I. Đặt vấn đề Chẩn đoán lâm sàng đòi hỏi tri thức của người thầy thuốc ở cả 2 phương diện logic: phân tích và tổng hợp. Vấn đề càng khó thì khả nǎng tiếp cận một cách logic của người thầy thuốc lại càng quan trọng. Việc chẩn đoán phân biệt nhằm phân định rõ trong một trường hợp cụ thể, người bệnh bị bệnh này hay bệnh kia, thường gây lúng túng cho người thầy thuốc và trong nhiều trường hợp, cận lâm sàng thường là cơ sở để đưa ra chẩn đoán xác định cuối cùng. Thế nhưng, không phải trong mọi trường hợp chẩn đoán cận lâm sàng luôn luôn thích hợp. Đặc biệt là với những thầy thuốc ở các tuyến cơ sở, xa các khu đô thị lớn, cơ sở vật chất còn thiếu thốn, thì chẩn đoán và điều trị dựa trên cơ sở thực hành lâm sàng là chủ yếu. Hiện nay, trên thế giới ứng dụng công nghệ thông tin trong y học đang ngày càng trở nên quan trọng. Đã có rất nhiều phương pháp thống kê toán học mới được áp dụng để hỗ trợ cho các chẩn đoán của bác sĩ, trong đó sự hỗ trợ của máy tính chiếm một vị trí đáng kể. Việc đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán phân biệt vẫn chủ yếu dựa vào kinh nghiệm lâm sàng của các thầy thuốc lâu nǎm các chuyên gia đầu ngành lâm sàng. Vì vậy, chúng tôi tìm hiểu, nghiên cứu đề tài để đạt được các mục đích sau:
ỨNG DỤNG THUẬT TOÁN PHÂN TÍCH BIỆT SỐ TUYỀN TÍNH BẰNG GIẢI THUẬT DI TRUYỀN (GA) ĐỂ PHÂN BIỆT BỆNH THƯƠNG HÀN VỚI BỆNH SỐT MÒ I Đặt vấn đề Chẩn đoán lâm sàng đòi hỏi tri thức người thầy thuốc phương diện logic: phân tích tổng hợp Vấn đề khó khả nǎng tiếp cận cách logic người thầy thuốc lại quan trọng Việc chẩn đoán phân biệt nhằm phân định rõ trường hợp cụ thể, người bệnh bị bệnh hay bệnh kia, thường gây lúng túng cho người thầy thuốc nhiều trường hợp, cận lâm sàng thường sở để đưa chẩn đoán xác định cuối Thế nhưng, trường hợp chẩn đoán cận lâm sàng luôn thích hợp Đặc biệt với thầy thuốc tuyến sở, xa khu đô thị lớn, sở vật chất thiếu thốn, chẩn đoán điều trị dựa sở thực hành lâm sàng chủ yếu Hiện nay, giới ứng dụng công nghệ thông tin y học ngày trở nên quan trọng Đã có nhiều phương pháp thống kê toán học áp dụng để hỗ trợ cho chẩn đoán bác sĩ, hỗ trợ máy tính chiếm vị trí đáng kể Việc đưa tiêu chuẩn chẩn đoán phân biệt chủ yếu dựa vào kinh nghiệm lâm sàng thầy thuốc lâu nǎm - chuyên gia đầu ngành lâm sàng Vì vậy, tìm hiểu, nghiên cứu đề tài để đạt mục đích sau: Bước đầu nghiên cứu phương pháp thống kê áp dụng y học Xây dựng hệ thống trợ giúp chuyên gia y tế nhanh chóng đưa tiêu chuẩn để chẩn đoán phân biệt bệnh có triệu chứng tương tự nhau, nhằm hỗ trợ cho công tác thực hành lâm sàng tuyến sở Kiểm chứng lại hoạt động phần mềm số liệu thực tế để chứng minh tính đắn chương trình Những tiêu chuẩn chẩn đoán phân biệt sở để xây dựng luật dẫn cho hệ hỗ trợ chẩn đoán sau Phương pháp phân tích biệt số giải thuật di truyền (Genetic Algorithm) "Giải thuật di truyền" thuật ngữ dùng để lớp thuật toán tìm kiếm chung nguyên tắc mô quần thể gen tự nhiên để tìm giải pháp cần thiết Ưu điểm giải thuật so với phương pháp phân tích biệt số tuyến tính khác không phụ thuộc vào thông tin ước lượng có trước phân bố tham số đối tượng phân lớp Nguyên lý giải thuật trì quần thể (population) gen có cấu trúc xác định làm đại diện cho phương pháp giải vấn đề Quần thể phát triển sở cạnh tranh lẫn điều kiện biến động có kiểm soát, bao gồm tái tổ hợp (recombination) hay gọi trao đổi chéo (crossover), đột biến gen (mutation) cá thể quần thể Những cá thể có độ thích nghi (fitness) cao lựa chọn cho hệ sau Khi giải thuật kết thúc, người ta chứng minh cá thể ưu tú nhất, có mức độ thích nghi cao với yêu cầu toán chọn Các hoạt động trao đổi chéo đột biến gen góp phần tạo gen mới, làm thay đổi mặt quần thể Tuy xảy với tần số thấp, với số lượng cá thể lớn kéo dài qua nhiều hệ, hoạt động bảo đảm không bỏ sót giải pháp tối ưu không tạo ban đầu Giải thuật di truyền John Holland (trường Đại học Tổng hợp Michigan) mô tả từ nǎm đầu thập kỷ 70 Những phân tích lý thuyết chứng minh giải thuật di truyền tích lũy tri thức trình tìm kiếm cách cố gắng đạt cân nhu cầu khám phá vùng không gian tìm kiếm, nhu cầu tập trung vào vùng có hiệu nǎng cao không gian Bằng cách theo dõi trình tìm kiếm với cấu trúc gen cụ thể, giải thuật sử dụng phạm vi rộng để giải nhiều toán tối ưu (optimization) Trên thực tế, giải thuật di truyền ứng dụng thành công nhiều lĩnh vực kế hoạch hóa tìm đường, quan sát máy (machine vision), thiết kế chế tạo máy, hệ thống điều khiển ống dẫn dầu, học máy (machine learning), Cũng có nghiên cứu sâu việc sử dụng giải thuật di truyền toán mang tính chất tổng quát phân tích biệt số tuyến tính, mô hình dự báo, Giải thuật di truyền phát triển thời gian gần thu thành công lớn nhiều ngành khác nhau, lý thuyết thực tiễn Đặc biệt người ta kết hợp giải thuật di truyền với giải thuật khác để tạo thành chế điều khiển tự động nhiều tầng, cho phép giải toán tối ưu phức tạp cách nhanh chóng với độ xác chấp nhận [6] Đó mục tiêu đặt cho đề tài II Đối tượng phương pháp nghiên cứu Hai bệnh sốt mò (scrub typhus) thương hàn (typhoid fever) chọn để thử nghiệm chương trình xây dựng Sở dĩ chọn bệnh sốt mò thương hàn cǎn nguyên gây sốt kéo dài thường gặp nǎm gần Hà Nội nói riêng tỉnh phía bắc nói chung Hai bệnh có triệu chứng lâm sàng tương tự nhau, chẩn đoán phân biệt hai bệnh việc phải tiến hành thường xuyên thực hành lâm sàng Mặc dù có bệnh cảnh lâm sàng giống nhau, hai bệnh lại có phương pháp điều trị khác biệt rõ rệt Trong nǎm gần tình hình thương hàn đa kháng thuốc trở nên rầm rộ, việc điều trị bệnh thương hàn phải dựa nhiều vào thuốc kháng sinh mới, đắt tiền với liệu trình kéo dài, điều trị bệnh sốt mò chủ yếu thuốc kháng sinh "cổ điển", rẻ tiền đạt hiệu điều trị cao Chính vậy, việc chẩn đoán phân biệt lâm sàng bệnh sốt mò thương hàn tuyến sở vấn đề cần sớm giải chuyên ngành truyền nhiễm Tuy nói đến nhiều tuyến sở, phân biệt hai bệnh gặp nhiều khó khǎn việc chẩn đoán xác định nhiều lầm lẫn, đặc biệt triệu chứng đặc trưng bệnh không đầy đủ, không khai thác kỹ Vì thế, việc định hướng chẩn đoán cho người làm thực hành lâm sàng có ý nghĩa quan trọng chẩn đoán điều trị người bệnh sở II.1 Đối tượng nghiên cứu Bệnh án 526 bệnh nhân bị mắc bệnh sử dụng làm liệu đầu vào cho giải thuật II.2 Phương pháp nghiên cứu Nhằm mục đích đánh giá vai trò triệu chứng việc chẩn đoán phân biệt lâm sàng, sử dụng phương pháp phân tích biệt số tuyến tính giải thuật di truyền Các tham số điều khiển hoạt động giải thuật người dùng qui định trước thông qua giao diện Mỗi hệ số tương ứng với vai trò triệu chứng chẩn đoán phân biệt bệnh đại diện đoạn gen nhiễm sắc thể (chromosome) Vị trí gen cố định suốt trình hoạt động Nhằm mục đích tìm triệu chứng tối thiểu có giá trị phân biệt bệnh, tiến hành xây dựng sơ đồ gen (genetic schemata) qua nhiều bước Tại bước, gen bổ sung vào sơ đồ gen Sơ đồ gen đánh giá qua nhiều hệ để tìm gen có độ thích nghi cao Giải thuật kết thúc bổ sung thêm gen không thu kết tốt so với gen cũ Để đánh giá khả nǎng chẩn đoán mô hình, lấy kích thước tập mẫu (training set) 200 bệnh nhân chọn ngẫu nhiên từ 526 bệnh nhân nói Trong số bệnh nhân thuộc tập mẫu, chọn tỷ lệ nhóm cân đối (mỗi nhóm 100 bệnh nhân) Sau mô hình chẩn đoán xây dựng xong, kết thu đem thử lại tập kiểm tra (test set) gồm 50 bệnh nhân chọn ngẫu nhiên từ số bệnh nhân lại (không thuộc tập mẫu) Kết chẩn đoán mô hình so sánh với chẩn đoán thực tế bệnh nhân phương pháp đánh giá mức độ phù hợp chẩn đoán (hệ số kappa) Mục đích trình kiểm tra lại lần khả nǎng chẩn đoán mô hình Lựa chọn phương pháp giải thuật di truyền vì, trình bày phần trên, cho phép xây dựng hệ thống điều khiển tự động nhiều tầng để giải toán tối ưu phân lớp mà không cần biết trước phân bố tham số đối tượng cần phân lớp Giải thuật thích hợp với mô hình để giải toán phân lớp y tế, nơi mà với ca bệnh yếu tố bên lẫn bên có ảnh hưởng nhiều tới xuất triệu chứng Trên thực tế, nghiên cứu thống kê cho thấy tỷ lệ xuất triệu chứng lâm sàng bệnh thay đổi thường xuyên, gây nhiều lúng túng cho người làm công tác lâm sàng, đặc biệt tuyến sở Vì thế, khả nǎng tự học - tự tích lũy với khả nǎng tìm kiếm độc lập mình, giải thuật di truyền công cụ tốt để thực phân lớp triệu chứng bệnh y học III Các bước tiến hành Tổng cộng 526 bệnh án thuộc nghiên cứu nói sử dụng, bệnh sốt mò có 391 bệnh án (74,3%) thương hàn có 135 bệnh án (25,7%) Các triệu chứng lâm sàng sử dụng nghiên cứu bao gồm: sốt kéo dài, rối loạn tiêu hóa, yếu tố dịch tễ, sốc nhiễm trùng, nhiễm trùng nhiễm độc, sung huyết, phát ban (dạng đào ban ban dạng chấm, nốt), eschar, hạch to, bụng chướng, gan to số lượng bạch cầu giảm Kết giải thuật thu sau: Triệu chứng Hệ số Đào ban Triệu chứng Hệ số Eschar 0,8697503591 Nhiễm trùng nhiễm độc -0,9548554309 Phát ban (chấm, nốt) 0,6076968619 Bụng chướng -0,7352860713 Hạch to 0,5418880697 Rối loạn tiêu hóa -0,7157130976 Sung huyết 0,1773805710 -0,6693544257 Số lượng bạch cầu giảm 0,1696534269 Giá trị trọng tâm (centroid) nhóm: Sốt mò = -1,91729332749902 Thương hàn = 0,291548177313886 Thử lại nhiều lần 50 bệnh nhân chọn ngẫu nhiên tập kiểm tra, thu độ xác tối thiểu luật 98% (chẩn đoán sai không trường hợp) Như vậy, triệu chứng ý nghĩa chẩn đoán phân biệt bệnh thương hàn bệnh sốt mò là: - Sốt kéo dài - Dịch tễ - Sốc nhiễm trùng - Gan to - Nhức đầu Từ số liệu đây, thử chuyển xấp xỉ hệ giá trị nguyên sau: Triệu chứng Điểm Triệu chứng Điểm Đào ban Eschar -5 Nhiễm trùng nhiễm độc Phát ban (chấm, nốt) -3 Bụng chướng Hạch to -2 Rối loạn tiêu hóa Sung huyết -2 Số lượng bạch cầu giảm Trong trường hợp này, qui tắc chẩn đoán đặt sau: - Nếu tổng số điểm ≥ 3: thương hàn - Nếu tổng số điểm từ đến 2: nghi ngờ thương hàn - Nếu tổng số điểm ≤ -3: sốt mò - Nếu tổng số điểm từ -2 đến 0: nghi ngờ sốt mò Thử lại 50 bệnh nhân tập kiểm tra, độ xác thu không 98% IV Kết luận Sử dụng thuật toán phân tích biệt số tuyến tính giải thuật di truyền để tìm điểm chuẩn cho triệu chứng thường gặp bệnh thương hàn kháng thuốc (n=135) bệnh sốt mò (n=391), ta có kết sau: Điểm chuẩn cho triệu chứng thường gặp bệnh thương hàn kháng thuốc là: đào ban (4 điểm), nhiễm trùng nhiễm độc (2 điểm), bụng chướng (2 điểm), rối loạn tiêu hóa (1 điểm), số lượng bạch cầu giảm (1 điểm) Điểm chuẩn cho triệu chứng thường gặp bệnh sốt mò là: sung huyết (-2 điểm), hạch to (-2 điểm), phát ban dạng chấm, nốt (-3 điểm), eschar (-5 điểm) Từ điểm chuẩn này, qui tắc chẩn đoán phân biệt bệnh (thương hàn sốt mò) xác định sau: tổng số điểm xuất trường hợp ≥ cho phép chẩn đoán thương hàn, 0-2 điểm nghi ngờ thương hàn; tổng số điểm ≤ -3 cho phép chẩn đoán sốt mò, tổng số điểm từ - (-2) điểm nghi ngờ sốt mò