Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất tritecpenoit khung lupan và thăm dò hoạt tính sinh học của chúng (TT)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆN HÓA HỌC NGUYỄN THỊ KIM TUYẾT NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT TRITECPENOIT KHUNG LUPAN VÀ THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CHÚNG Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 62.44.01.14 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC HÀ NỘI - 2016 Công trình hoàn thành tại: Phòng Hóa Dược Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1.GS.TS Nguyễn Văn Tuyến 2.TS Trần Văn Lộc Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ hội đồng chấm luận án cấp Nhà nước Học Viện Khoa học Công nghệ Vào hồi ngày tháng năm 2016 Có thể tìm thấy luận án tại: - Học Viện Khoa học Công nghệ, Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam - Thư viện Quốc Gia DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ 1.Trần Văn Lộc, Nguyễn Thị Kim Tuyết, Trần Thị Phương Thảo, Nguyễn Văn Tuyến “ Tổng hợp số dẫn xuất diamit axít 3α,11α-dihydroxy-lup20(29)-en-23,28-dioic ”.Tạp chí Hóa học tháng 12 năm 2014.T52(6A), Tr190194 2.Trần văn Lộc, Nguyễn Thị Kim Tuyết, Nguyễn Quốc Vượng, Trần Thị Phương Thảo,Nguyễn Văn Tuyến “ Tiếp tục bán tổng hợp số dẫn xuất hợp chất Tritecpen phân lập từ chân chim(Schefflera octophylla, họ Araliaceae) ”.Tạp chí Hóa học tháng 12 năm 2014.T52(6A), Tr195-199 Dang Thi Tuyet Anh, Nguyen Thi Kim Tuyet, Pham The Chinh, Nguyen Ha Thanh, Pham Thi Tham, Tran Van Loc,Luu Van Boi, Nguyen Van Tuyen “ Synthesis of new hybrid compounds between triterpenoids and AZT via click chemistry”.Biodiversity and Biological active substances Doi 10.15625/RDNP 2014-0192.Proceedings of the first vast-bas workshop on science and technology.Tr421-428 Đặng Thị Tuyết Anh, Phạm Thế Chính, Nguyễn Thị Kim Tuyết, Nguyễn Hà Thanh, Hoàng Thị Phương, Trần Văn Lộc, Lưu Văn Bôi, Nguyễn Văn Tuyến “Tổng hợp số hợp chất lai Tritecpenoid-Triazol-AZT ”.Tạp chí Hóa học tháng 12 năm 2014.T52(6A), Tr195-199 Tuyet Anh Dang Thi, Nguyen Thi Kim Tuyet, Chinh Pham The, Ha Thanh Nguyen, Cham Ba Thi,Tien Doan Duy, Matthias D/ hooghe, Tuyen Van Nguyen “ Synthesis and cytotoxic evaluation of novel ester- triazole-linked triterpenoid-AZT conjugates) ”Bioorganic &Medicinal Chemistry letters 24,2014.5190-5194 Tuyet Anh Dang Thi, Nguyen Thi Kim Tuyet, Chinh Pham The, Ha Thanh Nguyen, Cham Ba Thi, Hoang Thi Phuong, Luu Van Boi, Tuyen Van Nguyen, Matthias D/ hooghe, “ Synthesis and cytotoxic evaluation of novel amidetriazole-linked triterpenoid-AZT conjugates) ”Tetrahedron Letters 56, 2015.218-224 A-GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Tính cấp thiết, ý nghĩa khoa học thực tiễn đề tài luận án Tổng hợp thuốc có cấu trúc lai (Pharmacophore hybridization) phân tử thuốc có công dụng điều trị có tác dụng vào đích khác nhằm tìm kiếm thuốc có nhiều ưu việt nhiều nhà hóa dược quan tâm nghiên cứu [7-13] Cấu trúc lai axit betulinic có hoạt tính chống HIV thuốc AZT sử dụng điều trị HIV nghiên cứu tổng hợp thể hoạt tính chống HIV mạnh [31] Từ ý tưởng trên, luận án nghiên cứu tổng hợp hợp chất có cấu trúc lai tritecpenoit với AZT qua cầu nối estetriazole qua cầu nối amit-triazole đồng thời nghiên cứu thử hoạt tính gây độc tế bào dòng tế bào ung thư gan (Hep-G2), ung biểu mô (KB) hoạt tính chống HIV sản phẩm lai tổng hợp nhằm tìm kiếm hợp chất có hoạt tính sinh học lý thú Đối tượng nhiệm vụ luận án 2.1 Đối tượng nghiên cứu luận án Các hợp chất lai tritecpenoit (axit betulinic, axit usolic, dẫn xuất este hóa nhóm ancol bậc vị trí C-3 khung tritecpenoit, dẫn xuất khác tritecpenoit) với thuốc chống HIV -AZT qua cầu triazole 2.2 Nhiệm vụ luận án 2.2.1 Nghiên cứu tổng hợp este tritecpenoit với propagyl ancol - Tổng hợp este axit betulinic với propagyl ancol - Tổng hợp este axit axit usolic với propagyl ancol - Tổng hợp este dẫn xuất tritecpenoit khác với propagyl ancol 2.2.2 Nghiên cứu tổng hợp amit tritecpenoit với propagyl amin - Tổng hợp amit axit betulinic với propagyl ancol - Tổng hợp amit axit axit usolic với propagyl ancol - Tổng hợp amit dẫn xuất tritecpenoit khác với propagyl ancol 2.2.3 Nghiên cứu tổng dẫn xuất lai tritecpenoit với AZT qua cầu estetriazole - Tổng hợp hợp chất lai axit betulinic với AZT qua cầu este-triazole - Tổng hợp hợp chất lai usolic với AZT qua cầu este-triazole - Tổng hợp hợp chất lai dẫn xuất tritecpenoit khác với AZT qua cầu estetriazole 2.2.4 Nghiên cứu tổng dẫn xuất lai tritecpenoit với AZT qua cầu amittriazole - Tổng hợp hợp chất lai axit betulinic với AZT qua cầu amit-triazole - Tổng hợp hợp chất lai usolic với AZT qua cầu amit-triazole - Tổng hợp hợp chất lai dẫn xuất tritecpenoit khác với AZT qua cầu amittriazole 2.2.5 Xác định hoạt tính gây độc tế bào hợp chất lai Các dẫn chất lai tecpenoit thử hoạt tính gây độc tế bào dòng tế bào ung thư thực nghiệm bao gồm: tế bào ung thư biểu mô KB (Human epidermic carcinoma), ung thư gan Hep-G2 Các dẫn chất lai tecpenoit thử hoạt tính chống HIV chủngvirus HIV-1 NL 4.3 HIV-2 (ROD) Những đóng góp luận án Luận án góp phần nghiên cứu thành công quy trình tổng hợp 12 hợp chất lai tritecpenoit với AZT qua cầu nối este-triazole Luận án nghiên cứu thành công quy trình tổng hợp 19 hợp chất lai tritecpenoit với AZT qua cầu nối amit-triazole Đã nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào hai dòng tế bào ung thư biểu mô (KB) ung thư gan (Hep-G2) hợp chất lai tritecpenoit AZT qua cầu estetriazol, phát hợp chất 157a, 159b, 160a, 160c 161 có hoạt tính mạnh với giá trị 5,9µM [...]... các hợp chất có hoạt tính chống ung thư 1 2 3 4 KẾT LUẬN Đã nghiên cứu thành công quy trình tổng hợp các hợp chất lai giữa tritecpenoit với AZT qua cầu nối este-triazole Từ đó đã nghiên cứu tổng hợp được 12 hợp chất lai giữa các hợp chất tritecpenoit với AZT Đã nghiên cứu thành công quy trình tổng hợp các hợp chất lai giữa tritecpenoit với AZT qua cầu nối amit-triazole Từ đó đã nghiên cứu tổng hợp. .. luận án tiến hành nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn chất tổng hợp được từ đó có thể đưa ra sự liên quan giữa cấu trúc của các hợp chất với hoạt tính sinh học. 11 dẫn chất tritecpenoit trung gian 151a-d, 152a,b, 162a,b, 159a,b, 107 và 12 hợp chất lai hóa AZT-triazole -tritecpenoit1 57a-d, 159a-b, 158a-b, 160a-c, 161 được nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào in vitro trên hai dòng tế bào ung... giá trị, có ý nghĩa khoa học cao trong lĩnh vực nghiên cứu ung thư của các hợp chất lai Các hợp chất tritecpenoit- AZT qua cầu triazole-este có hoạt tinh sinh học cao 3.2 Tổng hợp các dẫn chất lai của tritecpenoit với AZT qua cầu nối amittriazole Từ việc nghiên cứu thành công quy trình tổng hợp hợp chất lai tritecpenoitAZT qua cầu nối este-triazole xuất phát từ nguyên liệu tritecpenoit propargyl este,... các hợp chất trung gian được tiến hành nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào Cụ thể 7 dẫn chất tritecpenoit trung gian và 19 hợp chất lai hóa AZT-triazole -tritecpenoit được nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào in vitro trên hai dòng tế bào 21 Bảng 3.2: Kết quả thử hoạt tính của các hợp chất lai tritecpenoit- AZT qua cầu nối triazole-amit STT Hợp chất IC50 IC50 STT Hợp chất IC50 (µM) KB (µM) IC50 (µM) KB... µM Đã nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào của của các hợp chất trung gian và 19 chất lai giữa các hợp chất tritecpenoit với AZT qua cầu nối amit-triazole trên hai dòng tế bào ung thư biểu mô KB và ung thư gan Hep-G2 Kết quả cho thấy, 4 hợp chất 184, 185b, 185c và 186b thể hiện hoạt tính gây độc tế bào mạnh với giá trị IC50