SỬ DỤNG CORTICOID TRONG LÂM SÀNG THẤP KHỚP HỌC

BÀI GIẢNG CHUYÊN ĐỀ: SỬ DỤNG CORTICOID TRONG LÂM SÀNG THẤP KHỚP HỌC Biên soạn: TS.Đoàn Văn Đệ (Học viện Quân Y) MỤC TIÊU CHUYÊN ĐỀ: Sau học xong chuyên đề “Sử dụng corticoid lâm sàng thấp khớp học”, người học nắm kiến thức có liên quan như: Tác dụng sinh lý cortico-steroid; Dược lý học cortico-steroid; Các tác dụng phụ corticoid lâm sàng thấp khớp học NỘI DUNG I ĐẠI CƢƠNG Sử dụng corticoid vấn đề quan trọng nhiều tranh cãi lâm sàng thấp khớp học Tác dụng chống viêm nhanh mạnh cho việc định thuốc điều trị bệnh khớp Phát minh corticosteroid giải thưởng Nobel năm 1950 Nhưng thực tế cho thấy, dùng thuốc kéo dài, liều cao vượt liều sinh lí gây nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng dẫn đến quan điểm khác vai trò cortico-steroid sinh lý bệnh điều trị bệnh khớp Tuy việc sử dụng cortico-steroid biện pháp quan trọng điều trị số bệnh khớp, tác dụng mạnh thuốc nhiều trường hợp mà chưa có thuốc chống viêm vượt II TÁC DỤNG SINH LÝ CỦA CORTICO-STEROID Tác dụng Hormon cortico-sterroid Hormon cortico-sterroid yếu tố cần thiết cho phát triển bình thường thể, giúp thể trì định nội môi trạng thái bình thường trạng thái stress Các hormon sản phẩm trục đồi thị-tuyến yên-tuyến thượng thận [Hypothalamic Pituitary-Adrenal (HPA)] đáp ứng với stress - Ngoài tác dụng chống viêm nhanh mạnh, cortico-steroid có vai trò điều hoà trình chuyển hoá chất, điều hoà chức hệ thần kinh trung ương - Điều kiện sinh lý bình thường nồng độ cortico-steroid huyết tương thay đổi theo nhịp ngày đêm Nồng độ đạt đỉnh cao từ 8-10 sáng giảm dần, thấp vào khoảng 21-23 Sau tăng trở lại từ khoảng sáng hôm sau Trong trạng thái stress có biểu tuyến thượng thận đáp ứng tăng tổng hợp giải phóng cortico-steroid vào máu: kích thích gây viêm thường kèm với việc giải phóng cytokin interleukin 1, (IL1 IL6), yếu tố hoại tử u (tumor necrosis factor - TNFα) Các cytokin kích thích trục đồi thị - tuyến yên - tuyến thượng thận tăng tổng hợp cortico-steroid kết gây ức chế ngược trình giải phóng cytokin giảm trình viêm Khi tổng hợp không đủ cortico-steroid dẫn đến không kiểm soát phản ứng viêm gây tổn thương tổ chức lan rộng-tiếp tục gây giải phóng nhiều chất trung gian hoá học có tác dụng gây viêm Mất khả thông tin ngược (Feed back) hệ thần kinh trung ương chế gây viêm ngoại vi yếu tố quan trọng chế bệnh sinh số bệnh khớp Một số tác dụng sinh lý Cortico-steroid có nhiều tác dụng sinh lý Một số tác dụng sinh lý chủ yếu gồm: - Làm tăng khả thức tỉnh sảng khoái - Làm tăng glucose máu tăng glycogen gan - Làm tăng khả kháng insulin - Ức chế chức tuyến giáp - Ức chế chức tái tổng hợp tiết hormon - Làm tăng trình dị hoá - Làm tăng hoạt tính men giải độc - Làm chậm liền vết thương - Kiềm chế phản ứng viêm cấp tính - Kiềm chế phản ứng mẫn cảm muộn qua trung gian tế bào (phản ứng typ 4) kiềm chế phản ứng miễn dịch dịch thể (týp 2) Tác dụng tế bào - Thay đổi hoạt tính tế bào thần kinh nhiều vùng não thay đổi Neuropeptit, tổng hợp giải phóng nhiều chất dẫn truyền thần kinh (đặc biệt cathecholamine , axit α aminobutyric prostaglandine) - Ức chế tổng hợp ức chế giải phóng hormon kích thích tiết tuyến thượng thận tuyến sinh dục (corticotropin, gonadotropin) từ vùng đồi thị - Ức chế tổng hợp ức chế tiết hormon kích thích tuyến thượng thận, kích thích tuyến giáp hormon tăng trưởng vùng tuyến yên - Ức chế tổng hợp ức chế tiết hormon cortisol androgen tuyến thượng thận - Ức chế tổng hợp estrogen buồng trứng, ức chế tổng hợp testosteron tinh hoàn, giảm hoạt tính hormon quan đích - Ức chế phát triển tạo cốt bào - Làm tăng loạn dưỡng khối vân - Làm thay đổi hoạt tính tế bào mỡ biến đổi phân bố mỡ tổ chức mỡ - Làm giảm trình tăng sinh tế bào sợi xơ, giảm tổng hợp ADN, giảm tổng hợp sợi collagen - Ức chế tế bào sợi non sản xuất phospholipase A2, cyclooxygenase, prostaglandin metalloproteinase - Ức chế chức tế bào nội mạc mạch máu - Ức chế trình hoá ứng động tế bào bạch cầu - Ức chế trình diện kháng nguyên đại thực bào (macrophage) tế bào lympho - Ức chế miễn dịch, ức chế hoạt hoá tế bào viêm tế bào khác (đại thực bào, tế bào lympho T, lympho B, mastocyte) - Ức chế chất trung gian hoá học kích thích phản ứng viêm [yếu tố hoại tử khối u α (TNF α, interleukin I, α interferon, prostaglandin, leucotrien) ] có tác dụng chống viêm III DƢỢC LÝ HỌC CORTICO-STEROID Cortico-steroid phân tử 17 hydroxy-21carbon steroid Thường dạng sản phẩm cortico-steroid cortisol (hydrocortison) Hiện có nhiều sản phẩm tổng hợp sử dụng điều trị Các thuốc hay dùng prednisolone, prednisone methyl prednisolon Mặc dù dexamethazone thuốc có tác dụng mạnh dùng để điều trị chống viêm thời gian bán hủy kéo dài - Tác dụng sinh học thuốc phụ nhiều yếu tố như: liều lượng, thời gian dùng thuốc, đường dùng (uống, tiêm, dùng ) người bệnh, bệnh chính, giai đoạn bệnh, thay đổi tổ chức thể - Điều trị cortico-steroid xác định liều chuẩn cách chặt chẽ Liều điều trị thường tùy thuộc bệnh nhân, giai đoạn bệnh, chủ yếu phải đạt tác dụng điều trị tối đa, hạn chế đến mức thấp tác dụng phụ - Có nhiều biện pháp áp dụng để đạt mục tiêu kể Khi tăng liều, kéo dài thời gian dùng thuốc làm tăng hiệu điều trị chống viêm, đồng thời tăng nguy tác dụng phụ Các phƣơng pháp dùng cortico-steroid lâm sàng Các phương pháp dùng cortico-steroid lâm sàng: tùy thuộc định Có thể dùng theo cách sau: * Liều cao, dùng nhiều lần/ngày thường dùng có biểu viêm mức độ nặng như: viêm mạch hệ thống, viêm khớp mức độ nặng, đợt bột phát luput ban đỏ hệ thống * Liều cao dùng lần vào buổi sáng: cách hay áp dụng cho bệnh nhân nặng, phải dùng thuốc kéo dài, dựa vào nhịp sinh lý ngày đêm nồng độ cortico-steroid huyết tương Cách giúp đạt hiệu điều trị tránh ức chế trục đồi thị - tuyến yên - tuyến thượng thận * Dùng liều nhỏ đợt ngắn < 10 mg/ngày, prednisolon mức sinh lý thường dùng điều trị kiểm soát triệu chứng viêm khớp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp * Liều trung bình-cách ngày: liều dùng dùng lần vào buổi sáng, cách dùng thường áp dụng giảm liều corticoid chuẩn bị ngừng thuốc, bệnh mạn tính cần kiểm soát triệu chứng trẻ em Tổng liều thuốc đưa vào thể giảm có khả đạt hiệu điều trị, tác dụng phụ * Liều cao đợt ngắn (pulse-therapy) Thường dùng methylprednisolon 500 - 1000mg truyền tĩnh mạch ngày, đợt điều trị ngày liên tiếp, hay ngày ngắt quãng cách ngày dùng lần Phương pháp áp dụng cho trường hợp có hội chứng thận hư luput ban đỏ hệ thống, viêm mạch hệ thống viêm khớp dạng thấp, thể lâm sàng nặng khác Phương pháp có tác dụng lên chức tế bào lympho T, B tế bào khác, tác dụng điều trị trì nhiều tuần nhiều tháng - Tiêm chỗ, thuốc đạn bôi áp dụng cho trường hợp cụ thể, điều kiện cho phép tổn thương vị trí đặc biệt Thực tế lâm sàng cần ý: cortico-steroid hấp thu nhanh qua ống tiêu hoá, hấp thu ổ khớp, củng mạc, da - Thuốc chuyển hoá gan đào thải qua đường nước tiểu dạng biến đổi Thời gian bán hủy thuốc tùy thuộc loại thuốc đào thải nhanh; tác dụng chuyển hoá thuốc trì lâu nhiều Do dạng viên uống thường dùng điều trị nhiều bệnh mạn tính, kéo dài Dạng thuốc khác thuốc tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch thuốc chuyển hoá thải trừ nhanh hơn, nên dùng để điều trị kéo dài mà thường dùng điều trị cấp cứu, đợt ngắn Khi dùng đường tiêm để đạt tác dụng tương đương với đường uống cần phải tăng liều lên gấp - lần so với đường uống Bảng thuốc dùng điều trị theo đường uống (hiệu lực chống viêm, thời gian bán hủy, liều tương đương) IV CÁC TÁC DỤNG PHỤ Tác dụng dược lý tác dụng phụ cortico-steroid khó phân biệt với tác dụng sinh lý Vì chất tác dụng sinh học giống Tác dụng phụ thuốc phụ thuộc liều lượng, thời gian tồn thuốc, loại thuốc nhiều yếu tố khác Cortico-steroid có tác dụng chống viêm mà có tác dụng hormon trì chức sinh lý thể Do thừa, thiếu cortico-steroid huyết tương gây biểu tác dụng phụ Các tác dụng phụ cortico-steroid sử dụng kéo dài tóm tắt sau Tác dụng phụ thƣờng gặp - Tăng huyết áp, giữ nước, phù - Cân canxi âm tính dẫn đến cường cận giáp trạng thứ phát - Cân nitơ âm tính (tăng dị hoá- tăng urê máu) - Rối loạn phân bố mỡ: lớp mỡ da bụng dày, lớp mỡ da chi teo mỏng, tích mỡ bả vai, sau gáy, mặt tròn, tăng cân - Chậm liền vết thương, mặt đỏ, da mỏng, vết rạn da mầu đỏ tím, có đốm mảng xuất huyết da, trứng cá - Chậm phát triển trẻ em - Suy tuyến thượng thận thứ phát ức chế trục đồi thị - tuyến yên tuyến thượng thận - Tăng đường máu, đái tháo đường - Tăng lipoprotein máu, vữa xơ động mạch - Giữ muối Na+, giảm K+ máu - Tăng nguy nhiễm khuẩn, tăng bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu mono, lympho, ức chế phản ứng mẫn cảm muộn - Bệnh (teo cơ, loạn dưỡng cơ) - Loãng xương, gãy lún cột sống - Hoại tử xương (hoại tử vô khuẩn chỏm xương đùi xương khác) - Thay đổi thói quen, hưng cảm, trầm cảm, ngủ, tăng cảm giác ngon miệng - Đục nhân mắt, glaucoma Tác dụng phụ gặp - Kiềm chuyển hoá - Hôn mê đái tháo đường thể tăng axit xetonic; hôn mê tăng áp lực thẩm thấu - Loét ống tiêu hoá, thủng dày, chảy máu tiêu hoá - Thủng ruột “im lặng” - Tăng áp lực nội sọ, giả u não - Gẫy xương tự nhiên - Loạn thần Tác dụng phụ gặp - Chết đột ngột dùng liều tối đa (pulse therapy) - Tổn thương van tim bệnh nhân luput ban đỏ hệ thống - Suy tim ứ máu bệnh nhân có bệnh van tim từ trước - Viêm lớp mỡ da (sau giảm liều) - Chứng rậm lông, nam hoá nữ, kinh nguyệt thứ phát, liệt dương nam giới - Gan to nhiễm mỡ - Viêm tụy 10 - Co giật - Tích mỡ màng cứng - Lồi mắt - Dị ứng với cortico-steroid tổng hợp gây mề đay, phù mạch Những tác dụng phụ cần lƣu ý Các tác dụng phụ cortico-steroid đa dạng đáng ý loãng xương, nhiễm khuẩn, suy tuyến thượng thận, hội chứng cai thuốc 4.1 Loãng xương Tất loại cortico-steroid gây ức chế trình tạo xương dẫn đến cân trình hủy xương tạo xương - gây chất xương Thường gặp loãng xương cột sống gây lún, xẹp, gãy đốt sống Có thể gây chèn ép dây thần kinh tủy sống - Loãng xương thường xảy dùng liều cao, kéo dài - Ở bệnh nhân lớn tuổi, phụ nữ sau mạn kinh, bệnh có liên quan đến chất xương viêm khớp dạng thấp yếu tố nguy cao gây loãng xương dùng cortico-steroid - Cortico-steroid gây loãng xương ức chế hormon sinh dục estrogen, testosteron gây ảnh hưởng đến chuyển hoá xương - Cortico-steroid làm giảm hấp thu canxi từ ruột gây cường cận giáp trạng thứ phát làm tăng hoạt động hủy cốt bào, ức chế tạo cốt bào Dự phòng loãng xương cortico-steroid cho canxi phối hợp với vitamin D Dùng estrogen cho phụ nữ sau mạn kinh, androgen cho nam giới, biphosphonat dùng để đề phòng điều trị loãng xương cortico-steroid 11 4.2 Nhiễm khuẩn Khi thiếu hụt cortico-steroid làm cho người bệnh dễ bị tổn thương tổ chức nặng, trí nguy hiểm đến tính mạng bị nhiễm khuẩn rối loạn đáp ứng viêm Ngược lại, qúa nhiều cortico-steroid (dùng liều cao kéo dài, cường chức thượng thận) dẫn đến ức chế phản ứng viêm, ức chế miễn dịch làm tăng tỉ lệ tăng mức độ nặng nhiễm khuẩn Nhiễm khuẩn trình điều trị phụ thuộc liều lượng, thời gian dùng thuốc - Prednisolon liều 2-10mg/ngày gây biến chứng nhiễm khuẩn - Nếu liều prednisolon từ 20-60mg làm giảm chế thích ứng bảo vệ tăng nguy nhiễm khuẩn sau tuần điều trị Tổng liều > 700mg làm tăng nguy nhiễm khuẩn Những vi khuẩn vi khuẩn lao, mycobacteria, pneumocystis carinii, nấm nguy cao gây nhiễm khuẩn dùng cortico-steroid Ngoài ra, bệnh nhân bị nhiễm khuẩn gây mủ cấp tính như: áp xe, nhiễm khuẩn huyết Nhiễm virut vấn đề lớn dùng cortico-steroid trừ nhiễm virut Herpes 4.3 Suy tuyến thượng thận - Khi dùng cortico-steroid liều cao kéo dài gây ức chế trục đồi thịtuyến yên- tuyến thượng thận gây suy tuyến thượng thận thứ phát - Suy tuyến thượng thận xảy dùng prednisolon liều 20-30 mg/ngày phải kéo dài > ngày - Chức trục đồi thị - tuyến yên - tuyến thượng thận phục hồi nhanh sau dùng thuốc Nhưng bệnh nhân dùng thuốc kéo dài có phải sau 12 tháng hồi phục chức hệ trục tuyến Những bệnh nhân dùng liều > 20mg prednisolon/ngày kéo dài tháng có khả bị suy tuyến thượng thận với mức độ khác 12 Thời điểm xuất suy chức tuyến thượng thận hay xảy bắt đầu giảm liều thuốc Nguy cao gây suy thượng thận cấp bệnh nhân dùng cortico-steroid có stress gây mê, phẫu thuật, chấn thương, nhiễm khuẩn cấp tính Trong tình phải tăng liều cortico-steroid dùng hormon kích thích tuyến thượng thận (ACTH) 4.4 Hội chứng cai thuốc - Thiếu hụt cortico-steroid điển hình khủng hoảng kiểu Addison, biểu hiện: sốt cao, buồn nôn, nôn, tụt huyết áp, giảm glucoza máu, tăng K+, giảm Na+ Ngoài gặp triệu chứng khác đau lan toả cơ, khớp, đau đầu, chán ăn Tình trạng hội chứng cai thuốc xuất giảm liều nhanh Tình trạng bệnh diễn biến xấu Định lượng nồng độ cortisol máu thường không tương ứng với mức độ biểu lâm sàng Khi có hội chứng cai thuốc cần phải tăng liều thuốc, sau giảm liều từ từ thận trọng Nếu dùng > 40mg prednisolon/ngày, giảm liều với mức độ 10 mg vòng tuần Nếu dùng liều 20-40mg prednisolon/ngày giảm với mức 5mg vòng tuần Nếu < 20mg/ngày đặc biệt [...]... bệnh diễn biến xấu đi Định lượng nồng độ cortisol trong máu thường không tương ứng với mức độ biểu hiện lâm sàng Khi có hội chứng cai thuốc cần phải tăng liều thuốc, sau đó giảm liều từ từ và thận trọng Nếu dùng > 40mg prednisolon/ngày, khi giảm liều có thể với mức độ 10 mg trong vòng một tuần Nếu dùng liều 20-40mg prednisolon/ngày có thể giảm với mức 5mg trong vòng một tuần Nếu < 20mg/ngày và đặc biệt... ngày Hay dùng cho bệnh nhân luput ban đỏ hệ thống Nhưng ít kết quả với bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và các triệu chứng có thể xấu đi ngay trong ngày ngắt quãng 13 Biện pháp sử dụng cortico-steroid cần được cân nhắc cẩn thận chỉ định và chống chỉ định, dự phòng các tác dụng phụ liên quan đến cả tình trạng thiếu hụt nồng độ cortico-steroid và tình trạng dùng liều cao kéo dài các cortico-steroid =====HẾT=====... đổi liều xảy ra trong phạm vi biến đổi sinh lý của cortico-steroid Ví dụ giảm liều prednisolon từ 5mg xuống 2,5mg/ngày, có thể gây giảm 50% cortico-steroid và xuất hiện các triệu chứng nặng của hội chứng cai thuốc Biện pháp dùng liều cách ngày có thể là biện pháp đầu tiên để giảm liều hàng ngày Hay dùng cho bệnh nhân luput ban đỏ hệ thống Nhưng ít kết quả với bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và các triệu... nhiễm khuẩn cấp tính Trong tình huống này đôi khi phải tăng liều cortico-steroid hoặc dùng hormon kích thích tuyến thượng thận (ACTH) 4.4 Hội chứng cai thuốc - Thiếu hụt cortico-steroid điển hình ở trong cơn khủng hoảng kiểu Addison, biểu hiện: sốt cao, buồn nôn, nôn, tụt huyết áp, giảm glucoza máu, tăng K+, giảm Na+ Ngoài ra còn có thể gặp các triệu chứng khác như đau lan toả các cơ, khớp, đau đầu, chán...- Co giật - Tích mỡ ngoài màng cứng - Lồi mắt - Dị ứng với cortico-steroid tổng hợp gây mề đay, phù mạch 4 Những tác dụng phụ cần lƣu ý Các tác dụng phụ của cortico-steroid rất đa dạng nhưng đáng chú ý là loãng xương, nhiễm khuẩn, suy tuyến thượng thận, hội chứng cai thuốc 4.1 Loãng xương Tất cả các loại cortico-steroid đều gây ức... Có thể gây chèn ép dây thần kinh và tủy sống - Loãng xương thường xảy ra khi dùng liều cao, kéo dài - Ở bệnh nhân lớn tuổi, phụ nữ sau mạn kinh, các bệnh có liên quan đến mất chất xương như viêm khớp dạng thấp là những yếu tố nguy cơ cao gây loãng xương khi dùng cortico-steroid - Cortico-steroid gây loãng xương còn do ức chế các hormon sinh dục như estrogen, testosteron gây ảnh hưởng đến chuyển hoá... Ngược lại, khi qúa nhiều cortico-steroid (dùng liều cao kéo dài, cường chức năng thượng thận) dẫn đến ức chế phản ứng viêm, ức chế miễn dịch làm tăng tỉ lệ và tăng mức độ nặng do nhiễm khuẩn Nhiễm khuẩn trong quá trình điều trị phụ thuộc liều lượng, thời gian dùng thuốc - Prednisolon liều 2-10mg/ngày rất ít khi gây biến chứng nhiễm khuẩn - Nếu liều prednisolon từ 20-60mg làm giảm cơ chế thích ứng bảo