSPORIN 16 2.1 Đôi nét nhóm Cephalosporin: 16 2.2 Phổ kháng khuẩn Cephalosporin 16 2.3 Dược động học số Cephalosporin 19 2.4 Điều trị 22 2.5 Hướng dẫn cách pha số kháng sinh nhóm Cephalosporin 24 2.6 Lựa chọn kháng sinh dự phòng phẫu thuật bệnh viện 27 ii 2.7 Tình hình sử dụng thuốc kháng sinh Cephalosporin Bệnh viện so với Thông tư 40 29 2.8 Một số tương tác thuốc 29 Phần 3: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 31 TÀI LIỆU THAM KHẢO 32 iii CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh/Tiếng Pháp Tiếng Việt A7AC Acid – aminocephalosporin ADN Acid Deoxyribo Nucleic ANSORP Asian Network for Surveillance Mạng lưới giám sát Of Resistant Pathogens nguyên kháng thuốc Châu Á AUC Area Under the Curve Diện tích đường cong CG 1, 2, 3, Cephalosporin Group 1, 2, 3, Cephalosporin hệ 1, 2, 3, ESBL Extended Spectrum Beta – lactamase Beta – lactamase phổ rộng IM Intramuscular Tiêm bắp INR International Normalized Ratio Chỉ số bình thường hóa quốc tế IV Intravenous Tiêm tĩnh mạch KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase Klebsiella pneumonia tiết men phân hủy Carbapenem Kháng sinh dự phòng KSDP MRSA Meticillin Resistant Staphylococcus aureus Tụ cầu Staphylococcus aureus kháng Meticillin MSSA Methicillin Sensitive Staphylococcus aureus Tụ cầu Staphylococcus aureus nhạy cảm Methicillin Nhiễm khuẩn vết mổ NKVM PBP Penicillin Protein Binding Protein gắn Penicillin PO Per Os (by mouth/ orally) Bằng đường miệng SKD Sinh khả dụng iv DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Cơ chế tác động kháng sinh phòng vệ vi khuẩn Bảng 1.2 Kháng sinh phụ thuộc thời gian kháng sinh phụ thuộc nồng độ Bảng 1.3 Nguyên tắc MINDME sử dụng kháng sinh Bảng 1.4 Phân loại kháng sinh theo cấu trúc hóa học Bảng 2.1 Phổ kháng khuẩn Cephalosporin Bảng 2.2 Dược động học số kháng sinh nhóm Cephalosporin Bảng 2.3 Liều dùng, thời gian bán thải độc tính, tác dụng phụ số kháng sinh nhóm Cephalosporin Bảng 2.4 Cách pha số kháng sinh nhóm Cephalosporin Bảng 2.5 Sử dụng kháng sinh Cephalosporin dự phòng số loại phẫu thuật Bảng 2.6 Liều kháng sinh dự phòng phẫu thuật DANH MỤC HÌNH Hình Phổ kháng khuẩn số loại kháng sinh Hình Cấu trúc phân nhóm Cephalosporin MỞ ĐẦU Năm 1928, Alexander Fleming, tìm kháng sinh – Penicillin, đánh dấu bước tiến y học thời Từ đến nay, hàng trăm loại kháng sinh đời, góp phần giảm thiểu đáng kể ca tử vong bệnh nhiễm khuẩn gây nên Vào năm 1970, có 270 thuốc kháng sinh tìm thấy sản xuất khắp giới Trong năm gần đây, công nghiệp Dược phẩm trở nên ảm đạm loay hoay việc tìm thuốc Từ năm 1991, phận nghiên cứu phát triển công ty Dược chi số tiền gấp đôi cho nghiên cứu kết mang lại không khả quan Số lượng thuốc FDA phê duyệt năm giảm từ 53 thuốc năm 1996 21 thuốc năm 2003 Đối với nhóm thuốc kháng sinh, công ty lớn tập trung vào việc tìm cách gắn nhóm khác công thức chất sẵn có không cố gắng tìm cấu trúc hóa học để tạo nhóm kháng sinh hoàn toàn Oxazolidinon cấu trúc nhóm kháng sinh sau 25 năm nghiên cứu Trong đó, Linezolid thuốc nhóm cấp giấy phép đăng kí [10] Ngày tháng năm 2015, công ty Dược NovoBiotic thông báo việc tìm kháng sinh Teixobactin, kháng sinh phân lập từ đất chip điện tử Teixobactin dùng để điều trị bệnh gây vi khuẩn Gram (-), vi khuẩn Clostridium difficille, vi khuẩn Mycobacterium Staphylococcus aureus Các nhà khoa học tin vi khuẩn không trở nên kháng thuốc với Teixobactin 30 năm Tuy nhiên, để tìm loại thuốc kháng sinh tốn nhiều thời gian tiền bạc nên không hành động, sau vài chục năm người chết nhiễm trùng nhỏ thuốc trị [1], [9] Hiện nay, việc sử dụng kháng sinh tràn lan định bác sỹ, sử dụng thuốc kháng sinh chưa hợp lý (loại kháng sinh, liều lượng, ngày điều trị, ) tạo tình trạng chủng vi khuẩn đề kháng kháng sinh ngày tăng Điều làm ảnh hưởng nghiêm trọng đến hiệu điều trị, nguy tử vong cao, kéo dài thời gian làm tăng chi phí điều trị Khi vi khuẩn kháng lại kháng sinh, phải thay kháng sinh hệ có giá thành cao gây nên thiệt hại lớn kinh tế Do đó, việc sử dụng kháng sinh hợp lý vô cần thiết Việt Nam hưởng ứng tích cực lời kêu gọi Tổ chức Y tế Thế giới “Chống kháng thuốc! Không hành động hôm nay, ngày mai thuốc chữa” “Kế hoạch hành động quốc gia chống kháng thuốc giai đoạn từ năm 2013 đến năm 2020” nhằm đẩy mạnh hoạt động phòng, chống kháng thuốc góp phần nâng cao chất lượng, hiệu công tác phòng chống dịch bệnh, khám chữa bệnh, bảo vệ, chăm sóc nâng cao sức khỏe nhân dân [4] [5] Nội dung chuyên đề nhằm nhắc lại kiến thức dược động học, dược lực học cách sử dụng, liều dùng, độc tính kháng sinh phân nhóm Cephalosporin (nhóm kháng sinh sử dụng rộng rãi nhất) để góp phần sử dụng hợp lý thuốc kháng sinh giúp giảm thời gian chi phí điều trị cho bệnh nhân, đồng thời giảm thiểu tình trạng kháng thuốc vi khuẩn Phần 1: TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH 1.1 Một số khái niệm: 1.1.1 Kháng sinh Kháng sinh kháng khuẩn chất: - Có nguồn gốc sinh học hay tổng hợp - Tác động cách chuyên biệt giai đoạn yếu biến dưỡng vi khuẩn [7] 1.1.2 Kháng sinh dự phòng (KSDP) KSDP việc sử dụng kháng sinh trước phẫu thuật nhằm phòng ngừa nhiễm khuẩn vết mổ KSDP nhằm giảm tần suất nhiễm khuẩn vị trí quan phẫu thuật, không dự phòng nhiễm khuẩn toàn thân vị trí cách xa nơi phẫu thuật [2] 1.2 Nhiễm khuẩn vết mổ (NKVM): NKVM nhiễm khuẩn vị trí phẫu thuật thời gian từ mổ 30 ngày sau mổ với phẫu thuật cấy ghép năm sau với phẫu thuật có cấy ghép phận giả (phẫu thuật implant) NKVM chia thành loại: NKVM nông, NKVM sâu nhiễm khuẩn quan/ khoang thể Tỷ lệ người bệnh phẫu thuật mắc NKVM thay đổi từ – 15% tùy theo loại phẫu thuật Hằng năm, số người bệnh mắc NKVM ước tính khoảng triệu người Ở số bệnh viện khu vực châu Á Ấn Độ, Thái Lan số nước châu Phi, NKVM gặp 8,8 – 24% người bệnh sau phẫu thuật Tại Việt Nam, NKVM xảy – 10% số khoảng triệu người bệnh phẫu thuật hàng năm NKVM loại thường gặp nhất, với số lượng lớn loại nhiễm khuẩn bệnh viện Khoảng 90% NKVM thuộc loại nông sâu NKVM để lại hậu nặng nề cho người bệnh kéo dài thời gian điều trị, tăng tỷ lệ tử vong tăng chi phí điều trị phát sinh NKVM (hàng năm khoảng 130 triệu USD) NKVM chiếm 89% nguyên nhân tử vong người mắc NKVM sâu Với số loại phẫu thuật đặc biệt phẫu thuật cấy ghép, NKVM có chi phí cao so với biến chứng ngoại khoa nguy hiểm khác làm tăng thời gian nằm viện trung bình 30 ngày Một vài nghiên cứu Việt Nam cho thấy NKVM làm tăng gấp lần thời gian nằm viện chi phí điều trị trực tiếp [2] Một số nghiên cứu nhiễm khuẩn bệnh viện Việt Nam, chủ yếu thực bệnh viện Bạch Mai bệnh viện Chợ Rẫy Giám sát tiến hành bệnh viện Bạch Mai hiệu điều trị chi phí cho nhiễm khuẩn bệnh viện nhiễm khuẩn vết mổ Kết cho thấy nhiễm khuẩn vết mổ làm tăng chi phí điều trị tăng thời gian nằm viện Cụ thể tăng thời gian nằm viện lên 8,2 ngày, chi phí điều trị khoảng 110 USD Một nghiên cứu khác khoa hồi sức cấp cứu, khoa phẫu thuật khoa sản bệnh viện bao gồm Quảng Bình, Hòa Bình, Điện Biên năm 2004 cho thấy, tỉ lệ mắc nhiễm khuẩn bệnh viện tương đối cao: 17,3% Nhiễm khuẩn phổ biến nhiễm khuẩn vết mổ (55%), nhiễm khuẩn tiết niệu (21%) viêm đường hô hấp (17%) [8] 1.3 Sự đề kháng vi khuẩn: Kháng thuốc tình trạng vi sinh vật (như vi khuẩn, vi rút, nấm ký sinh trùng) kháng lại thuốc kháng sinh nhạy cảm với vi sinh vật trước Sinh vật đề kháng (vi khuẩn, vi rút, ký sinh trùng) chịu công thuốc chống vi khuẩn dẫn đến việc áp dụng phương pháp, thuốc điều trị đặc hiệu trở nên không hiệu quả, nhiễm khuẩn kéo dài (thậm chí tử vong) lây lan cho người khác Kháng thuốc hệ tất yếu trình sử dụng thuốc điều trị đặc biệt gia tăng việc lạm dụng thuốc kháng sinh ngày phổ biến [5] 1.3.1 Đề kháng tự nhiên: Thuộc tất chủng loại vi khuẩn Ví dụ: Streptococcus đề kháng tự nhiên với Aminoglycosid thành vi khuẩn không cho kháng sinh qua E.coli P.aeruginosa (trực khuẩn mủ xanh) đề kháng tự nhiên với Penicillin G Sự đề kháng tự nhiên thuộc tính di truyền vi khuẩn [7] 1.3.2 Đề kháng thu nhận: Do thu nhận gen thường xảy (80 – 90%) Gen mang một: - Plasmid: đoạn AND nhiễm sắc thể, tự tái - Transposon: mẫu AND không tự tái mà phải sử dụng plasmid hay nhiễm thể vi khuẩn làm phương tiện - Có thể truyền đề kháng từ loại vi khuẩn sang loại vi khuẩn khác Do đột biến nhiễm sắc thể xảy (10 – 20%) Sự đột biến mang tính tự phát [7] 1.3.3 Tình hình đề kháng kháng sinh Việt Nam Tình trạng đề kháng kháng sinh Việt Nam mức độ cao Trong năm gần đây, số nghiên cứu cho thấy: Ở Việt Nam, chủng Streptococcus pneumoniae – nguyên nhân thường gặp gây nhiễm khuẩn hô hấp – kháng Penicillin (71,4%) kháng Erythromycin (92,1%) – có tỷ lệ phổ biến cao số 11 nước mạng lưới giám sát nguyên kháng thuốc Châu Á (ANSORP) năm 2000 – 2001.[5] Xu hướng gia tăng tình trạng kháng kháng sinh thể rõ rệt Những năm 1990, thành phố Hồ Chí Minh, có 8% chủng Pneumococcus kháng với Penicillin Đến năm 1999 – 2000, tỷ lệ tăng lên 56% Xu hướng tương tự báo cáo tỉnh phía bắc Việt Nam [8] 75% chủng Pneumococci kháng với ba ba loại kháng sinh 57% Haeemophilus influenzae (một nguyên vi khuẩn phổ biến khác) phân lập từ bệnh nhi Hà Nội (2000 – 2002) kháng Ampicillin Tỷ lệ tương tự báo cáo Nha Trang Vi khuẩn phân lập từ trẻ bị tiêu chảy có tỉ lệ kháng thuốc cao Đối với hầu hết trường hợp, bù nước điện giải biện pháp xử lý hiệu bệnh tiêu chảy, khoảng ¼ số trẻ định kháng sinh trước đưa đến bệnh viện Điểm lại kết báo cáo tính nhạy cảm kháng sinh tiến hành từ năm 2003-2006 cho thấy tỉ lệ đề kháng Klebsiella spp kháng sinh Cephalosporins hệ 3, hệ 4, Fluoroquinolon Aminosid tăng nhanh từ >30% năm 2003 lên >40% năm 2006; Pseudomonas spp từ >40% năm 2004 lên >50% năm 2006 Acinetobacter spp từ >50% năm 2004 lên >60% năm 2006 Trong imipenem/cilastatin, carbapenem đưa vào thị trường Việt Nam gần 10 năm, giảm nhạy cảm trực khuẩn gram âm không sinh men.Tỷ lệ đề kháng imipenem/cilastatin Pseudomonas spp tăng dần qua năm 12,5% (2003), 15,5% (2005) 18,4% (2006) [5] Theo số liệu báo cáo 15 bệnh viện trực thuộc Bộ, bệnh viện đa khoa tỉnh Hà Nội, Hải Phòng, Huế, Đà Nẵng, Hồ Chí Minh,… sử dụng kháng sinh kháng kháng sinh giai đoạn 2008 - 2009 cho thấy: năm 2009, 30 - 70% vi khuẩn Gram âm kháng với Cephalosporin hệ hệ 4, gần 40-60% kháng với Aminoglycosid Fluoroquinolon Gần 40% chủng vi khuẩn Acinetobacter giảm nhạy cảm với imipenem Theo nghiên cứu năm 2000 – 2001, vi khuẩn Gram (-) đa số vi khuẩn kháng kháng sinh (Enterobacteriaceae): 25% số chủng phân lập bệnh viện thành phố Hồ Chí Minh kháng với kháng sinh Cephalosporin hệ Theo báo cáo nghiên cứu khác năm 2009 cho thấy, 42% chủng vi khuẩn Gram (-) kháng với Ceftazidim, 63% kháng với Gentamicin 74% kháng với Acid nalidixic bệnh viện cộng đồng 1.4 Các nguyên tắc tác động kháng sinh đề kháng kháng sinh: Bảng 1.1: Cơ chế tác động kháng sinh phòng vệ vi khuẩn Tác động kháng sinh Sự phòng vệ vi khuẩn Để có tác động, kháng sinh cần: Vi khuẩn phòng vệ cách:  Đi vào vi khuẩn  Biến đổi thành vi khuẩn trở nên không thấm kháng sinh  Không bị phá hủy hay biến đổi  Bài tiết enzym có hiệu lực 19 2.3 Dược động học số Cephalosporin Bảng 2.2: Dược động học số kháng sinh nhóm Cephalosporin [1], [7], [13] Kháng sinh Hấp thu Phân bố Chuyển hóa Thải trừ Cephalexin Hấp thu hoàn toàn đường tiêu hóa, PO thức ăn làm chậm hấp thu, T1/2= 0,5 – 1,2h người bình thường, 5h trẻ em Cefadroxil Hấp thu tốt đường tiêu hóa, Phân bố rộng khắp mô Không bị chuyển hóa 90% thải trừ qua nước đạt nồng độ đỉnh sau 1h30’ đến dịch thể, qua tiểu dạng không đổi 2h Thức ăn không làm thay đổi thai vòng 24h hấp thu Cefazolin Hấp thu qua đường ruột Khuếch tán vào xương, Không bị chuyển hóa nên sử dụng qua đường vào dịch cổ trướng, màng tiêm, tiêm bắp gây đau phổi hoạt dịch, qua RCL, qua thai vào tuần hoàn thai nhi Đào thải qua nước tiểu dạng không đổi, 80% liều IM đào thải 24h Cefaclor Hấp thu tốt uống đói, nồng Phân bố rộng khắp thể, Không chuyển hóa độ đỉnh đạt sau 30’ Tuy qua thai nhiên uống lúc no, nồng độ đỉnh đạt từ 50 – 75% so với người uống lúc đói 85% thải trừ qua nước tiểu dạng không đổi sau 8h, phần lớn thải trừ 2h đầu Rộng khắp thể, qua Không bị chuyển hóa 80% thải trừ qua nước RCL, qua thai, tiểu dạng không đổi 15% gắn với protein huyết 6h đầu tương 20 thời gian xuất muộn từ 45 – 60’ Cefuroxim axetil Sau uống, thuốc hấp thu qua đường tiêu hóa nhanh chóng bị thủy phân niêm mạc ruột máu để phóng thích cefuroxim vào tuần hoàn Hấp thu tốt uống bữa ăn Thuốc đạt nồng độ đỉnh sau uống thuốc dạng hỗn dịch 3h IM hay IV đạt Cmax 45’ 15’ 50% Cefuroxim tuần Không chuyển hóa hoàn liên kết với protein huyết tương Nồng độ đỉnh Cefuroxim huyết tương thay đổi tùy theo dạng viên hay hỗn dịch Nồng độ đỉnh huyết tương hỗn dịch uống sau đạt trung bình 75% nồng độ đỉnh huyết tương thuốc viên Cefoperazon Không hấp thu qua đường tiêu Phân bố rộng khắp mô Cefoperazon A sản hóa nên phải dùng đường tiêm thể, qua RCL phẩm phân hủy có trừ màng não bị viêm tác dụng dạng Cefoperazon tìm thấy in vivo Ceftriaxon 50% qua lọc cầu thận khoảng 50% qua tiết ống thận Sau tiêm, hầu hết liều thải trừ vòng 24h, phần lớn sau 6h Thải trừ chủ yếu mật (70 – 75%), nhanh chóng đạt nồng độ cao mật, 30% thải trừ qua nước tiểu dạng không đổi Không hấp thu qua đường tiêu Phân bố rộng khắp Đa số thuốc không bị 40 – 65% tiết hóa, sử dụng IM (SKD mô dịch thể chuyển hóa, dạng không đổi qua =100%) IV Khoảng 85 – 90% gắn với phần nhỏ bị vi khuẩn thận, phần lại qua 21 protein huyết tương Ceftazidim Không hấp thu qua đường tiêu Khoảng 10% gắn hóa, nên dùng dạng IM protein huyết tương IV Cefpodoxim Cefpodoxim proxetil hấp thu qua đường tiêu hóa, SKD = proxetil 50%, tăng lên dùng chung với thức ăn hệ đường ruột mật cuối qua chuyển hóa thành phân dạng hợp chất biến đổi không hoạt tính với Không chuyển hóa Cefpodoxim proxetil bị thủy phân thành Cefpodoxim dạng có hoạt tính 80 – 90% tiết qua nước tiểu sau 24h Thải trừ dạng không thay đổi qua lọc cầu thận tiết ống thận Cefepim IV IM, hấp thu nhanh 16% gắn vào protein huyết Rất bị chuyển hóa, hoàn toàn tương, thâm nhập vào phần lớn mô dịch Ở khoảng liều từ 250mg – 2g phân bố mô không thay đổi 80% liều dùng đào thải qua nước tiểu, 85% liều thải dạng không đổi nước tiểu Đặc điểm dược động học không thay đổi người lớn tuổi có chức thận bình thường người bị rối loạn chức gan Cefpirom Chỉ sử dụng đường tiêm tĩnh Ít gắn với protein huyết Ít chuyển hóa mạch tương (< 10%) Thuốc chưa biến đổi chất chuyển hóa 22 tiết nước khoảng 80 – 90% tiểu Một số Cephalosporin dùng đường uống Cefalexin, Cefadroxil, Cefaclor, Cefuroxim axetil, Cefpodoxim proxetil hấp thu tốt qua đường tiêu hóa Các kháng sinh Cefazolin, Cefoperazon, Ceftriaxon, Ceftazidim, Cefepim, Cefpirom… không hấp thu qua đường tiêu hóa nên dùng đường tiêm chích Các Cephalosporin hay không bị chuyển hóa thể Hầu hết thuốc đào thải qua nước tiểu trừ Cefoperazon thải trừ chủ yếu qua mật nên thận trọng cho bệnh nhân suy gan 2.4 Điều trị Bảng 2.3: Liều dùng, thời gian bán thải độc tính, tác dụng phụ số kháng sinh nhóm Cephalosporin [1], [7], [11], [16] Thế hệ Kháng sinh Cefazolin Liều dùng T1/2 (h) Tiêm: – 1,5g 6h 2 Cephalexin PO: 1g 6h Cefotetan Tiêm: – 3g 12h 0,9 3,3 Cefoxitin Tiêm : 2g 4h 3g 0,7 6h Cefprozil PO: 0,5g 12h 1,3 Độc tính – tác dụng phụ Dị ứng (chủ Tiêm vào dịch não tủy chưa chấp nhận gây nhiễm độc nặng thần yếu da) kinh trung ương kể co giật Có thể gây shock phản vệ Liều cao người suy thận Rối loạn đông máu (giảm prothrombin) gây tác hội chứng giống disulfiram liên quan dụng phụ đến nhóm methylthiotetrazol thần kinh (chóng mặt, co giật) rối loạn đông máu 23 Cefuroxim axcetil Tiêm : < 3g 8h PO: 0,5g 12h 1,7 Cefuroxim Penicillin dị ứng chéo với Cephalosporin 10 – 15% trường hợp Cefditoren pivoxil PO: 0,4g 12h Ceftibuten PO: 0,4g 24h Cefixim PO: 0,4g 0,2g 3,5 12h Tiêu chảy (nặng gây viêm đại tràng mạc) Cefotaxim Tiêm: 2g – 8h Viêm tĩnh mạch, đau nơi tiêm Cefpodoxim proxetil PO: 0,2 – 0,4g 12h Ceftazidim Tiêm: 2g 8h 1,8 Ceftriaxon Tiêm: 2g 12 – 24h 8h,>75 tuổi ~ 14h Vàng da Cefoperazon Tiêm: – 2g 12h Rối loạn đông máu hội chứng giống disulfiram có chứa nhóm methylthiotetrazol Cefepim Tiêm: 2g 8h 1,6 Tăng men gan 2,4 1,1 Tiêu chảy 2,2 24 Ceftriaxon kháng sinh Cephalosporin đặc biệt có T1/2 dài (8h) nên cần dùng liều/ ngày Tuy nhiên, Ceftriaxon cần sử dụng thận trọng với trẻ sơ sinh bị vàng da hay trẻ sơ sinh thiếu tháng gây vàng da làm tăng bilirubin tự 2.5 Hướng dẫn cách pha số kháng sinh nhóm Cephalosporin Bảng 2.4: Cách pha số kháng sinh nhóm Cephalosporin [4]: TT Tên hoạt chất, nồng độ Tiêm bắp Cách pha Tốc độ Truyền tĩnh mạch Cách pha Tốc độ Hòa tan: 750mg/ đến Hòa tan Cefuroxim 15 – 60 Liều ≤750mg pha 750mg/ – 10ml NCPT bột pha phút với 3ml NCPT (hỗn đến 10ml phút tiêm 250mg, Pha loãng: 50dịch)  30 phút NCPT 750mg, 1.5g 100ml NaCl0.9% Hòa tan: 1g 10ml 15-30 bột pha tiêm Pha 250mg với Hòa tan 1g 1ml lidocain Liều – NCPT phút 10ml 250mg, >1g nên tiêm phút Pha loãng: 50NCP ≥ 30 phút 500mg, vị trí khác 100 ml dung 1g, 2g môi tương hợp Ceftriaxon Tiêm tĩnh mạch Dung môi tương hợp Chú ý Glu 5%, NaCl Sử dụng sau mở pha loãng, 0.9%, Ringer's, có0 thể bảo quản 2Hartman C 24h n's Glu 5%, NaCl 0.9%, NaCl Glu, Ringer's, Hartman n's Sử dụng sau mở pha loãng, bảo quản 280C 24h 25 Hòa tan Ceftazidim 500mg/ 1.5ml bột pha tiêm NCPT, nước kìm 500mg, 1g, khuẩn lidocain 2g 1% Khi hòa tan, tạo thành CO2, cần chờ Glu 5%, Hòa tan: Hòa tan 1-2 phút để loại hết NaCl 1g/10ml NCPT – 15 – 30 CO2 trước sử 0.9%, 500mg/5ml phút dụng, dùng sau Pha loãng: đến phút Ringer NCPT pha, bảo 10mg/ml lactat quản 2-80C 24h 1g/2ml, 2g/3ml NCPT, nước kìm Cefotetan bột pha tiêm khuẩn, NaCl 0.9% lidocain 0.51g, 2g 1% Hòa tan Pha loãng dung Glu 5%, dịch hoàn Ringer – 20 – 60 1g/10ml nguyên lactat, phút phút dung môi 50-100ml NaCl NaCl tương hợp 0.9%, Glu 5% 0.9% Pha 500mg/2ml 1g/3ml, 2g/5ml Cefotaxim 10ml bột pha tiêm NCPT 500mg, 1g, Liều 2g nên NCPT 2g tiêm vị trí khác Hòa tan: 4ml NCPT Dung dịch có nồng độ 10-40mg/ml bảo quản 24h điều kiện thường 96h tủ lạnh Sử dụng sau Glu 5%, mở pha loãng, – Pha loãng: 50- 20 – 60 có NaCl phút phút 100ml Glu 5% 0.9% thể bảo quản 2-80C NaCl 24h 0.9% 26 Cefepim HCl tan 1g/2.4ml NCPT, bột pha tiêm nước kìm khuẩn, 500mg, 2g Hòa 500mg/1.3ml, x x 1g, NaCl 0.9%, Pha loãng dung dịch hoàn nguyên ≥ 30 phút dung môi tương hợp Glu 5%, NaCl 0.9%, GluNaCl Glu 5%, Lidocain HCl 0.5-1% Cefoperazon Tiêm bắp sâu x 500mg/2ml NCPT Cefazolin 5ml NCPT bột pha tiêm NaCl 0.9%; 500mg, 1g 1g/2.5ml NCPT x Truyền tĩnh mạch gián đoạn khoảng 15 – 30 phút liên tục Pha loãng dung dịch hoàn Truyền – nguyên liên phút 50-100 ml dung môi tục tương hợp Dung dịch sau pha loãng bảo quản nhiệt độ phòng 24h bảo quản lạnh tuần Khi nồng độ hòa tan vượt 333 mg/ml, NaCl cần lắc mạnh lâu 0,9%, Dung dịch pha ổn Glu 5%, định 24h Ringer nhiệt độ phòng lactat ngày bảo quản tủ lạnh Glu 5%, NaCl 0.9%, Ringer lactat Dung dịch sau pha bảo quản nhiệt độ phòng 24h bảo quản lạnh 10 ngày 27 2.6 Lựa chọn kháng sinh dự phòng phẫu thuật bệnh viện Bảng 2.5: Khuyến cáo dự phòng kháng sinh Cephalosporin số loại phẫu thuật [4] Các loại phẫu thuật – thủ thuật Khuyến cáo dự phòng Kháng sinh thay dị ứng Penicillin Phẫu thuật chỉnh hình Thay khớp toàn Cắt cụt chi Ceftazolin Vancomycin Vancomycin Cefotetan Clindamycin VÀ Gentamicin Phẫu thuật chung Thủ thuật xâm nhập vào đường tiêu hóa trên, cầu nối dày, cắt tụy tá tràng, cắt Cefotetan thần kinh phế vị chọn lọc cao, nội soi cuộn đáy vị Nissen Clindamycin  Gentamicin Cắt gan Cefotetan Clindamycin  Gentamicin Ruột non Cefotetan Clindamycin VÀ Gentamicin Cắt ruột thừa (nếu biến chứng hoại tử, Cefotetan điều trị viêm phúc mạc thứ phát) Clindamycin VÀ Gentamicin Mổ thoát vị bẹn Cefazolin Clindamycin Mổ đẻ Cesarean Cefazolin Clindamycin VÀ Gentamicin Cắt tử cung (đường âm đạo bụng) Cefazolin Clindamycin Cefotetan VÀ Gentamicin Phẫu thuật sản khoa Phẫu thuật sa bàng quang sa trực Cefazolin tràng Clindamycin 28 Bảng 2.6: Liều kháng sinh dự phòng phẫu thuật [4]: Thuốc Liều thường dùng Điều chỉnh liều thủ thuật Cefazolin Cefotetan  120kg: 3g Mỗi (mỗi phẫu thuật tim) < 120kg: 2g Mỗi < 120kg: 2g  120kg: 3g Clindamycin 600mg Mỗi Gentamicin 5mg/kg Không Vancomycin < 70kg: 1g Mỗi 12 71 – 99kg: 1,25g 100kg: 1,5g * Thời gian dùng thuốc: - Thời gian sử dụng kháng sinh dự phòng nên vòng 60 phút trước tiến hành phẫu thuật gần thời điểm rạch da - Cephalosporin tiêm tĩnh mạch – phút trước thủ thuật đạt nồng độ cần thiết da sau vài phút - Vancomycin Ciprofloxacin cần phải dùng trước MỘT GIỜ HOÀN THÀNH việc truyền trước bắt đầu rạch da - Clindamycin cần truyền xong trước 10 – 20 phút - Gentamicin cần dùng liều 5mg/kg để tối đa hóa thấm vào mô giảm thiểu độc tính Nếu người bệnh lọc máu ClCr < 20ml/phút, dùng liều mg/kg - Đối với phẫu thuật mổ lấy thai, KSDP dùng trước rạch da sau kẹp dây rốn để giảm biến chứng nhiễm khuẩn mẹ * Bổ sung liều thời gian phẫu thuật Trong trường hợp máu với thể tích 1500ml người lớn, 25ml/kg trẻ em, nên bổ sung liều KSDP sau bổ sung dịch thay * Lưu ý sử dụng KSDP Không dùng kháng sinh để dự phòng cho nhiễm khuẩn liên quan đến chăm sóc sau mổ nhiễm khuẩn xảy lúc mổ Nguy sử dụng KSDP: - Dị ứng thuốc - Sốc phản vệ 29 - Tiêu chảy kháng sinh Nhiễm khuẩn vi khuẩn Clostridium difficile Vi khuẩn đề kháng kháng sinh Lây truyền vi khuẩn đa kháng 2.7 Tình hình sử dụng thuốc kháng sinh Cephalosporin Bệnh viện so với Thông tư 40 Hiện danh mục kháng sinh bệnh viện so với danh mục Bộ Y tế ban hành 59/180 thuốc Năm 2015, khoa Dược có đưa vào danh mục thêm loại kháng sinh Meropenem, thuốc phối hợp Ampicillin + Sulbactam, thuốc phối hợp Amoxicillin + Sulbactam cho việc sử dụng năm 2016 Cephalosporin phân nhóm sử dụng nhiều nhất, phổ biến Bệnh viện Tuy nhiên, số lượng kháng sinh nhóm Cephalosporin theo danh mục sử dụng bệnh viện hạn chế số lượng so với thuốc danh mục Thông tư 40 (14/23 thuốc) 2.8 Một số tương tác thuốc Một số tương tác thuốc kháng sinh nhóm Cephalosporin [13], [16]: * Cefixim Warfarin Có báo cáo tăng thời gian prothrombin INR, có chảy máu dùng chung Cefixim Warfarin * Cefoperazon Warfarin/ Heparin Sử dụng đồng thời với Warfarin herparin làm tăng tác dụng giảm prothrombin huyết Cefoperazon * Cefoperazon rượu Có thể xảy phản ứng giống disulfiram với triệu chứng đặc trưng đỏ bừng mặt, mồ hôi, đau đầu, buồn nôn, nôn nhịp tim nhanh uống rượu vòng 72 sau dùng Cefoperazon * Ceftriaxon calcium Tương tác thuốc xếp loại mức độ nghiêm trọng Khi sử dụng đồng thời thuốc hình thành tinh thể muối Ceftriaxon calci Đe dọa tính mạng xảy hình thành tinh thể phổi thận trẻ sơ sinh * Allopurinol Ampicillin Có gia tăng báo cáo phản ứng phát ban, mề đay bệnh nhân dùng đồng thời Allopurinol Ampicillin Chưa có ghi nhận thử nghiệm lâm sàng tình trạng sử dụng Amoxicillin/ clavulanat (Augmentin) Tuy nhiên quy mô cỡ mẫu thử nghiệm nhỏ * Furosemid Các Cephalosporin hầu hết thải trừ qua thận dùng chung với Furosemid bệnh nhân lớn tuổi, bệnh nhân suy giảm chức thận, dùng liều cao dẫn đến nguy thận Cần hiệu chỉnh liều sử dụng * Thuốc kháng acid 30 Cefditoren không nên định với thuốc kháng acid làm giảm Cmax AUC (area under the curve) Cefditoren Sử dụng đồng thời Cefdinir thuốc kháng acid làm chậm C max 1giờ giảm khoảng 40% AUC Nếu bắt buộc phải dùng thuốc kháng acid cần dùng Cefdinir trước thuốc kháng acid tối thiểu * Thuốc có chứa sắt Sự hấp thu Cefdinir bị giảm khoảng 80% sử dụng với sắt sulfat 60mg Nếu bắt buộc phải dùng thuốc sắt đồng thời với Cefdinir, cần dùng thuốc trước thuốc sắt tối thiểu 31 Phần 3: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Qua báo cáo nội dung theo chuyên đề thân rút số kết luận kiện nghị sau: Tình hình sử dụng kháng sinh tràn lan, thiếu định Bác sỹ gây nên tình trạng vi khuẩn kháng thuốc ngày nhiều Do đó, sử dụng kháng sinh cần thực sở nguyên tắc sau: - Phải lựa chọn kháng sinh đường dùng thuốc, liều lượng, khoảng cách liều thời gian quy định - Chú ý thể trạng người bệnh (phụ nữ có thai, người già, người bị suy gan, suy thận…) - Cần nắm vững nguyên tắc chủ yếu phối hợp kháng sinh, kết hợp bừa bãi nhiều kháng sinh gia tăng độc tính, đối kháng dược lý gia tăng đề kháng Bác sỹ Trưởng khoa có vai trò quan trọng việc giám sát chặt chẽ việc định kháng sinh bác sỹ điều trị đồng thời thường xuyên tăng cường công tác tập huấn sử dụng thuốc kháng sinh cho bác sỹ điều trị Nâng cao hiệu hoạt động Hội đồng thuốc điều trị việc giám sát sử dụng kháng sinh kê đơn thuốc, sử dụng thuốc, xây dựng thực hướng dẫn điều trị cho phù hợp với hướng dẫn điều trị hướng dẫn chương trình mục tiêu quốc gia Bộ Y tế ban hành Cập nhật thường xuyên hướng dẫn sử dụng kháng sinh, hướng dẫn điều trị Bộ Y tế Tổ chức thường xuyên chuyên đề thuốc kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện Đẩy mạnh công tác dược lâm sàng bệnh viện đồng thời đào tạo nhân lực để có đủ lực chuyên môn để phục vụ nhu cầu điều trị Thực dự phòng kháng sinh trước phẫu thuật cho bệnh nhân để giảm thiểu nguy nhiễm khuẩn vết mổ, giảm thời gian điều trị chi phí điều trị cho bệnh nhân Việc sử dụng KSDP cần tuân thủ nguyên tắc sử dụng thuốc (đặc biệt thời gian khoảng cách dùng thuốc) Đồng thời, khoa Dược cần đưa kháng sinh Cephalosporin hệ 1,2 dùng dự phòng trước phẫu thuật vào danh mục thuốc bệnh viện Cefazolin, Cefotetan Thực tốt công tác kiểm soát nhiễm khuẩn để ngăn ngừa lây truyền vi khuẩn đề kháng người bệnh với người bệnh, người bệnh với nhân viên y tế ngăn ngừa lây lan sở chăm sóc y tế rửa tay phòng ngừa cách ly người bệnh nhân viên y tế mang vi khuẩn đề kháng mạnh Từ lý trên, để thực tốt việc sử dụng hợp lý kháng sinh cần có phối hợp chặt chẽ nhà quản lý, bác sỹ lâm sàng, dược sỹ lâm sàng, nhà vi sinh lâm sàng kiểm soát nhiễm khuẩn TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ Y tế (2006), Dược thư Quốc gia Việt Nam Bộ Y tế (2012), “Hướng dẫn phòng ngừa nhiễm khuẩn vết mổ”, Quyết định số 3671/QĐ-BYT ngày 27 tháng năm 2012 Bộ Y tế (2014), “Thông tư Ban hành hướng dẫn thực danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi toán quỹ bảo hiểm y tế”, Thông tư số 40/2014/TT-BYT ngày 17/11/2014 Bộ Y tế (2015), “Hướng dẫn sử dụng kháng sinh”, Quyết định số 708/QĐBYT ngày 02/03/2015 Bộ Y tế (2013), “Phê duyệt kế hoạch hành động quốc gia chống kháng thuốc giai đoạn từ 2013 đến 2020”, Quyết định 2174/QĐ-BYT ngày 21/6/2013 Hoàng Thị Kim Huyền, J.R.B.J Brouwers (2012), “Viêm phổi”, Dược lâm sàng Những nguyên lý sử dụng thuốc điều trị, NXB Y học, tr.38 Mai Phương Mai (2012), “Kháng sinh kháng khuẩn”, Dược lý học tập 2, NXB Y học, tr.141-188 Nguyễn Văn Kính - GARP – Nhóm nghiên cứu Quốc gia Việt Nam (2010), “ Phân tích thực trạng: Sử dụng kháng sinh kháng kháng sinh Việt Nam” TIẾNG ANH Arunava Kali (2015), “Teixobactin: a novel antibiotic in treatment of Gram Positive Bacterial Infections”, Mycrobiology Section, Journal of Clinical and Diagnostic Research 10 Dominique L Monet (2005), “Antibiotic development and the changing role of the pharmaceutical industry”, International Journal of Risk & Safety in Medicine, p 135, 137 11 Laurence L.Brunton (2010), “Chemotherapy of Microbial Diseases”, Goodman & Gilman’s the Pharmacological basis of therapeutics – 12th edition 12 Pharmacist’s Letter/ Prescriber’s Letter (2012), “Comparision of Cephalosporins”, Therapeutic Research Centrer, p.1 13 Provider Synergies, L.LC (2010), “FDA – approved indications”, Cephalosporins and related Antibiotics Review, USA, p.7 14 Sara E (2013 -2014), “Spectrum of antibiotic activity”, Antibiotic Guidline, Jonhs Hopskins Medicine, p.30 15 Sean C Sweetman (2009), “Antibacterials Chapter”, Martindale, thirty – sixth edition 16 www.http://drugs.com ... động học, dược lực học cách sử dụng, liều dùng, độc tính kháng sinh phân nhóm Cephalosporin (nhóm kháng sinh sử dụng rộng rãi nhất) để góp phần sử dụng hợp lý thuốc kháng sinh giúp giảm thời gian... nay, việc sử dụng kháng sinh tràn lan định bác sỹ, sử dụng thuốc kháng sinh chưa hợp lý (loại kháng sinh, liều lượng, ngày điều trị, ) tạo tình trạng chủng vi khuẩn đề kháng kháng sinh ngày tăng... tác dụng phụ số kháng sinh nhóm Cephalosporin Bảng 2.4 Cách pha số kháng sinh nhóm Cephalosporin Bảng 2.5 Sử dụng kháng sinh Cephalosporin dự phòng số loại phẫu thuật Bảng 2.6 Liều kháng sinh