SINH DUOC HOC BAO CHE

CHƯƠNG I ĐẠI CƯƠNG SINH DƯỢC HỌC I CƠ SỞ HÌNH THÀNH MÔN SINH DƯỢC HỌC Sau chiến tranh giới thứ 2, với ngành công nghiệp khác, công nghiệp dược phẩm giới có phát triển mạnh mẽ Nhờ thành tựu khoa học công nghệ, nhiều thiết bị bào chế đại, nhiều tá dược nhiều phương tiện bao gói đưa vào lĩnh vực sản xuất dược phẩm cho đời dạng thuốc trình bày đẹp, hấp dẫn người dùng Tuy nhiên, giai đoạn này, quan niệm chất lượng thuốc, dạng bào chế nói chung hạn chế nhiều mặt Giai đoạn xem giai đoạn bào chế qui ước với đặc trưng như: + Trong bào chế: mục tiêu tìm dạng tiện dụng, dễ vận chuyển, bảo quản, có hình thức đẹp + Trong kỹ thuật quan tâm trau dồi thủ thuật pha chế, thủ thuật phối hợp dược chất công thức, tránh tương kỵ + Về chất lượng quan tâm đến tiêu lý, hóa dạng thuốc độ trong, độ bề học, định tính, định lượng dược chất + Về thành phần quan tâm đến dược chất, không ý đến yếu tố khác tá dược, bao bì + Về tác dụng thụ động chấp nhận đặc tính phản ánh đặc tính dược chất Nhưng nước có công nghiệp dược phẩm phát triển, thuốc men cung cấp tương đối đầy đủ, thầy thuốc bệnh nhân bắt đầu phát thực tế kết điều trị không giống nhiều tình sử dụng thuốc nhau, ví dụ dạng thuốc, hàm lượng, đường sử dụng; người sử dụng hoàn cảnh khác nhau; hai người sử dụng khác nhau; biệt dược hai hãng sản xuất khác nhau; sản phẩm lô khác tất đạt tiêu chuẩn kiểm nghiệm, đảm bảo chất lượng theo qui định Vào thời kỳ này, kỹ thuật phân tích có bước tiến lớn cho phép nhà nghiên cứu định lượng xác nồng độ dược chất máu dịch sinh học N Gôrôkhốpxép ( kỷ XIX) nhận thấy Strychnin dạng bột tác dụng chậm strychnin dạng dung dịch đến lần; dùng đường trực tràng tác dụng nhanh đường uống nhiều lần Viên nén digoxin hàm lượng 0.25mg uống có trường hợp tác dụng nồng độ máu đạt 0.5ng/ml, ngược lại có trường hợp bị ngộ độc nồng độ thuốc máu lên đến 2.0 ng/ml Viên nang phenyltoin thay tá dược độn calcium sulfat dihydrat lactose gây ngộ độc hàng loạt bệnh nhân Úc nồng độ phenyltoin máu vượt giới hạn an toàn, gây ngộ độc Từ năm 1960 trở đi, hàng loạt công trình nghiên cứu ảnh hưởng dược chất, tá dược, kỹ thuật bào chế đến giải phóng hấp thu dược chất từ dạng bào chế thể tiến hành cách có hệ thống, tập trung trước hết vào nhóm dược chất phát có vấn đề hiệu điều trị Các tượng thu hút quan tâm thúc đẩy nhà khoa học nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố khác đến tác dụng thuốc.Kết nghiên cứu tạo sở cho hình thành nguyên tắc mới, quan niệm lĩnh vực dược học, sinh dược học J.B.Wagner (1961) người đề khái niệm, nội dung mục tiêu, định nghĩa sinh dược học Tại hội nghị quốc tế lần thứ sinh dược học dược động học Smolenica ( Tiệp khắc- 11/1970) nhà khoa học trao đổi cách có hệ thống đầy đủ ý nghĩa, vai trò, nhiệm vụ, tầm quan trọng sinh dược học đào tạo, sản xuất, kiểm nghiệm Có thể nói sinh dược học đời thập kỷ 60 đánh dấu việc chuyển bào chế học cổ điển sang bào chế học đại Trong bào chế đại, chất lượng dạng thuốc không đánh giá mặt lý- hóa học mà đánh giá phương diện giải phóng, hấp thu dược chất II KHÁI NIỆM VÀ NỘI DUNG NGHIÊN CỨU CỦA SINH DƯỢC HỌC Định nghĩa: “Sinh dược học môn học nghiên cứu yếu tố sinh học dược học ảnh hưởng đến trình hấp thu dược chất từ chế phẩm bào chế thể nhằm nâng cao hiệu điều trị chế chế phẩm đó” Như vậy, nghiên cứu sinh dược học nghiên cứu số phận dạng thuốc thể, gắn kỹ thuật bào chế với người bệnh Do đó, sinh dược học coi vùng giao thoa kỹ thuật bào chế dược động học Theo Benet, “ Sinh dược học khoa học đưa thuốc vào thể ” Tóm lại, nói: + Tác dụng sinh học thuốc không đặc tính dược lý dược chất mà phụ thuộc vào yếu tố lý hóa dược chất, sinh lý thể, điều kiện dùng thuốc, đặc biệt đường dùng thuốc + Dược chất sử dụng hình thức dạng thuốc Tính chất lý hóa dạng bào chế bao gồm đặc điểm lý hóa hệ thống phức tạp gồm có hoạt chất tá dược hình thành tác động kỹ thuật bào chế có ảnh hưởng quan trọng đến hiệu trị liệu thuốc Sinh dược học có nhiệm vụ tích cực, không túy nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố sinh lý, lý hóa, kỹ thuật bào chế đến tác dụng thuốc mà nhằm tìm đường dùng thuốc tốt nhất, chiến thuật lựa chọn dạng bào chế, tá dược phù hợp, tìm kỹ thuật bào chế khoa học Sinh dược học sở giúp người thầy thuốc có chiến thuật kê đơn dùng thuốc đắn, biết phối hợp thuốc cách khoa học kể phối hợp với chế độ ăn uống trị liệu Các yếu tố dược học tính chất lý hóa dược chất, dạng thuốc, công thức bào chế, kỹ thuật bào chế, điều kiện bao gói, bảo quản yếu tố đối tượng nghiên cứu sinh dược học bào chế Các yếu tố sinh học đường sử dụng thuốc, điều kiện sử dụng, tình trạng người bệnh, thuốc dùng chung, liều dùng, thời gian dùng yếu tố đối tượng nghiên cứu sinh dược học lâm sàng Hai nhóm yếu tố liên quan chặt chẽ với nhau, tác động qua lại lẫn nhau, đối tượng nghiên cứu sinh dược học III QUÁ TRÌNH SINH DƯỢC HỌC (L.D.A) VẬN DỤNG TRONG THIẾT KẾ DẠNG THUỐC Với chế phẩm bào chế, đưa vào thể, trình SDH trải qua bước: giải phóng, hòa tan hấp thu L Chế phẩm > Dược chất D A > Dược chất hòa tan > Dược chất/máu + Giải phóng (Liberation) : Là trình mở đầu cho trình SDH chế phẩm bào chế, giải phóng hòa tan hấp thu, có ý nghĩa quan trọng việc phát huy tác dụng thuốc Trong dạng thuốc, dược chất thành phần có tác dụng dược lý nên sau dùng thuốc, muốn gây hiệu điều trị dược chất phải giải phóng khỏi dạng thuốc đưa đến nơi tác dụng Có khả xãy ra: + Dược chất không giải phóng giải phóng chậm khỏi dạng thuốc, không đủ cho hào tan hấp thu giải phóng bước hạn chế hòa tan hấp thu, tức làm giảm hiệu điều trị thuốc Ví dụ viên bao tan ruột mà vỏ bao không tan đường tiêu hóa Trong trường hợp này, thiết kế dạng thuốc, nhà bào chế phải ý tìm giải pháp để khắc phục đảm bảo trình giải phóng thực + Dược chất giải phóng nhanh nhiều: Nếu dược chất dễ hòa tan hấp thu dễ dẫn đến tác dụng phụ không mong muốn nồng độ dược chất máu vượt giới hạn an toàn Nếu dược chất không bền môi trường giải phóng giải phóng nhanh làm phân hủy lượng dược chất chưa kịp hấp thu Trong trường hợp này, nhà bào chế cần phải tìm giải pháp để làm chậm, kéo dài giải phóng dược chất tăng độ nhớt môi trường khếch tán, kéo dài thời gian rã, bao màng kiểm soát giải phóng Sự giải phóng dược chất khỏi chế phẩm phụ thuộc trước hết cấu trúc dạng thuốc, mối tương quan dược chất dạng thuốc Với dạng thuốc lỏng bước giải phóng xem không tồn tại, dạng thuốc rắn trình giải phóng đóng vai trò quan trọng Trong chế phẩm bào chế, giải phóng dược chất lại phụ thuộc vào tá dược, kỹ thuật bào chế điều kiện bao gói - bảo quản Tá dược kỹ thuật bào chế thay đổi theo nhà sản xuất, biệt dược chứa dược chất chưa cung cấp dược chất giống cho thể Ngoài ra, với thuốc uống, giải phóng phụ thuộc vào môi trường giải phóng thể ( dịch tiêu hóa, men, tương tác thuốc- thức ăn ), cách dùng thuốc Có dược chất không bền môi trường dịch vị ( Erythromycin, Peniciclin ), có dược chất hấp thu tốt vùng định đường tiêu hóa, có dược chất chuyển hóa qua gan Do đó, nhà bào chế phải nắm tính chất lý hóa đặc tính hấp thu dược chất để vận dụng thiết kế dạng thuốc nhằm giải phóng dược chất nơi mong muốn Như vậy, trình thiết kế dạng thuốc, xây dựng công thức bào chế, nhà bào chế phải chủ động tác động vào trình giải phóng nhằm điều tiết tốc độ, mức độ nơi giải phóng dược chất để tạo điều kiện cho hòa tan hấp thu nhằm nâng cao hiệu điều trị thuốc + Hòa tan (Dissolution) : Là giai đoạn điều kiện phải có để dược chất hấp thu dược chất hấp thu qua màng sinh học thể dạng phân tử, hòa tan dịch thể Thông thường dạng thuốc rắn chứa dược chất tan thường có vấn đề sinh dược học Trong trường hợp nhà bào chế phải có giải pháp làm tăng độ tan tốc độ hòa tan dược chất để đảm bảo cho hấp thu.Biện pháp khả thi giảm kích thước tiểu phân dược chất rắn Ngoài dùng hỗn hợp dung môi, chất làm tăng độ tan hay hệ phân tán rắn Trong bào chế, có tá dược tạo phức làm giảm độ tan dược chất dạng thuốc vùng hấp thu Nhiều dược chất có độ tan thay đổi theo bậc thang pH đường tiêu hóa, hòa tan phụ thuộc vào kỹ thuật bào chế nơi giải phóng Có thể lợi dụng tính chất để chế thuốc tác dụng kéo dài cách tạo phân tử lớn thủy phân từ từ dịch thể để giải phóng dược chất Quá trình hòa tan dược chất phụ thuộc : đặc điểm vật lý, hóa lý dược chất đặc điểm môi trường hòa tan (dịch dày dịch ruột thuốc uống ; đặc điểm biểu bì niêm mạc kem, thuốc mỡ thuốc xịt (phun mù); máu, huyết tương dịch tế bào trường hợp thuốc tiêm thuốc tiêm truyền + Hấp thu (Absorption) : Là bước cuối trình SDH, trình đưa thuốc từ nơi dùng tới tuần hoàn chung qua màng sinh học Để hấp thu dược chất phải hòa tan dịch sinh học có khả qua màng theo chế thích hợp Nếu trình giải phóng hòa tan giải tốt trình hấp thu phụ thuộc vào đặc tính hấp thu dược chất môi trường hấp thu Môi trường hấp thu thay đổi nhiều tùy theo dạng thuốc đường dùng Ngay đường tiêu hóa, đặc điểm vùng hấp thu khác xa Sau giải phóng hòa tan, tốc độ mức độ (hiệu suất) hấp thu phụ thuộc vào đặc tính hấp thu dược chất đặc điểm nơi hấp thu thuốc thể Không phải dạng thuốc trải qua đầy đủ giai đoạn trình SDH Với thuốc tiêm IV, dược chất đưa trực tiếp vào máu Với dung dịch, dược chất hòa tan dung môi hay chất dẫn sẵn sàng ch hấp thu thể Với thuốc mỡ hay thuốc nhỏ mắt, dược chất không cần hấp thu, cần giải phóng khỏi tá dược đưa đến bề mặt tác dụng Như vậy, trình SDH dài hay ngắn tùy thuộc vào chất dược chất, dạng bào chế đường dùng Tóm lại, SDH bào chế xem xét mối tương quan tính chất lý hóa dược chất với dạng thuốc, đường dùng ảnh hưởng chúng đến mức độ tốcđộ hấp thu dược chất Với dược chất định, thiết kế dạng thuốc, nhà bào chế phải đưa giải pháp để : - Lựa chọn dạng thuốc phù hợp với đường dùng, cách dùng - Bảo vệ dược chất dạng thuốc, đảm bảo độ ổn định dạng thuốc - Điều tiết mức độ tốc độ giải phóng dược chất vùng hấp thu tối ưu nơi dùng - Đảm bảo mức độ tốc độ hòa tan dược chất phù hợp với yêu cầu hấp thu nhằm tăng hiệu điều trị độ an toàn thuốc Trong thiết kế dạng thuốc, nhà bào chế phải am hiểu tính chất dược động học thuốc cần có phối hợp chặt chẽ nhà dược động học, dược lực học, chuyên gia phân tích thống kê… để có chế phẩm bào chế có tác dụng tối đa, đồng thời đảm bảo an toàn cho người bệnh IV SINH KHẢ DỤNG IV.1 Định nghĩa Là đại lượng tốc độ mức độ hấp thu dược chất từ chế phẩm bào chế vào tuần hoàn chung cách nguyên vẹn đưa đến nơi tác dụng Hiệu điều trị (tác dụng điều trị) thuốc phụ thuộc vào nồng độ dược chất đạt trì nơi tác dụng Đối với dược chất có tác động toàn thân, thường có cân động nồng độ thuốc nơi tác động nồng độ thuốc tự huyết tương có dược chất dạng tự qua màng sinh học đến dịch thể khác, đến nơi tác động Dó đó, nồng độ thuốc huyết tương xem thị có ý nghĩa liên quan đến hiệu trị liệu thuốc Nhưng yếu tố kỹ thuật, xác định nồng độ thuốc dạng tự huyết tương nơi tác động phức tạp nên thực tế người ta thường xác định nồng độ dạng tự lẫn dạng kết hợp huyết tương thay cho việc xác định nồng độ thuốc nơi tác dụng Nồng độ thuốc huyết tương thời điểm cụ thể phụ thuộc vào nhiều yếu tố : lượng dược chất hấp thu từ liều dùng, tốc độ, mức độ phân bố DC hệ tuần hoàn vào mô dịch thể khác, tốc độ thải trừ thuốc khỏi thể, đặc biệt tốc độ hấp thu DC Tốc độ lại bị ảnh hưởng tốc độ giải phóng DC từ dạng thuốc, tốc độ hòa tan DC dịch thể, tốc độ di chuyển qua màng hấp thu.Trong trình , trình xãy chậm định tốc độ hấp thu DC Lượng thuốc hấp thu tốc độ hấp thu DC đóng vai trò quan trọng dùng để biểu thị hiệu sinh học hay tác động trị liệu thuốc Từ đó, khái niệm sinh khả dụng hiểu là” Sinh khả dụng đặc tính dạng thuốc, tốc độ mức độ hay tỷ lệ thành phần có hoạt tính nhóm có hoạt tính hấp thu vào tuần hoàn chung sẵn sàng nơi tác động 4.2 Các thông số dược động học sinh khả dụng SKD thuốc xác định thông số dược động học Cp mcg/ml 4.0 Tp DTDĐC(0-12h) 2.0 µg x h ml 1/2 10 12 h - Nồng độ cực đại (Cmax) nồng độ cao dược chất máu thời điểm sau đưa thuốc vào thể Cmax thể cường độ tác dụng thuốc Nồng độ cực đại máu thuốc phải cao nồng độ tối thiểu có tác dụng thuốc có hiệu điều trị lâm sàng không vượt qua nồng độ an toàn tối đa - Thời gian cần thiết để đạt nồng độ cực đại (tmax) biểu tốc độ hấp thu dược chất vào máu Thuốc hấp thu nhanh chóng thải trừ - Diện tích đường cong nồng độ thuốc theo thời gian AUC Phản ánh mức độ hấp thu Trong thực tế tính DTDĐC tính toán cách đơn giản theo quy tắc hình thang Khi đánh giá SKD thuốc phải xem xét đồng thời ba đại lượng nói đánh giá đầy đủ mức độ tốc độ hấp thu dược chất từ chế phẩm thử Có thể hai chế phẩm có DTDĐC tốc độ hấp thu (C max Tmax khác nhau) nên hiệu lâm sàng khác Đối với nhứng dược phẩm không nhằm hấp thu vào máu, SKD đo lường tiêu chí phản ánh tốc độ mức độ mà thành phần có hoạt tính nhóm có hoạt tính sẵn sàng nơi tác động Ví dụ : khả tốc độ trung hòa acid dược phẩm loại antacid dùng để làm tiêu chí đánh giá SKD chế phẩm Trong đường sử dụng thuốc thông thường, đường tiêm tĩnh mạch (IV) có DC đưa hoàn toàn, trực tiếp vào tuần hoàn chung nên qui ước SKD 100%, đường khác DC trải qua trình hấp thu, lượng thuốc đến tuần hoàn chung thường không đầy đủ nhiều nguyên nhân nên có SKD thấp mức độ tốc độ SKD thuốc khác trường hợp : + Cùng DC đường sử dụng khác dung dịch để tiêm để uống + Cùng đường sử dụng dạng bào chế khác viên nén, viên nang, hỗn dịch để uống + Cùng DC, dạng thuốc, đường sử dụng công thức khác biệt dược nhà sản xuất khác Sự khác biệt SKD dẫn đến không tương đương sinh học tất nhiên không tương đương trị liệu, chí cho kết khác biệt điều trị SKD sử dụng tiêu chí để đánh giá nghiên cứu SDH, sở xác định tương đương sinh học so sánh lựa chọn chế phẩm thay thế,là thông số dược động học quan trọng 4.3 Các loại sinh khả dụng 4.3.1 SKD tuyệt đối DC từ dạng thuốc tỷ lệ % liều sử dụng hấp thu vào tuần hoàn chung sẵn sàng nơi tác động SKD tuyệt đối xác định cách so sánh SKD liều thuốc dạng thuốc với liều thuốc dùng đường IV SKD thuốc tiêm tĩnh mạchAUC 100% SKD tuyệt đối = SKD tuyệt đối = thử AUC tm AUC thử x D tm AUC x D x 100% x 100% Trong trường hợp SKD tính từ lượng thuốc nước tiểu, ta có : Du thử lượng DC toàn thể tiết nước tiểu thuốc từ nơi hấp thu Du tm lượng DC toàn thể tiết nước tiểu từ dạng tiêm IV 4.3.2 SKD tương đối xác định cách tính tỷ lệ SKD dạng thuốc cần thử với SKD dạng chuẩn dung dịch uống ( từ thuốc biết hấp thu tốt) chế phẩm thương mại có hiệu lâm sàng tốt chứng minh AUC thử SKD tương đối = SKD tương đối = AUC đối chiếu x 100% AUC thử x Dđối chiếu AUC đối chiếu x Dthử x 100% - Nếu chế phẩm thử có SKD 80-125% so với chế phẩm đối chiếu coi tương đương mặt sinh học với chế phẩm đối chiếu Đối với thuốc generic, người ta thường chọn chế phẩm đối chiếu biệt dược loại hãng sản xuất phát minh thuốc + Biện pháp nâng cao SKD : Khi thiết kế dạng thuốc công thức (Fomulation) cần xem xét tất yếu tố ảnh hưởng đến khả giải phóng, hòa tan hấp thu dược chất Tối ưu hóa nghiên cứu (Formulation Optimization) thuật toán kinh điển phần mềm toán học thông minh với trợ giúp máy tính 4.4 Khái niệm tương đương 10 Sơ đồ trình giải phóng dược chất từ viên nén Rã hòa tan hai trình liên quan chặt chẽ với nhau, đặc biệt với dược chất tan Thực trình hòa tan dược chất từ viên xảy viên tiếp xúc với môi trường mà chưa kịp rã dạng hạt, phải đến tiểu phân tốc độ hòa tan thực ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu dược chất Theo Wagner, với dược chất có tốc độ hòa tan nhỏ tốc độ rã khoảng 20 lần độ rã mà tốc độ hòa tan bước hạn chế tốc độ hấp thu Trước đây, xem thời gian rã viên tiêu chuẩn để đánh giá mức độ giải phóng dược chất từ viên nén với lý thuyết SDH người ta nhận viên rã nhanh chưa hòa tan nhanh có SKD cao.Theo Aiache, tốc độ hòa tan dược chất phụ thuộc vào mức độ rã viên: viên rã mịn, tốc độ hòa tan nhanh Dựa sở này, tác giả chia cách rã viên thành ba loại: + Rã hạt to (delitement macrogranulaire): thử in vitro, viên rã thành hạt to thời gian rã nhanh dược chất hòa tan chậm Nếu trình rã tiếp từ hạt to thành hạt nhỏ hòa tan dược chất hạn chế bề mặt tiếp xúc với môi trường hòa tan thấp Nguyên nhân xát hạt không tốt, cách phối hợp tá dược rã chưa hợp lý lực nén phân bố không làm cho viên có vùng nén + Rã hạt nhỏ (delitement microgranulaire): thử in vitro, viên rã thành hạt nhỏ, phân bố tương đối đồng môi trường rã Viên giải phóng lại 110 gần hạt ban đầu trước nén, tạo điều kiện cho hoạt chất hòa tan Tuy nhiên , rã theo cách bề mặt tiếp xúc dược chất chưa giải phóng nhiều + Rã keo hay rã tiểu phân mịn (delitement micronise): viên rã thành tiểu phân, khuếch tán nhanh vào môi trường rã làm cho môi trường trở thành hổn dịch mịn Đây cách rã lý tưởng nhất, gần trở lại bề mặt tiếp xúc ban đầu dược chất với môi trường hòa tan, đảm bảo tốc độ hòa tan, hấp thu dược chất Về chế rã viên, trước người ta cho chủ yếu tá dược trương nở hòa tan nước phá vỡ cấu trúc viên Gần đây, theo quan điểm SDH, người ta nhấn mạnh đến chế vi mao quản: tá dược rã cấu trúc xốp (tiêu biểu tinh bột), sau dập viên để lại hệ thống vi mao quản phân bố đồng viên Sau uống, viên tiếp xúc với dịch tiêu hóa, hệ thống vi mao quản có tác dụng kéo nước vào lòng viên nhờ lực mao dẫn, mở đầu cho trình trương nở, hòa tan thành phần khác viên, đồng thời tạo nhiệt hydrat hóa áp lực vi mao quản phá vỡ cấu trúc viên Như vậy, cách rã viên phụ thuộc vào độ xốp viên cách phân bố hệ thống vi mao quản viên Kết nghiên cứu cho thấy việc rã loại viên tùy thuộc vào chất dược chất, vào loại tá dược rã, lượng tá dược rã cách phối hợp tá dược rã Với dược chất sơ nước, tan nước, dùng tinh bột làm tá dược rã có khả cải thiện rõ rệt tính thấm dược chất, làm tăng tốc độ hòa tan Tuy nhiên loại tinh bột khác có ảnh hưởng khác Ví dụ: với viên nén aspirin tốt tinh bột biến tính, tiếp đến tinh bột ngô, hoàng tinh sắn Ảnh hưởng loại tinh bột đến tốc độ hòa tan viên nén acid salicylic 111 Về lượng tá dược rã, loại dược chất có tỷ lệ tá dược rã tối ưu, lượng tá dược vừa đủ để bao thành màng thân nước quanh tiểu phân dược chất Vì hạt đem dập viên nhỏ lượng tá dược cần dùng nhiều Trong giới hạn cần thiết, lượng tá dược rã tăng tốc độ hòa tan dược chất tăng Ảnh hưởng lượng tinh bột đến tốc độ hòa tan viên nén acid salicylic Cách phối hợp tá dược rã ảnh hưởng đến phân bố độ xốp viên Thông thường, chia tá dược rã làm thành hai phần: Rã giúp cho viên rã thành hạt, rã thúc đẩy hạt rã thành tiểu phân giúp cho hệ vi mao quản phân bố đồng viên Tỉ lệ hai phần tùy thuộc vào loại viên Nếu viên khó đảm bảo độ chủ yếu rã ngoài, viên khó rã nên dùng rã nhiều Với viên khó rã phối hợp tỉ lệ chất diện hoạt vào viên để tăng khả kéo nước vào lòng viên Như , động học trình giải phóng dược chất từ viên nén trình rã hòa tan dược chất vùng hấp thu tối ưu đường tiêu hóa Các yếu tố ảnh hưởng đến trình yếu tố tác động lên SKD dược chất từ viên nén Nhóm tá dược trơn (Lubricants) 112 Tá dược trơn có tác dụng giảm lực ma sát, lực bề mặt, lực tĩnh diện tiểu phân, điều hòa chảy hạt, đảm bảo đồng khối lượng cho viên nén Nhìn chung, nhóm tá dược có chất sơ nước, tạo thành màng bao tiểu phân, làm giảm thấm nước làm giảm tốc độ rã viên tốc độ hòa tan dược chất viên Một số tá dược trơn có tính kiềm (magnesistearat, natri lauryl sulfat…), tạp ion kim loại (talc, tinh bột…) ảnh hưởng đến độ ổn định số dược chất, vitamin Hình : Ảnh hưởng tá dược trơn đến tốc độ hòa tan viên nén acid salicylic Trong trường hợp muốn làm chậm trình giải phóng, hòa tan dược chất viên, người ta dùng tá dược trơn yếu tố kiểm soát giải phóng (viên ngậm, viên tác dụng kéo dài…) Các tá dược trơn dẫn chất acid béo (như acid stearic) nhiệt độ tan chảy tá dược có ảnh hưởng định đến độ hòa tan dược chất Khi dập viên, lực ma sát chuyển thành nhiệt làm chảy tá dược trơn, tá dược trơn dễ tan chảy dễ tạo thành màng mỏng liên tục hạn chế thấm dịch tiêu hóa vào viên Jaminet nghiên cứu ảnh hưởng tá dược trơn có nhiệt độ chảy khác đến hòa tan viên nén Phenobarbital thu kết Tá dược trơn Precirol Nhiệt độ chảy 52 – 55 Stearic acid 52 69 - 70 Magnesi stearat 63 88 113 % dược chất hòa tan 42 Kết cho thấy nhiệt độ chảy tá dược trơn thấp, dược chất khó hòa tan Tác giả nhận thấy, cấu trúc tá dược có mạch hydrocarbon ngắn (có HLB cao) natri myristat (14C), natri palmitat (16C) gây ảnh hưởng đến hòa tan dược chất mạch dài natri stearat (18C) Để hạn chế ảnh hưởng tá dược trơn hòa tan dược chất, người ta thêm tỷ lệ natri lauryl sulfat vào viên (khoảng 1% so với hạt khô) Như vậy, nên chọn tá dược trơn thảo mãn yêu cầu: + Cho phép hạt chảy tốt phân phối lực nén đồng viên + Không gây nên sơ nước lớn làm hạn chế hòa tan dược chất viên Nhóm tá dược bao (coating agents) - Đối với bao bảo vệ + Bao đường: bao đường làm kéo dài thời gian rã viên không nhiều Lớp sáp sơ nước thường mỏng hay bị nứt vỡ, nước dễ thấm vào viên Lớp bột hút (calci carbonat, tinh bột…) nên thấm nước nhanh, làm bong lớp vỏ sáp Lớp cách ly (nếu có) bị thấm nước lớp bắt đầu rã Dược điển Pháp yêu cầu rã nước cất Nhiều dược điển yêu cầu viên bao đường rã vòng 45 phút + Bao film (bao màng mỏng): màng bao thường mỏng hàng micromet nguyên liệu bao polymer thân nước nên dễ thấm nước HPMC, PEG… dễ tan nước; Eudragit E dễ tan dung dịch, trương nở gặp nước cho phép dược chất có phân tử lượng nhỏ chui qua - Đối với bao tan ruột (bao kháng dịch vị) Bao tan ruột chủ yếu bao màng mỏng Vỏ bao phải có khả kháng dịch vị khảng thời gian định phải đảm bảo rã cách chắn dịch ruột để giải phóng dược chất Kết nghiên cứu SDH cho thấy viên thường lưu lại dày từ – (trung bình giờ) Như vậy, tốt vỏ bao phải kháng dịch vị Tuy nhiên, nhiều dược điểm quy định thời gian giờ, chí có số dược điển quy định cho uống với cốc nước, viên chuyển nhanh xuống ruột 114 Do phải kháng dịch vị lâu nên lớp bao tan ruột phải dày lớp bao bảo vệ, việc giải phóng dược chất phụ thuộc nhiều vào thành phần lớp bao kỹ thuật bao Qua nghiên cứu, người ta nhận thấy việc giải phóng chất vỏ bao tan ruột thường không ổn định hai lý ho: - Thời gian lưu lại dày viên không cố định, tùy thuộc nhiều vào cá thể người bệnh như: lượng thức ăn dày, chủng loại thực phẩm, vị trí viên dày (nếu viên rơi vào góc dày bị thức ăn che lấp lưu lại dày tới giờ) - Sự rã vỏ bao phụ thuộc vào nhiều yếu tố: pH đường tiêu hóa, hệ men, chất chất bao, thời gian viên qua ruột (có trường hợp viên qua ruột nhanh vỏ không kịp rã) Lớp bao tan ruột lý tưởng phải kháng pH – rã từ pH > 5,5 Hiện nay, nhờ vào tá dược bao người ta bắt đầu giải vấn đề Có hai nhóm tá dược bao giải phóng dược chất dịch ruột theo hai chế khác nhau: nhóm có cấu trúc este rã nhờ phân hủy esterase (CAP, HPMCP…) nhóm phân ly theo bậc thang pH (acid methacrylic trùng hợp) Nhưng nhiều quan sát cho thấy, với số bỏ bao chịu dịch vị qua trình thử, phần môi trường thấm vào đến nhân phân hủy chất Vì vậy, nhiều thử in vitro vỏ kháng dịch vị người ta quy định phải tìm dược chất môi trường thử, cho dù lớp bao kết luận đạt yêu cầu Hiện kỹ thuật bao màng mỏng áp dụng rộng rãi việc kiểm soát giải phóng dược chất, thuốc tác dụng kéo dài Việc bao màng kiểm soát giải phóng lên tiểu phân dược chất bao pellet tạo nhiều chế phẩm có SKD cải tiến góp nhần đáng kể vào việc nâng cao SKD thuốc thị trường 2.2.3 Ảnh hưởng yếu tố thuộc phạm vi quy trình dập viên - Ảnh hưởng lực nén độ xốp Việc sử dụng lực nén trình bào chế dạng thuốc đặc trưng viên nén Sau đời (1843 năm 1945, dược điển Anh có chuyên luận viên nén nitroglycerin Sở dĩ thời gian dài viên nén không phát triển không xây dựng tiêu chuẩn để đánh giá chất lượng Năm 115 1954, Higuchi nhóm nghiên cứu ông đưa thiết bị để đo lực nén dập viên sau nghiên viên nén phát triển nhanh Đến năm 1980, dược điển Anh có 300 chuyên luận viên nén Việc đo lực nén cho thấy lực nén có ảnh hưởng trực tiếp đến khả rã, giải phóng dược chất viên Khi lực nén tăng thời gian rã viên kéo dài Điều giải thích lực nén tăng tiểu phân xếp sít nhau, lực liên kết tiểu phân tăng, bề mặt tiếp xúc liên tiểu phân giảm Trong viên không vi mao quản nên nước khó thấm vào lòng viên Trong trình dập viên cần phải nén với độ định độ xốp viên yếu tố quan trọng việc giải phóng dược chất khỏi viên Mỗi dược chất có lực nén tối ưu mà viên đủ cứng để đảm bảo độ bền học lại độ xốp toàn phần tối ưu đủ để kéo nước vào lòng viên làm cho viên rã cách nhanh chóng Nếu lực nén lớn giới hạn viên khó rã Chính biến dạng tiểu phân dược chất làm thay đổi độ tan tốc độ tan dược chất đường tiêu hóa, ảnh hưởng không tốt đến SKD viên Trên thực tế, người ta không xem xét độ xốp toàn phần phần viên mà quan tâm đến phân bố lỗ xốp viên Nếu phân bố viên rã đều, nhanh dễ thành mảnh nhỏ, làm cho chất hòa tan nhanh Còn lỗ xốp phân phối không việc viên rã thành mảnh to nhỏ không tốc độ hòa tan dược chất chậm Sau hút nước, viên rã nhờ áp suất vi mao quản, áp suất tỷ lệ nghịch với đường kính mao quản Do tốt viên có hệ vi mao quản nhỏ phân phối đồng Khi nghiên cứu phân phối lực viên nén, người ta thấy lực nén viên phân phối không Do ảnh hưởng chày thành cối, viên có vùng chịu nén lớn vùng khác Như vậy, độ xốp khó phân bố đồng nên viên rã không Điều khắc phục cách dùng tá dược trơn (giúp cho chuyển lực nén đồng từ chày xuống chày dưới), giảm tốc độ nén nén ngắt quãng nhờ máy quay tròn Ngoài lực nén, độ xốp viên chịu ảnh hưởng nhiều tá dược rã cách phối hợp tá dược rã Ngoài ra, yếu tố làm chậm thấm nước vào viên qua 116 hệ thống vi mao quản làm chậm rã hòa tan Do vậy, tá dược có độ nhớt lớn gôm, gelatin, alginat…chỉ nên dùng lượng thích hợp Ảnh hưởng việc kiểm soát qui trình sản xuất Qui trình sản xuất viên nén bao gồm thông số kỹ thuật quan trọng, định chất lượng viên Một yêu cầu chất lượng SDH viên nén đảm bảo đồng viên lô mẻ, lô mẻ nhà sản xuất nhà sản xuất với Để đảm bảo yêu cầu này, cần phải kiểm soát chặt chẽ trình sản xuất viên theo quan điểm GMP công đoạn + nghiền bột đơn: công đoạn này, thông số quan trọng KTTP dược chất, đặc biệt với dược chất tan Cần phải qui định kiểm soát mức độ nghiền mịn dược chất để đảm bảo SKD viên + trộn bột kép: trộn bột kép, yêu cầu quan trọng phải đảm bảo đồng khối bột để đảm bảo đồng hàm lượng dược chất viên Phương pháp, thiết bị thời gian trộn ảnh hưởng đến mức độ đồng bột kép, cần qui định rõ ràng qui trình + tạo khối ẩm: phương pháp tạo hạt ướt, công đoạn tiêu chuẩn thống mức độ vừa phải khối ẩm Trong lượng tá dược dính, nhiệt độ tá dược dính ẩm trộn, thiết bị thời gian trộn thông số kỹ thuật cần kiểm soát + tạo hạt: công đoạn có nhiều thông số kỹ thuật ảnh hưởng đến chất lượng viên như: kích thước, hình dáng, độ trơn chảy hạt, nhiệt độ, thời gian sấy hàm ẩm hạt + trộn hạt khô: trước dập viên, hạt trộn với tá dược rã tá dược trơn Các thông số cần kiểm soát công đoạn thiết bị thời gian trộn + dập viên: công đoạn này, yêu cầu quan trọng mức độ liên kết viên thể qua thông số như: lực gây vỡ viên, độ mài mòn viên thời gian rã viên Đồng thời, biến thiên khối lượng đường kính viên tiêu chí cần kiểm soát công đoạn Tóm lại, viên nén dạng thuốc có trình SDH phức tạp nhất, có nhiều yếu tố sinh học dược học tác động đến SDH viên từ khâu bào chế sản xuất hướng dẫn sử dụng Sơ đồ SDH viên nén tóm tắt 117 Hình 6.9 Sơ đồ SDH viên nén đường tiêu hóa Do có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng viên nén, yếu tố ràng buộc, thúc đẩy yếu tố nên cần vận dụng mô hình thực nghiệm để tối ưu hóa việc thiết lập công thức dập viên trình sản xuất viên nén nhằm tiếp cận với viên nén, đáp ứng tốt yêu cầu đề 2.3 Đánh giá sinh khả dụng viên nén Hiện nay, chất lượng viên nén đánh giá theo bước trình SDH 2.3.1 Xác định độ rã Trong thời gian dài, độ rã coi tiêu chuẩn giải phóng dược chất từ viên nén Tuy nhiên, dụng cụ thử độ rã không đánh giá mức độ rã viên Hiện nay, dược điển dùng thiết bị thử độ rã theo mô hình dược điển Mỹ, có lưới rây để xác định mức độ rã (mảnh rã phải lọt qua rây) Mặc dù vậy, kết thực nghiệm cho thấy lúc có tương quan tốc độ rã tốc độ hòa tan hấp thu: rã nhanh chưa hòa tan nhanh ngược lại Ví dụ: với viên nén aspirin người ta thu kết 118 Bảng 6.2 Tương quan độ rã hòa tan viên aspinrin Biệt dược Thời gian rã ( giây) Lượng DC hòa tan Lượng A B C D E 256 35 10 13 10 10 phút 242 206 165 156 127 DC nước tiểu sau 243 18,5 18,1 13,6 12,1 Như vậy, mẫu rã nhanh (C, D, E) lại có lượng dươc chất hòa tan SKD thấp Điều chứng tỏ tiêu chuẩn bước đầu giải phóng dược chất viên Qui định thời gian mức độ độ rã viên nên phù hợp với yêu cầu giải phóng hấp thu dược chất viên 2.3.2 Xác định độ hòa tan Từ năm 1960, người ta phát thấy có viên nén đạt yêu cầu độ rã, lại không gây tác dụng điều trị Đặc biệt viên nén có dược chất tan Qua nghiên cứu, người ta nhận thấy có tương quan tỷ lệ thuận tốc độ hòa tan dược chất viên SKD viên Ví dụ: + Với viên nén aspirin nêu bảng 6.2, lượng dược chất hòa tan nhiều lượng nước tiểu lớn (dược chất hấp thu nhiều) + Với phenylbutazon, nghiên cứu 12 biệt dược viên nén khác nhau, người ta thấy tốc độ hòa tan dược chất khác hấp thu khác tương ứng với hòa tan Nhiều thiết bị đo tốc độ hòa tan viên nén nang thiết lập để cố gắng gắn việc thử tốc độ hòa tan in vitro với SKD in vivo thuốc Viên thử độ hòa tan không cần thử độ rã Số liệu độ hòa tan liên quan chặt chẽ đến SKD in vivo thuốc tiêu quan trọng để đảm bảo đồng chất lượng viên nén lưu hành thị trường Hiện dược điển Mỹ áp dụng thử nghiệm hòa tan qua nửa số viên nén đưa vào dược điển Dược điển Việt Nam III quy định giới hạn hòa tan cho khoảng 20 chuyên luận viên nén 2.3.3 Đánh giá tương đương sinh học 119 Ở số nước, việc đánh giá SKD in vivo TĐSH viên nén đưa vào qui chế, viên nén thường có vấn đề SKD Khi thay đổi công thức, thay đổi qui trình sản xuất viên nén, nhà sản xuất phải xuất trình hồ sơ chứng minh TĐSH chế phẩm so với chế phẩm cấp giấy phép sản xuất Trong điều trị, có viên nén xác định TĐSH dùng thay lâm sàng III SINH DƯỢC HỌC NANG CỨNG 3.1 Vị trí nang thuốc Có nhiều loại nang thuốc, viên nhộng (nang cứng) sử dụng ngày nhiều, nhiều ưu điểm: - \SKD thường cao viên nén, do: + Tiểu phân dược chất chưa bị nén nên bề mặt tiếp xúc, dược chất dễ giải phóng hòa tan viên nén + Vỏ nang dễ rã, yếu tố ảnh hưởng đến trình giải phóng viên nén + Đựng nhiều loại dược chất (kể dược chất tương kỵ): bột, hạt, (granules), pellet, bột nhão thân dầu, viên + Dễ điều khiển, kéo dài tác dụng thuốc Tuy nhiên nhược điểm viên nhộng là: - Dễ bị giả mạo - Có thể kích ứng tập trung nồng độ dược chất cao chỗ sau mở vỏ nang 3.2 Sinh khả dụng nang cứng Quá trình giải phóng hòa tan dược chất từ nang cứng phụ thuộc vào giai đoạn mở võ nang giai đoạn thấm ướt khối bột khuếch tán dược chất: 3.2.1 Giai đoạn mở vỏ nang Nói chung, vỏ nang dễ rã dịch vị Ngay sau vào đến dày, vỏ nang thấm dịch vị, gelatin bắt đầu trương nở, hòa tan nứt hai đầu vỏ nang, thường - phút Sự rã vỏ nang phụ thuộc vào: - Cỡ nang: quan sát vỏ nang có thành phần kích thước khác người ta nhận thấy nang to thời gian rã kéo dài Tuy 120 nhiên, khác không đáng kể nang đưa thử đạt yêu cầu độ rã - pH dày: thử in vitro người ta thấy pH acid, vỏ dễ rã uống viên nhộng lúc đói giải phóng dược chất nhanh no - Khả tương tác vỏ ruột nang : số dược chất có xu hướng làm cứng vỏ nang kéo dài thời gian rã vỏ Ví dụ: aspirin tương tác từ từ với vỏ gelatin làm cứng vỏ nang - Sự già hóa điều kiện bao vỏ: Vỏ bảo quản lâu, bị già hóa thời gian rã bị kéo dài; vỏ bao chống ẩm, chống giả mạo kéo dài thòi gian rã 3.2.2 Giai đoạn thấm ướt khuếch tán dược chất Khả thấm ướt khối bột chứa nang phụ thuộc vào yếu tố sau: + Bản chất dược chất Với dược chất thân nước, dễ tan nước giai đoạn thấm ướt hòa tan xảy nhanh chóng, không phụ thuộc nhiều vào yếu tố khác Với dược chất sơ nước, tan nước phải nghiên cứu kỹ yếu tố KTTP, độ xốp, chất gây thấm…Nhìn chung, dược chất sơ nước phải biến khối bột thành thân nước tá dược gây thấm Việc xát hạt làm cho bột dễ thấm dược chất bao quanh màng tá dược dính thân nước Với dược chất mà tính chất lý hóa không thay đổi nhà bào chế tác động lên KTTP tá dược đưa vào công thức đóng nang + Độ xốp khối bột Bột sau đóng nang có độ xốp định Độ xốp ảnh hưởng đến khả thấm dịch vị ảnh hưởng đến tốc độ phân tán hòa tan dược chất Kích thước hình dáng tiểu phân ảnh hưởng đến độ xốp khối bột Ngoài ra, bị ảnh hưởng kiểu máy đóng nang Các máy đóng rung lắc nhiều hay nén bột vào nang áp suất làm cho tiểu phân xếp sít độ xốp giảm + Các tá dược đưa vào công thức đóng nang Khi đóng nang thường dùng tá dược pha loãng, điều hoà chảy gây thấm Tá dược pha loãng: với dược chất tác dụng mạnh, dùng liều nhỏ, người ta thường dùng tá dược pha loãng Khi dùng nên chọn chất có khả chảy tốt để đảm bảo sai số khối lượng vỏ nang Với dược chất tan được, nên chọn tá dược 121 độn không tan để dễ kéo nước vào khối bột không ảnh hưởng đến độ tan dược chất (ví dụ tinh bột ngô ).Với dược chất tan nên dùng tá dược độn tan (như lactose) Các tá dược tan làm tăng tốc độ hòa tan dược chất sơ nước sau hòa tan, chúng để lại khe hở làm tăng độ xốp khối bột, làm tăng bề mặt tiếp xúc dược chất với môi trường hòa tan Ảnh hưởng tá dược tan tới kết cấu khổi bột dược chất ít tan Các tá dược độn thường mô tả tá dược trơ, thực luôn Ví dụ Australia, lúc đầu người ta dùng calci sulfat làm tá dược độn cho nang phenytoin Sau đó, hãng sản xuất thay tá dược lactose gây ngộ độc hàng loạt cho bệnh nhân Sở dĩ calci sulfat tạo phức hợp với phenytoin làm giảm hấp thu dược chất Khi thay calci sulfat lactose SKD dược chất tăng lên, nồng độ phenytoin máu vượt giới hạn an toàn dẫn đến ngộ độc Với nang tetracyclin, dùng dicalci phosphat làm tá dược pha loãng tạo phức tương tự vậy, làm giảm hấp thu thuốc Nhưng với nang cloramphenicol người ta thấy đến giới hạn định, lượng lactose công thức tăng tốc độ hòa tan dược chất giảm Điều lý giải lactose hòa tan trước bão hòa hết dung môi làm giảm khả hòa tan cloramphenicol Do đề dùng lượng lactose vừa đủ để sau hòa tan tạo thành mao quản làm cho dung môi dễ thấm vào khối dược chất - Tá dược làm tăng chảy : để đảm bảo đồng khối lượng cho nang thuốc, việc tác động vào kích thước hình dạng tiểu phân, nhà bào chế xây dựng công thức đóng nang dùng tá dược điều hòa chảy người ta thường dùng nhóm: + Các chất chống ma sát liên tiểu phân : Do có KTTP nhỏ độ bám dính tốt, chúng bám lên bề mặt bột hat hạt làm giảm tượng kết dính tiểu phân làm cho bột 122 dễ chảy Người ta có tinh bột, Aerosil…thường dùng cho dược chất có liều lớn mà không cần dùng tá dược pha loãng Tỉ lệ dùng tối đa khoảng 5% so với dược chất + Các chất chống dính : làm giảm ma sát tiểu phân thành phễu, làm cho bột dễ chảy Thường dùng magnesi stearat, tacl, Aerosil với tỉ lệ 0,5 - 3% so với dược chất Cần lưu ý phần lớn tá dược chất sơ nước, làm cho khối bột trở nên sơ nước khó thấm nên kéo dài tốc độ hòa tan dược chất Do đó, chọn tá dược điều hòa chảy phải nghiên cứu cụ thể dùng tỷ lệ tối thiểu Khi cần, nên dùng chất thân nước tinh bột, natri benzoat Ngoài ra, để khắc phục nhược điểm tá dược điều hòa chảy, người ta khuyên nên dùng chất diện hoạt làm chất gây thấm cho khối bột: dùng natri lauryl sulfat hay natri stearyl fumarat với tỷ lệ 0,1 - 0,5% so với khối bột Các loại máy cách đóng nang: Ảnh hưởng đến độ xốp khối bột nang TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ môn Bào chế - Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, tập I NXB Y học 2002 J.M.Aiache, Galenica - Biopharmacie, 2nd edition, 1982, Paris Donald E Cadwllader - Biopharmaceutics and Drug Interaction, 3rd edition, New York Hamed M Abdou - Dissolution, Bioavailability & Bioequivalence, Mark publishing Company, 1989 Howard C Ansel, Nichlas G Popovich - Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systerm, Lea & Febiger, 1990 123 Peter B Welling, Francis L.S Tse, Shrikant V Dighe - Phamaceutical Bioequivalence, Marcel Dekker Inc, 1991 Herbert A Lieberman, Leon Lachman, Joseph B Schwwartz Pharmaceutical Dosage Forms (tablets), Marcel Dekker Inc Gillber Banker - Modern Pharmaceutics, 1990 Michael Aulton - Pharmaceutics: Thes Science of Dosage Form Design, 1988 10 Leon lachman - The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 1986 D.J Chodos, A.R Disato - Basics of Bioavailability, Upjohn Company, 1974 11 USP 23 12 Umesh V Banakar - Pharmaceutical Dissolution Testing, Marcel Dekker, Inc, 1992 13 Leon Shargel; Andrew Yu Pharmacokinetics, McGraw - Hill,1999 124 - Applied Biopharmaceutics & [...]... dược phẩm cần cung cấp các bằng chứng khoa học để chứng minh sản phẩm của mình đạt được tương đương sinh học và sinh khả dụng so vói các biệt dược nổi tiếng nhằm tăng lòng tin của bệnh nhân và thầy thuốc với sản phẩm nội địa V ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG 5.1 Các qui định về xác định Sinh khả dụng/ Tương đương sinh học 5.1.1 Xác định SKD + Xác định SKD tuyệt đối và SKD tương đối của thuốc trong trường hợp:... dụng như thức ăn, thuốc sử dụng chung… yếu tố sinh lý như tuổi, giới tính…, bệnh lý như thiểu năng gan thận…đến SKD 5.1.2 Thiết lập tương đương sinh học + Thiết lập tương đương sinh học phục vụ quá trình sản xuất - Sự thay đổi SKD giữa các lô - Sự thay đổi do công thức - Sự thay đổi trong qúa trình sản xuất do thông số và thiết bị + Thiết lập tương đương sinh học phục vụ đăng ký thuốc: - Lập hồ sơ đăng... giải phóng và hòa tan dược chất là thông số cơ bản để đánh giá chất lượng SKD của chế phẩm 5.5 Sinh khả dụng in vivo Quy định về đánh giá SKD in vivo: SKD in vivo có ý nghĩa đánh giá sự hấp thu dược chất từ chế phẩm Nhiều nước hiện đã đưa ra các quy định dể đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học Sinh khả dụng được đánh giá trên người hoặc súc vật thí nghiệm nên sự dao động giữa các cá thể là... Người tình nguyện khỏe mạnh, nhịn ăn qua đêm ít nhất 10h trước khi dùng thuốc và 12h sau khi dùng thuốc Kiểm tra các hằng số sinh lí , sinh hóa trước khi thử thuốc Được thông báo đầy đủ về mục đích thử thuốc, phương pháp thử, quyền lợi và nguy cơ Vấn đề đạo đức trong thử nghiệm y sinh học Lấy mẫu thử: phải đủ để phân tích và xử lí số liệu Mẫu đối chiếu: phải đạt tiêu chuẩn quy định, đã được cấp số đăng... chất rất ít tương quan VI CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SINH KHẢ DỤNG 6.1 Các yếu tố về bản chất của dược chất 6.1.1 Độ tan và tốc độ hòa tan - Để được hấp thu dược chất phải được hòa tan/ dịch sinh học bao quanh màng sinh học - Các dược chất có độ tan dưới 1% thường có vấn đề về SKD, phải có biện pháp làm tăng độ tan (chất làm tăng độ tan, chất diện hoạt, hỗn hợp dung môi ) - Tốc độ hòa tan (phương trình... bố dầu/nước của dược chất: - Bản chất của màng sinh học là thân Dầu (lipoprotein) Dược chất quá thân nước khó phân bố vào phần lipid của màng Các dược chất quả thân dầu sẽ khó hòa tan vào môi trường nước của dịch thể và bị giữ lại trong phần lipit của màng sinh học Vì vậy, chỉ có những dược chất có hệ số phân bố dầu/nước tương đối cân bằng mới đi qua màng sinh học - Hệ số phân bố Dầu/Nước của dược chất... Các đường tiêm phải qua quá trình hấp thu Tiêm dưới da hay tiêm bắp dược chất chỉ gây ra được đáp ứng sinh học khi đã được hấp thu từ vị trí tiêm vào tuần hoàn Như vậy, dược chất phải qua một quá trình: Giải phóng khỏi dạng thuốc, hòa tan vào pha nước của dịch sinh học tại nơi tiêm, hấp thu qua màng sinh học vào tuần hoàn, phân bố đến cơ quan đích, chuyển hóa và thải trừ ra ngoài cơ thể như khái quát... vậy, có thể vận dụng các thông số của phương trình (1) để giải thích ảnh hưởng của một số yếu tố dược học và sinh học đến sinh khả dụng hệ thống của các chế phẩm thuốc tiêm dưới da hay tiêm bắp và vận dụng trong thiết kế các công thức thuốc tiêm có SKD được kiểm soát II CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SINH KHẢ DỤNG CỦA THUỐC TIÊM Thuốc tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch không có quá trình hấp thu SKD hệ thống của... dụng kéo dài Ballard và Nelson qua nghiên cứu hoạt tính sinh học của testosteron khi tiêm dưới da chuột cống với cùng liều 2 mg testosteron pha trong những thể tích dầu lạc khác nhau đã nhận thấy: hoạt tính sinh học của testosteron tăng lên khi thể tích dầu lạc dùng để hòa tan cùng một liều testosteron tăng lên- đánh giá qua khối lượng của tuyến sinh dục xác định 1 ngày sau khi tiêm thuốc (bảng 2.5)... dược chất hấp thu qua màng sinh học bằng một quá trình thụ động, tuân theo định luật Fick: dQ Trong đó dt = kD e x S x (C1 – C2) K: hệ số phân bố của dược chất giữa môi trường và màng D: hệ số phân tán của dược chất qua màng S: diện tích bề mặt tiếp xúc giữa môi trường và màng l: bề dày của màng C1-C2: chênh lệch nồng độ dược chất ở hai bên màng - Với cùng một loại màng sinh học thì các thì thông số