CÁCH sử DỤNG INSULIN

• George Ludwig Zuelzer 1906: tiêm chất chiết xuất từ tụy của dê cho bệnh nhân ĐTĐ đang chết dần, có cải thiện nhưng xuất hiện tác dụng phụ và hết thuốc.. Các loại insulinTheo thời gian

CÁCH SỬ DỤNG INSULIN

Lịch sử của insulin

• Paul Langerhans (1869): mô tả tiểu đảo tụy nhưng không biết chức năng

• Etienne Lancereaux (1887) : tụy có liên quan đến đái tháo đường

• Josef von Mehring, Oska Mikowski (1889): cắt tụy dẫn đến đái tháo đường

• George Ludwig Zuelzer (1906): tiêm chất chiết xuất từ tụy của dê cho bệnh nhân ĐTĐ đang chết dần, có cải thiện nhưng xuất hiện tác dụng phụ và hết thuốc

• Nicolae Paulescu (1916): chiết xuất và tinh lọc được chất tiết từ tụy, tiêm vào máu động vật đái tháo đường làm giảm đường huyết và hết đường niệu

• 1921 Frederick Banting , Charles Best, James Collip, John Macleod khám phá ra insulin.

• 1922 điều trị thành công trên người Leonard Thompson 14 tuổi

• 1923 Frederick Banting và John Macleod đạt giải nobel

• 1936 Hagedorn phát hiện ra protamine

• 1946-1950 Nordisk sản xuất thành công NPH insulin (Neutral Protamine Hagedorn)

• 1978-1980: Insulin người tái tổ hợp DNA

• 1980-1990 insulin analog được nghiên cứu

• 1996 : insulin Lispro, Aspart, Glargine, Glulisine, Detemir, Degludec

Cấu trúc insulin

• Insulin do tế bào bêta của tụy tiết ra

• Là một protein gồm 51 aa phân làm 2 chuỗi peptid Chuỗi A gồm 21 aa và chuỗi B gồm 30 aa nối với nhau bởi 2 cầu nối SS

Tổng hợp insulin

• Insulin ban đầu được tổng hợp ở dạng “preproinsulin” trên ribosome trong tế bào beta trong đảo Langerhans của tuyến tụy Preproinsulin bao gồm: một peptide tín hiệu chứa 24 acid amin (SP), chuỗi B, peptide C với 31 acid amin (C) và chuỗi

A nối với nhau theo thứ tự SPBCA

• Khi vận chuyển qua lưới nội chất, peptide tín hiệu bị phân cắt tạo ra proinsulin (BCA)

• Proinsulin bị phân cắt tại liên kết giữa chuỗi B và peptide C và giữa chuỗi A và peptide C Kết quả cuối cùng của quá trình phân cắt tạo thành insulin

Bài tiết và chuyển hóa insulin

• Bình thường sau ăn có carbohydrat, 8-10ph insulin bắt đầu được tiết ra, đạt nồng độ đỉnh trong máu là 30-45ph, khoảng 90-120ph sẽ trở về nồng độ insulin nền

• Insulin nền là lượng insulin do cơ thể tiết ra liên tục trong 24 giờ mà không chịu sự kích thích từ bên ngoài

• Tụy người trưởng thành tiết 40-50 UI insulin mỗi ngày

• Nồng độ insulin cơ bản khi nhịn đói là 10µUI/ml (0.4 ng/ml hay 61 pmol/l)

• Insulin được chuyển hóa ở gan,thận Thời gian bán hủy 35ph

Tác dụng của insulin

• Tăng sự thu nạp và chuyển hóa glucose ở mô cơ, mỡ

• Tăng chuyển glucose thành glycogen, giảm tân sinh đường ở gan,

• Kích thích sự tổng hợp protein và ngăn chặn ly giải protein ở cơ

• Ức chế sự ly giải mô mỡ và sự phóng thích acid béo

• Đưa kali từ ngoại bào vào trong tế bào

Các loại insulin

Theo thời gian tác dụng:

• Insulin tác dụng rất nhanh: Insulin Lispro, Aspart, Glulisine

• Insulin tác dụng ngắn: Regular insulin

• Insulin tác dụng trung bình : NPH insulin

• Insulin tác dụng kéo dài (Long-acting): Glargine, Detemir,

• Insulin tác dụng dài mới (siêu dài) Degludec, Glargine U300, PEGylated lispro

• Insulin hỗn hợp (Pre-mixed): Mixtard 30HM, Humulin M3, Scilin 30/70

Cys Gly Leu

B1 Phe Val Asn Gln His

Asn Glu Leu Gln Tyr

Ser Leu

Ile Cys

Cys

A21 Asn Cys Tyr

A1 Gly Ile Val

u Ty

rLe Aul

G a lu Val Leu His Ser

Glu

Thr Lys

a Val Leu His Ser Gly Cys Leu B1 Phe Val

Asn Cys Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Thr Ser

Cys

A21 A1 Gly Ile Val

Ile Cys Lys Asn Gln His

Aspart

Lispro

Glulisine

Hạn chế gắn kết với nhau Dạng monomer

Tăng sự hấp thu vào máu

Insulin tác dụng rất nhanh (analog)

Insulin tác dụng rất nhanh

•

Thời gian bắt đầu tác dụng sớm hơn Đỉnh tác dụng gần với insulin sinh lý Tiêm nhiều mũi

Insulin tác dụng kéo dài: Glargine

Lantus được tiêm dưới da là dung dịch acid hòa tan (pH 4.0)3





Vi hạt này sẽ phóng thích từ từ các phân tử insulin glargin

thích ổn định )3



Thr Lys

Thr Tyr Phe

Phe Gly Arg

Gl Gly Cys Val Leu Tyr Leu Ala Glu

Val Leu His Ser Gly Cys Leu B1

Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr

Leu Ser Ile Cys Ser

Thr Cys

A21 Asn Cys A1 Gly Ile Val

Cơ chế chính

albumin tại nơi tiêm

Cơ chế phụ

Hamilton-Wessler et al Diabetologia

Asn Cys

Pro Thr Tyr Phe

Phe

Arg Gly

Glu Gly Cys Val Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly Cys Asn Gln His Leu

T L h y r

s

Insulin tác dụng kéo dài: Determir

Insulin tác dụng dài mới (siêu dài)

Degludec:

• Đa phân tử lục phân

• Kéo dài 42-52 tiếng

Glargine U300

• Glargine đậm đặc, dạng bào chế mới

• Kéo dài 36 tiếng

PEGylated lispro

• Lispro gắn kết với phân tử polyethylene glycol

Ngừng phát triển vì lý do an toàn

Theo nguồn gốc công nghệ sản xuất

• - Insulin người: Regular insulin, Humulin N (NPH insulin)

• - Insulin analogue: Insulin Lispro, Aspart, Glargine, Glulisine, Detemir

Lấy được tới liều 1 đơn vị

Các loại insulin tại Việt Nam

Chỉ định điều trị insulin

• Đái tháo đường type 1

• Đái tháo đường type 2: thất bại với thuốc viện hạ đường huyết, suy gan, suy thận, biến chứng cấp (nhiễm trùng nặng, nhồi máu cơ tim cấp, )

• Hôn mê tang đường huyết

• Có thai, trẻ em

• Phẫu thuật

Biến chứng của insulin

• Hạ đường huyết: biến chứng thường gặp nhất khi tiêm insulin Có thể gặp trong các trường hợp: tiêm quá liều insulin, bỏ bữa ăn hoặc ăn muộn sau tiêm insulin, vận động mạnh, uống rượu nhiều, dùng thuốc ức chế bêta

• Hiện tượng Somogyi (tăng đường huyết do phản ứng): do quá liều insulin Tại thương điểm quá liều insulin dẫn đến hạ đường huyết gây phóng thích nhiều hocmon điều hòa ngược gây tăng đường huyết phản ứng Hiện tượng này có thể xảy ra vào bất kì lúc nào trong ngày nhưng thường thấy vào giữa đêm và sáng đo đường huyết thấy cao.Có thể nhầm với thiếu liều insulin.Nếu đo đường huyết vào giữa đêm (khoảng 3h sang) có thể thấy có lúc đường huyết hạ thấp trong hiện tượng Somogyi)

Biến chứng của insulin(tt)

• Dị ứng: ngứa, mề đay, phù nề, phản vệ, hầu như không gặp với insulin người

• Đề kháng insulin do kháng thể: thường chỉ gặp khi dùng insulin động vật Dùng insulin người hầu như không gây hiện tượng này

• Loạn dưỡng mô mỡ: teo mô mỡ hoặc phì đại mô mỡ Phòng ngừa: luân chuyển vị trí tiêm

• Tăng cân

Vị trí tiêm insulin dưới da

Cách sử dụng insulin

ĐTĐ type 1:

Liều khởi đầu: 0.25-0.5 IU/kg/ngày

Insulin tác dụng nhanh ( hoặc insulin ngắn) dùng trước bữa ăn Không nên dùng loại tác dụng nhanh trước khi đi ngủ tránh hạ đường huyết đêm

Insulin tác dụng trung bình (NPH, Lente) dùng 1 lần hoặc tối đa là 2 lần ( sáng, chiều)

Insulin tác dụng dài dùng 1 lần / ngày

Hiệu chỉnh liều insulin với lượng cacbohydrat hấp thụ, đường huyết trước bữa ăn và mức độ tập thể dục

Phác đồ sử dụng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ type 1

(70%) (2/3 tổng liều)

Insulin nhanh (30%) + bán chậm (70%) (1/3 tổng liều)

ĐTĐ type 2:

For all patients, consider initiating therapy with

a dual combination when A1C is ≥9% to more expeditiously achieve the target A1C level.

Consider initiating combination insulin

injectable therapy when blood glucose is ≥300–

350 mg/dL (16.7–19.4 mmol/L) and/or A1C is

≥10–12%

Insulin nền phối hợp GLP-1

Chỉnh liều insulin ở bệnh nhân ĐTĐ type 2

Phác đồ mới sử dụng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ type 2

Insulin nền + insulin bolus (vào bữa chính)

Insulin nền+ insulin bolus x 2

Phác đồ insulin trộn sẵn 2 lần/ngày

Lựa chọn phác đồ insulin trộn sẵn hay phác đồ basal-bolus/ basal plus

Sử dụng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ nhập viện (ADA 2016)

• Liệu pháp insulin khởi đầu khi tăng đường huyết dai dẳng ≥180mg/dL (10mmol/L)

• Đường huyết mục tiêu là 140-180mg/dL ở hầu hết khoa không phải ICU

• Mục tiêu 110-140mg/dL có thể lựa chọn ở một số bệnh nhân nặng nếu không làm tăng nguy cơ hạ đường huyết như thiếu máu cơ tim cấp, bệnh nhân phẫu thuật tim

• Mục tiêu <140mg/dL có thể áp dụng ở bệnh nhân tiền căn kiểm soát đường huyết chặt chẽ, đạt đường huyết ổn định

• Chế độ điều trị nên được xem lại và thay đổi để tránh nguy cơ hạ đường huyết khi đường huyết <70mg/dL

Sử dụng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ nhập viện (ADA 2016) (tt)

• Sử dụng đơn độc insulin không được khuyến cáo

• Truyền insulin tĩnh mạch liên tục là phương pháp tốt nhất để đạt đường huyết mục tiêu ở bệnh nhân cần chăm sóc đặc biệt

• Bệnh nhân thông thường dùng insulin tiêm dưới da chỉnh theo bữa ăn, nêu không nuôi ăn qua miệng thì chỉnh liều mỗi 4-6 giờ

• Liều insulin căn bản nên tính theo cân nặng