CD 01 daicuong hoa duoc compatibility mode

MỤC TIÊUTrình bày được - Phương hướng và triển vọng phát triển Hóa Dược - Cấu trúc hoá học, liên quan cấu trúc và tác dụng của các thuốc - Điều chế, kiểm nghiệm các thuốc thông thường -

TS Thái Khắc Minh

Bộ Môn Hoá Dược

Đại Học Y Dược TP HCM

Khoa Dược

MỤC TIÊU

Trình bày được

- Phương hướng và triển vọng phát triển Hóa Dược

- Cấu trúc hoá học, liên quan cấu trúc và tác dụng của các thuốc

- Điều chế, kiểm nghiệm các thuốc thông thường

- Tính chất lý hoá, sử dụng các thuốc trị bệnh

Điều chế và nghiên cứu các chất làm thuốc

Kiểm nghiệm và tiêu chuẩn hóa thuốc mới

• Hướng dẫn sử dụng thuốc

Nhiệm vụ

(IUPAC, Pure and Applied Chemistry, 1998, 70, 1129)

Thành phố Hồ Chí Minh

TS DS Thái Khắc Minh

Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

TS DS Thái Khắc Minh

Hóa dược theo định nghĩa của IUPAC là một ngành khoa học dựa trên nền tảng hóa học để nghiên cứu các vấn

đề của các ngành khoa học sinh học, y học và dược học.

Hóa dược bao gồm việc khám phá , phát minh , thiết kế,

nghiên cứu sự chuyển hóa, giải thích cơ chế tác động của chúng ở mức độ phân tử, xây dựng các mối quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng sinh học hay tác dụng dược lý (gọi là SAR).

(IUPAC, Pure and Applied Chemistry, 1998, 70, 1129)

Định nghĩa Hóa Dược

Hóa dược là một ngành khoa học thể hiện cao sự kết hợp giữa hóa hữu cơ và sinh hóa, hóa tin học, dược lý, sinh học phân tử, toán thống kê và hóa lý.

Một định nghĩa khác của Hóa dược là một ngành khoa học giao giữa hóa học và dược học nghiên cứu các vấn đề thiết

kế và phát triển dược phẩm Hóa dược bao gồm việc xác định , tổng hợp và phát triển các hóa chất mới phù hợp cho mục đích trị liệu Hóa dược cũng bao gồm cả việc nghiên cứu các thuốc đã sẵn có , các hoạt tính sinh học mới và các mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và tác dụng sinh học (QSAR)

Định nghĩa Hóa Dược

Chemistry based

disciplines

Organic Chemistry Life Sciences Medicinal Chemistry

Glossary – Pharmacology – Dược lý

Dược lý học là môn khoa học nghiên cứu về thuốc trên 2 lĩnh vực chính:

Dược lý cơ bản : nghiên cứu mối liên quan giữa thuốc và cơ thể, gồm có

dược động học (pharmacokinetics), dược lực học (pharmacodynamics) và

Dược lực học (pharmacodynamics)

là khoa học nghiên cứu các tác

động sinh hoá, sinh lý của thuốc lên

cơ thể, nghiên cứu cơ chế tác động

của thuốc và nghiên cứu mối liên

quan giữa nồng độ thuốc thuốc tới

tác động dược lực.

Dược động học (pharmacokinetics) là

khoa học nghiên cứu quá trình hấp thu của thuốc và số phận thuốc trong cơ thể bao gồm các quá trình hấp thu , phân

bố , chuyển hoá và thải trừ , nghĩa là phụ thuộc vào các đặc tính dược động học của thuốc.

Định nghĩa thuốc

Thuốc là những sản phẩm có nguồn gốc từ động vật, thực vật, khoáng vật hay sinh học được bào chế dùng cho người nhằm:

- phòng bệnh, chữa bệnh

- phục hồi, điều chỉnh chức năng cơ thể.

- làm giảm triệu chứng bệnh

- chẩn đoán bệnh.

- phục hồi hoặc nâng cao sức khoẻ.

- làm mất cảm giác một bộ phận hay toàn thân.

- làm ảnh hưởng đến quá trình sinh đẻ.

- làm thay đổi hình dáng cơ thể.

Thuốc là gì?

Thuốc là những hóa chất:

- thường khối lượng phân tử nhỏ (khoảng 100-500)

- có khả năng tác động với các điểm tác động nằm trong

cơ thể có khối lượng phân tử lớn hơn rất nhiều nhằm mục đích tạo ra các đáp ứng sinh học hay tác dụng dược lý.

Dược phẩm: các đáp ứng sinh học hữu ích trong điều trị

Độc chất: các đáp ứng sinh học có hại cho cơ thể

Thuốc: sử dụng liều lớn hơn liều điều trị hay liều chỉ định

 trở thành chất độc.

Thuốc là gì?

Phân Loại Thuốc

1 Tác dụng dược lý:

Nhóm thuốc tim mạch, thuốc hen suyễn, giảm đau

 Giúp ích trong điều trị

Tuy nhiên có rất nhiều các mục tiêu tác động cũng như

là cơ chế khác nhau mà thuốc có thể mang lại hiệu quả mong muốn

 Không đáp ứng cho nghiên cứu hóa dược

tác động giảm đau nhưng tác động trên mục tiêu hoàn toàn khác nhau và không có mối liên hệ nào về cấu trúc

Phân Loại Thuốc

2 Tác dụng lên các quá trình chuyển hóa chuyên biệt:

adrenergic, Thuốc kháng histamin

Thuốc kháng histamin có tác động ức chế tác động của tác nhân gây dị ứng, gây viêm trong cơ thể là histamin.

chuyên biệt hơn là cách phân loại thứ nhất

Nhưng không thể xác định được phần chung nhất giữa tất cả các thuốc kháng histamin vì có nhiều cách khác nhau để ức chế hoạt động của histamin.

Phân Loại Thuốc

3 Cấu trúc hóa học:

Thuốc được phân loại bằng cách này thường

có liên quan với nhau về khung cơ bản và

thường có tác dụng dược lý giống nhau.

Các thuốc thuộc nhóm penicillin đều chứa khung ß-lactam và tác động lên vi khuẩn với cùng một cơ chế.

Cách phân loại này hữu ích trong hóa dược nhưng có thể đem lại sự nhầm lẫn

phần lớn có tác dụng kháng khuẩn, nhưng một số được sử dụng để điều trị bệnh đái tháo đường.

Steroid: Tất cả các steroid đều có cấu trúc 4 vòng nhưng tác dụng sinh học của các steroid lại khác nhau tùy thuộc vào các nhóm thế trên khung cơ bản

Phân Loại Thuốc

4 Điểm tác động:

Hóa dược thường sử dụng vì cho phép so sánh các cấu trúc hóa học một cách hợp lý.

Ví dụ như là thuốc kháng cholinesterase là những chất

có khả năng ức chế enzym acetylcholinesterase.

Do chúng có cùng cơ chế tác động và do đó dễ dàng so sánh các cấu trúc của các thuốc với nhau và xác định các khung cơ bản giống nhau.

Môn học này: Phân loại chính dựa theo tác dụng

dược lý (hóa trị liệu)

và phân loại thứ cấp tùy thuộc vào từng nhóm

thuốc: cấu trúc hóa học, điểm tác động và tác

dụng lên các quá trình chuyển hóa chuyên biệt

LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN HOÁ DƯỢC THẾ GIỚI

 Thời trung cổ : là các nhà hoá học

 Thế kỷ VII-XII : các nhà luyện đan (Alchimist) : muối Hg, As

 TK XV-XVI : Paraxels xdựng học thuyết Y Hoá học

 TK XVII – XVIII : Hoá học phát triển khá mạnh

 TK IXX : thông thương Đông Tây, chiết xuất, xác định CT

các hợp chất, NC liên quan CT-TD, TH các chất thay thế.

o Các alkaloid

o TH các chất giảm đau, gây ngủ và gây tê

alcaloid

•Năm phát minh

•Tên người phát

minh

•Năm xác

định cấu trúc

•Năm

•tổng

hợp

•Loại thuốc tìm ra từ mẫu

alcaloid thiên nhiên

•1903 •1933 Thuốc cường đối giao cảm

CÁC PHÁT MINH HOÁ DƯỢC BAN ĐẦU TK IXX

- Kết quả của tự mò mẫm (thử và sai)

PHÁT TRIỂN HOÁ DƯỢC – TỐC ĐỘ NHANH

Thuốc : nhu cầu của đời sống

Nguyên liệu phong phú : hoá dầu, than, dược liệu…

Tiến bộ nhanh trong TH hoá học

Công nghệ lên men nhiều tiến bộ

Công nghệ sinh học phân tử

Trang thiết bị nhiều đổi mới và thành tựu

Lợi nhuận cao  DƯỢC : NGÀNH KINH TẾ- KỸ THUẬT

NGUỒN NGUYÊN LIỆU HOÁ DƯỢC

- Phủ tạng : pancreatin, insulin, thyroxin, heparin, mật…

- Sinh vật biển : prostaglandin, toxin

NGUỒN NGUYÊN LIỆU HOÁ DƯỢC

Thực vật

Nguồn dược liệu phong phú

- Alcaloid : morphin, cafein, papaverin, atropin…

- Camphor, tinh dầu….

- Terpen khác : artemisinin…

HOÁ DƯỢC VIỆT NAM

Trước 1945 : nhập từ Pháp

1945-1954 : sản xuất các thuốc thiết yếu cho chiến tranh

Sau 1954 : sx thêm các muối vô cơ

Hiện nay : sx đơn giản, 1 số NL từ dược liệu

- Chưa được đầu tư

- Sản xuất nhỏ, lỗ

- Chính phủ đã chú trọng (2007)

PHƯƠNG HƯỚNG VÀ TRIỂN VỌNG NC THUỐC CHỮA BỆNH

- Lý thuyết và thực nghiệm.

- Mối liên quan giữa cấu trúc và các đặc tính lý hoá

 Mối liên hệ định lượng giữa cấu trúc và tính chất

- Mối liên quan giữa cấu trúc và hoạt tính dược

 Mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và tác dụng

QSARs và sau đĩ QSPRs : Hansch 1963 –

phát triển thập niên 80 của thế kỷ 20

•Lựa chọn bệnh lý

•Lựa chọn mục tiêu của thuốc

•Xác định các phương pháp thử nghiệm sinh học

thử nghiệm in vitro, in vivo, đánh giá giá trị của thử nghiệm,

sàng lọc đầu vào cao HTS, sàng lọc bằng cộng hưởng từ hạt nhân NMR

•Tìm kiếm chất khởi nguồn (từ nhiều nguồn khác nhau)

•Phân lập và tinh khiết hóa chất khởi nguồn

•Xác định cấu trúc chất khởi nguồn (kết tinh tinh thể nhiễu xạ tia

X, NMR)

•Xác định các mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng dược lý

Các bước trong tìm ra một thuốc mới

•Xác định các nhóm mang hoạt tính sinh học (pharmacophore)

•Nghiên cứu và cải tiến tác động của thuốc lên mục tiêu

•Cải tiến các tính chất dược động lực học

•Đăng ký bằng phát minh (patent)

•Nghiên cứu cơ chế chuyển hóa của thuốc

•Tổng hợp thuốc ở mức độ công nghiệp

•Thử nghiệm về độc tính, nghiên cứu về bào chế thuốc

•Thực hiện các thử nghiệm lâm sàng (Pha I, II, III và sau khi

đưa thuốc ra thị trường là pha IV)

•Tiếp thị thuốc

Các bước trong tìm ra một thuốc mới

CÁC GIAI ĐOẠN NC ĐƯA THUỐC RA THỊ TRƯỜNG

1- Tiền lâm sàng

NC tổng hợp hoá học

Sàng lọc dược lý

Lập hồ sơ xin thử lâm sàng

Tính an toàn trước mắt và lâu dài

TD dược lý chính và phụ : in vitro, in vivo, insitu, người… Dược động học

Các hồ sơ kỹ thuật (giai đoạn trên)

Dự kiến chương trình nghiên cứu trên người

CÁC GIAI ĐOẠN NC ĐƯA THUỐC RA THỊ TRƯỜNG

2- Lâm sàng

Giai đoạn 1 : 20-50 volunteers

Giai đoạn 2 : 50-100 bệnh nhân

Giai đoạn 3 : số đông bệnh nhân

Giai đoạn 4 : theo dõi ADR sau khi thuốc đã ra thị trường

Trước giai đoạn 4

XD tiêu chuẩn chất lượng, NC độ ổn định, tạp phân hủy…

SX thử, xây dựng qui trình kỹ thuật

Nộp đơn xin phép sản xuất và lưu hành (NDA)

Điều tra nhu cầu thị trường, pub, marketing

KHẢO SÁT SẢN PHẨM

DƯỢC ĐỘNG HỌC

1- Hấp thu

Đường uống, chích, tại chổ, dưới lưỡi, qua da, hậu môn

KS không hấp thu : chỉ TD tại chỗ (nystatin, strepto ) 2- Phân bố

Mục đích : đến đúng ổ bệnh

- Lincomycin : xương, khớp (# tetracyclin)

- Roxithromycin : tuyến tiền liệt (# quinolone)

3- Chuyển hóa

Đa phần ở gan : liên hợp, red-ox

- Một số chỉ TD sau chuyển hóa : ftalazol, ester erythro

- Một số chất mạnh hơn : OH-nalidixic > 16 lần

ƒ Các chất  chuyển hóa :  TD của thuốc

Chloramphenicol : tăng chuyển hóa rifampicin Ketoconazole : tăng chuyển hóa thuốc ngừa thai

ƒ Các chất  chuyển hóa :  TD của thuốc

Macrolid và nấm cựa gà

Imipenem và cilastatin

4- Đào thải

Đường đào thải : ứng dụng trị liệu và độc tính

- Đường tiểu : các quinolon, một số cephalosporin

các aminoside.

Chú ý các KS độc tính với thận

- Đường gan mật : rifampicin, lincomycin, macrolid Chú ý độc tính và các thuốc có chu trình RUỘT-GAN

- Tai mũi họng : rovamycine

pH nước tiểu :

Acid sẽ dễ tái hấp thu KS acid và thải KS kiềm

Kiềm sẽ dễ tái hấp thu KS kiềm và thải KS acid

CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ BẢN

1- Thể tích phân bố (V D , L/kg)

ƒ Thuốc tan / mỡ nhiều : V D nhỏ (các azole kháng nấm)

ƒ Thuốc tan / nước nhiều : V D lớn (các KS chích)

Trị số V D thường được cho sẵn với mỗi thuốc

Được khảo sát trên người bình thường, khoẻ mạnh

V D = Tổng lượng thuốc đưa vào cơ thể

[C] thuốc / huyết tương

Dose = [C] x V D

2- Hệ số thanh thải (Cl, ml/min)

† Là độ thanh lọc, biểu thị khả năng của một cơ quan (gan hay thận) lọc thuốc ra khỏi huyết tương

† Trên thực tế người ta quan tâm đến Cl Cr của BN

† Phải giảm liều (=1/2 trên BN suy thận)

† Chọn thuốc thải qua gan cho BN suy thận

† Chọn thuốc thải qua thận cho BN suy gan

ª Người BT : Cl Cr # 60- 120ml/min/1,72m 2

ª BN suy thận : Cl Cr < 30ml/min

3- Diện tích dưới đường cong (AUC, mg.h.ml -1 , g.h.ml -1 )

Là lượng thuốc trong máu còn hoạt tính sau 1 TG Tính AUC :

Thực nghiệm : định lượng theo từng thời gian

vẽ đường cong và tính toán dựa vào phần mềm có sẵn Công thức :

F : trị số sinh khả dụng của thuốc

F = 1 trong trường hợp IV Thông thường F < 1

SINH KHẢ DỤNG (BIOAVAILABILITY)

SKD tuyệt đối : là tỉ lệ giữa SKD đường uống và IV

Ví dụ : amoxicillin có SKD tuyệt đối = 85%

SKD tương đối : là tỉ lệ giữa SKD đường uống các thuốc

Ví dụ : paracetamol do VN sx so với Panadol (R)

Đánh giá SKD :

ƒ Thử nghiệm giải phóng hoạt chất (dissolution test)

ƒ Thử nghiệm in vivo

4- Thời gian bán hủy (T 1/2 )

Cl

d

V T

693 ,

0

2 / 1



ý Có liên quan đến số lần lặp lại dùng thuốc trong ngày

ý C S-S # 5 x T 1/2 (bài xuất = phân bố)

ý Thời gian bài xuất hoàn toàn # 7 x T 1/2

ƒ Ở BN bệnh lý : Cl giảm > kéo dài T 1/2

ƒ Các thuốc thế hệ sau thường có T 1/2 dài

ƒ Cần sử dụng liều cao hơn để đạt C S-S nhanh

Thời gian trên MIC (%) (Time over MIC)

Thời gian tồn tại của thuốc mà nồng độ còn lớn hơn MIC

Ý nghĩa : số lần dùng thuốc trong ngày

Ví dụ : Augmentine ® bid

Áp dụng bid khi thuốc có TOMIC > 40%

TƯƠNG TÁC THUỐC - THUỐC, THUỐC - THỨC ĂN, UỐNG

Có nhiều tương tác : vật lý, hóa học, dược lý

Các tương tác có thể : tăng TD, giảm TD, tăng độc tính

Các antacid : thường làm giảm hấp thu thuốc

Các vitamin có kim loại : thường hay tạo phức

Sữa thường chứa Ca lượng lớn

Nước rau, hoa quả có chứa tanin và các chất khác

† Uống thuốc nhiều nước lọc

† Chú ý các thuốc bị thức ăn cản trở hấp thu

NỘI DUNG KHẢO SÁT MỘT SẢN PHẨM

Định nghĩa : có cấu trúc xác định, đã tinh khiết dược dụng

1- Tên khoa học : IUPAC

2- Tên thông dụng (gốc) : tên riêng VN, tên theo DCI

•TÊN CHUNG

CHUẨN

3- Tên thương mại (tên biệt dược) : nhãn hiệu hàng hóa ®, kiểu dáng

NỘI DUNG KHẢO SÁT MỘT SẢN PHẨM Công thức

CT cấu tạo phẳng (thẳng, vòng)

CT không gian (lập thể)

NỘI DUNG KHẢO SÁT MỘT SẢN PHẨM

Công dụng – Cách dùng

Tác dụng (dược lý)