nghiên cứu bào chế vi cầu gliclazide giải phóng kéo dài

Nghiên cứu bào chế vi cầu gliclazid giải phóng kéo dài

Trang 1

Nghiên cứu bào chế vi cau gliclazid giải phóng kéo dai

Dat van dé

Hién nay, vi cau, vi nang ngay cang duoc

cac nha bao ché quan tam, dac biét trong dang

bào chế giải phóng kéo dai dùng theo đường uống So với viên nén, vi cầu có nhiều ưu điểm

như thời gian lưu trong đường tiêu hóa hằng

định hơn, tránh được sự bùng liều, dồn liều và ít

dao động sinh khả dụng Do vậy, chúng tôi thực

hiện đề tài: Nghiên cứu bào chế vi cầu

gliclazid giải phóng kéo dài với mục tiêu xây dựng công thức vi cau gliclazid giải phóng kéo

dài 12 giờ, sử dụng gliclazid làm mô hình thuốc

nghiên cứu 32

Nguyễn Ngọc Chiến, Nguyễn Hạnh Thủy

Trường đại học Dược Hà Nội Từ khóa: gliclazid, vi cầu, giải phóng kéo dài, ethylcellulose, eudragit RL 100 Nguyên liệu, thiết bị và phương pháp Nguyên liệu: Gliclazid (GL), ethylcellulose (EC), hydroxypropylmethylcellulose K4M (HPMC), eudragit RL 100 (Eu), dicalciphosphat (DCP), polyvinyl alcol (PVA), dicloromethan: dat

tiêu chuẩn dược dụng, các hóa chất khác: đạt tiêu chuẩn phân tích

Thiết bị nghiên cứu: May khuay tir IKA® RCT,

Trang 2

Wi

LEICA, kính hiễn vi điện tử quét FESEM Hitachi S- 4800, máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 600, máy

' do quang UV-VIS Varian Cary 100

Phương pháp bào chế vi cầu: Vi cầu được bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi

(2)

tte nhi twong dau/nuéc “ Pha ndi là 40ml

` dicloromethan chứa dược chất và EC ở tỷ lệ

“ì thay đổi, các tá dược khác (DCP, HPMC, Eu)

được phối hợp thêm bằng cách hòa tan hoặc phân tán Pha ngoại là 200ml dung dịch PVA

1 0,05% Tạo nhũ tương bằng khuấy từ ở 100

vòng/phút, trong 1-2 phút ở nhiệt độ phòng Bốc

hơi dung môi ở nhiệt độ 35-37°C dưới tác dụng của khuấy từ tốc độ 250 và 400 vòng/phút Sau

'_4,5 giờ, dung mơi bốc hơi hồn tồn, lọc, rửa và

sấy khô vi cầu ở 50-60°C tới hàm ẩm <5% Cỡ

mẫu 3-4,5g chất rắn

Phương pháp đánh giá chỉ tiêu chất

lượng vi cầu

Hình dạng và kích thước vi câu: Lựa chọn vi

cầu có kích thước trong khoảng 90 um và 180 um, sử dụng rây số 90 và 180 Quan sát hình

Bảng 1: Công thức bào chế vi cầu

dạng và bề mặt vi cầu bằng kính hiển vi quang học (vật kính 40) và kính hiển vi điện tử quét

Định lượng hàm lượng dược chất bằng

phương pháp đo quang ở bước sóng 226nm Ï”

Hiệu suất tạo vi cầu, và hiệu suất lưu giữ dược chất của vi cầu: được tính theo các

phương pháp thông thường ©)

Thử nghiệm hòa tan: Tiên hành với khối lượng vi cầu tương ứng 30mg gliclazid Thiết bị giỏ quay, tốc độ khuấy: 50 + 2 vịng/phút Mơi

trường hồ tan: 500 ml dung dich HCI 0,1N trong 1 giờ đầu, sau đó thêm 220ml dung dịch

NaaPOx 0,2M và điều chỉnh bằng dung dịch NaOH 0,1N hoặc HCI 0,1N đến pH 6,8 Nhiệt độ

môi trường: 37 + 0,5°C “! Sau các khoảng thời

gian nhát định, hút mẫu, bổ sung môi trường, lọc,

và đo mật độ quang tại bước sóng 226 nm So

sánh với mẫu chuẩn Các kết quả nghiên cứu được biểu thị dưới dạng giá trị trung bình (n=3)

Kêt quả và bàn luận

Công thức bào chế vi cầu được thể hiện ở bảng 1: Công Tỷ lệ Tốc độ khuấy Công Tỷ lệ DCP HPMC Eu Tốc độ khuấy thức EC-GL (v/ph) thức ECGL (%) (%) (%) (v/ph) F0 1:1 250 F4 3:1 7,5 250 F1? 2:1 250 F5 3:1 12,5 250 F1° 2:1 400 F6 3:1 7,5 250 F2? 3:1 250 F7 3:1 12,5 250 F2° 3:1 400 F8 3:1 7,5 250 F3 6:1 250 F9 2:4 10,0 250 F10 2:1 12,5 250 F11 1:1 10,0 250 F12 An 12,5 250 Ghi chú: % tá dược sử dụng so với tổng khối lượng dược chất và EC trong công thức; v/ph = vòng/phút Hình dạng và kích thước vi cầu

Kích thước vi cầu trong tất cả các công thức chủ yếu nằm trong khoảng 90-180um (71-81%) Ở cùng tỷ lệ EC:GL, khi tăng tốc độ khuấy từ

250 vòng/phút (F1? và F2?) đến 400 vòng/phút

(F1°, F2”), tỷ lệ vi cầu có kích thước nhỏ tăng

(bảng 2)

Ví cầu thu được tương đối cầu, đều (hình 1), bề mặt vi cầu nhẫn (hình 2) Tuy nhiên, loại tá

dược phối hợp sử dụng có ảnh hưởng tới hình

dạng vi cầu thu được Khi sử dụng một mình EC

(F1?, F2”), hoặc phối hợp EC với các tá dược có

Trang 3

F6 F? Hình 1: Ảnh hưởng của các loại tá dược phối hợp: F4 (10% DCP), F5 (12,5% DCP) và F6 (10% HPMC), F7 (12,5% HPMC) (kính hiển vi quang học)

Hiệu suất tạo vi cầu và lưu giữ dược "chất: Hiệu suất tạo vi cầu đều nằm trong

khoảng 60 - 80% (bảng 3) Với cùng tỷ lệ EC-

GL = 3:1, hiệu suất tạo vi cầu tăng theo thứ tự:

F4, F5 (EC+DCP) < F6, F7 (EC+HPMC) < F8

(EC+eudragit RL) < F2? (EC) Như vậy, các tá

dược phối hợp đều làm giảm hiệu suất tạo vi cầu Hiệu suất lưu giữ dược chất trong vi cầu

thực tế đều có sự sai khác so với lý thuyết

bi :NKL xf 32k SEƒVD

Hình 2: Ảnh SEM chụp bê mặt của vi câu F3 Cheat) (heehee Pavel sso F2 7812 98,84 F9 76,59 107,55 F2?” 78,75 99,40 F10 76,01 100,44 F3 80,42 99,60 F11 74,21 100,80 F4 60,69 10091 F12 73,85 105,83 F5 60,17 102,76 Khả năng kiểm soát giải phóng dược chat: được thể hiện ở bảng 4 và 5 Khi tăng tỷ lệ EC và giữ nguyên tốc độ khuấy (so sánh F0, F12, F23, F3; và F1°, F2”), phần trăm giải phóng dược chát giảm từ giờ thứ 2 đến giờ thứ 8 (bảng 4) Công thức F3 (tỷ lệ EC cao nhát) chỉ giải phóng được 65% dược chất (bảng 3)

Bảng 3: Hiệu suất (HS) tạo vi câu và hiệu suất lưu giữ dược chất trong vi cầu F HS tạo HS ˆ HS tạo HS va 2 % 2 5

Công vi6ểu Jưugl# Công Vigẫu lưuniữ sau 6h Tuy nhién, phan tram gial phong trong thức (%) (%) thức (%) (%) giờ đâu tiên của các công thức trên vận ở mức

0 x a » A ˆ £

FO 7511 9362 F6 66,05 98,26 ral ed ey BS ve KH ae toc ha any

FP TH SƠ TH 88 Đô ng ng tạ) đả vụ ng Ngàn F1 7755 9927 F8 7688 98,81 tốc độ khuấy ảnh hưởng đến kích thước vi cầu Se ae ~ 5 Bảng 4: Ảnh hưởng của tỷ lệ EC và tốc độ khuấy tới khả năng giải phóng dược chất = seek Toc d6 khudy (v/ph) ——, = = eee 8h FO 1:1 250 47,76 65,95 81,56 86,81 92,67 F1? 2:1 250 32,35 62,11 69,06 76,87 81,74 F1° 2:1 400 48,75 68,77 73,48 80,13 84,59 F2? 3:1 250 35,12 57,35 62,14 67,02 68,07 F2° 3:1 400 53,17 59,59 62,48 65,74 66,85 F3 6:1 250 39,87 52,58 54,96 56,74 65,27

Sự ảnh hưởng của các tá dược phối hợp tới khả năng kiểm soát giải phóng dược chất từ

vi câu, được trình bày trong bảng 5

Trang 4

Bảng 5: Ảnh hưởng của Eu và HPMC tới khả năng kiểm soát giải phóng từ vi cầu Tỷ lệ Tá dược phối hợp (%) Công thức Phần trăm giải phóng (%) EC-GL Eu HPMC 1h 2h 4h 6h 8h F6 3:1 - 7,5 22344 5414 6532 70,91 77,80 f F7 3:1 - 125 25,67 4463 56,54 64,83 74,85 \ F8 3:1 7,5 - 18,52 3047 3972 4371 48/29 F F9 2:1 10 - 1593 3266 4684 53,91 63,31 F10 2:1 12,5 : 2254 3378 4489 5094 6248 F11 1:1 10 - 20,50 3725 57,21 7023 81,38 F12 1:1 12,5 - 26,32 40,56 56,55 63,22 69,27 Diamicron iz - - 1987 3227 5266 73,51 85,87 i a HPMC (F6, F7) làm chậm sự giải phóng ¡: gliclazid khỏi vi cầu những giờ đầu tiên, nhưng

_ mức độ giải phóng dược chát sau 8 giờ lại tăng

` so với công thức không chứa HPMC (công thức ¡_F2°) (bảng 4 và 5)

¡ Eudragit có ảnh hưởng rõ ràng nhất tới quá ¡ trình giải phóng dược chát từ vi cầu (bảng 4 và — 5), có thê thấy rõ eudragit làm giảm sự giải , phóng trong suốt 8 giờ khi so sánh F11 với F0,

F9 với F1, F8 với F2° Mặt khác, khi tăng tỷ lệ

, ©udragit từ 10% Eu (F11) lên 12,5% Eu (F12) thì mức độ giải phóng gliclazid ở 6 và 8 giờ giảm rõ rệt (bảng 5) So sánh đường cong giải ; phóng vi cầu F11 với viên đối chiếu diamicron

MR 30mg (Les Laboratories Servier, số lô

887637, hạn sử dụng 04/2012) cho thay mô

hình giải phóng của vi cầu giống với viên đối

chiếu (f2 = 69,65; n = 6)

Bàn luận: Hình dạng, kích thước, hiệu suất

tạo vi cầu, hiệu suất lưu giữ dược chất và khả

năng kiểm soát giải phóng dược chất của vi cầu đều bị ảnh hưởng bởi tốc độ khuấy, tỷ lệ EC-GL cũng như loại và tỷ lệ tá dược phối hợp sử dụng Tốc độ khuáy tăng làm tăng tỷ lệ vi cầu có

kích thước nhỏ và làm tăng mức độ giải phóng

dược chất trong những giờ đầu Tỷ lệ EC-GL tăng làm giảm mức độ giải phóng dược chất từ vi cầu từ giờ thứ 2 trở đi Tắt cả các tá dược phối hợp với EC đều làm giảm hiệu suất tạo vi cầu, và làm thay đổi đường cong giải phóng dược chát từ vi cầu Kết luận Công thức bào chế phù hợp nhất gồm TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 7/2010 (SO 411 NAM 50) ethylcellulose-gliclazid = 1:1, phối hợp 10% eudragit RL 100, tốc độ khuấy 250 vòng/phút Công thức này cho vi cầu đều, hiệu suất

74,21%, và mô hình giải phóng giống với mô hình giải phóng của viên diamicron MR 30mg, kéo dài đến 12 giờ

Summary

Modified released microspheres of gliclazid were prepared by solvent evaporation method from an oilwater emulsion Microsphere size, shape and production yield, microencapsulation efficiency and controlled released property were noticeably influenced by agitation speed, amount of ethyl cellulose and the type, ratio of the rest ingredients as well The best formulation was recorded with gliclazid-ethyl cellulose - 1:1 and 10% Eudragit RL 100 The chosen formulation yielded spherical microspheres in the production yield of 74.21% and dissolution profile showed similar to that of Diamcron MR 30mg tablets up to 12 hour release

Tài liệu tham khảo

1 Bristish Pharmacopoiea (2009), p.2761 - 2765 2 Li M et al, Review: Microencapsulation by solvent evaporation: State of the art for process engineering appoaches, /ntemational Joumal of Pharmaceutics, (2008) 137, p.159-165

3 Patil D.A et al, Chitosan coated mucoadhesive multiparticulate delivery system for Gliclazide, Asian Joumal of Pharmaceutical and Clinical Research, (2009) Vol 2(2), p 62-68

4 The United Stated Pharmacopoeia 30 (USP 30

- NF 25), (2007), p 277-278