321

Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học HIỆU QUẢ THẢI SẮT ĐƯỜNG UỐNG CỦA DEFERIPRONE TRONG BỆNH THALASSEMIA TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG Nguyễn Thị Mai Lan* TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá hiệu giảm ferritin máu tác dụng phụ thuốc thải sắt đường uống deferiprone bệnh nhi Thalassemia ứ sắt Phương pháp: Thiết kế nghiên cứu mô tả, tiền cứu Chúng tiến hành nghiên cứu bệnh nhân chẩn đốn Thalassemia có ferritin máu > 1000 ng/ml nhập viện vào bệnh viện Nhi Đồng từ tháng năm 2010 đến tháng năm 2011, sử dụng Deferiprone 75 mg/kg/ngày Những bệnh nhân thăm khám lâm sàng, đánh giá tác dụng phụ thuốc, số lượng máu truyền thời gian lưu trữ bịch máu trước truyền, kiểm tra huyết đồ tháng, đo ferritin máu chức gan trước điều trị tháng suốt thời gian nghiên cứu Kết quả: Có 32 trường hợp Thalassemia nghiên cứu với tuổi trung bình 62,5 ± 25 tháng (từ 24 - 120 tháng) Thời gian theo dõi từ tháng đến 15 tháng Nồng độ ferritin trung bình trước 1741 ng/ml  580,5 ng/ml thời điểm kết thúc nghiên cứu 1397 ng/ml  865 ng/ml (p = 0,032) Tỉ lệ bệnh nhân dùng Deferiprone có đáp ứng giảm ferritin máu 75%, tỉ lệ bệnh nhân không đáp ứng (ferritin tiếp tục tăng) 25% Tỉ lệ bệnh nhân đạt giảm trị số tuyệt đối ferritin máu < 1000 ng/ml 46,88% Tỉ lệ đáp ứng giảm trị số tuyệt đối ferritin máu < 1000 ng/ml sau tháng, tháng, tháng 12 tháng 12,5%, 21,88%, 9,38% 3,12% Tác dụng phụ thuốc gồm rối loạn tiêu hóa 9,4%, đau khớp 6,2%, giảm bạch cầu hạt 3,1% Tỷ lệ bệnh nhân không bị tác dụng phụ 81,3% Kết luận: Deferiprone có hiệu việc giảm ferritin máu bệnh nhân Thalassemia ứ sắt, truyền máu định kỳ Thuốc an tồn, tác dụng phụ dung nạp tốt Từ khóa: Thalassemia (thiếu máu tán huyết di truyền), thuốc thải sắt đường uống, tải sắt ABSTRACT EFFICACY OF ORAL DEFERIPRONE IN TREATMENT OF IRON OVERLOAD IN THALASSEMIA PATIENTS AT CHILDREN HOSPITAL N02 Nguyen Thi Mai Lan * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 321 - 326 Objective: To determine the efficacy and safety of oral deferiprone in treatment of iron overload in patients with Thalassemia Major Methods: Prospective case series study This study was conducted in Children hospital No2 at Ho Chi Minh City from March 2010 to July 2011 From the diagnosed cases of Thalassemia major only those who had serum Ferritin levels more than 1000 ng/ml were enrolled, Deferiprone was given seven days a week at a dose of 75 mg/kg/ day The baseline physical and clinical examination findings, adverve affects, total blood count, timing blood reserve before transfusion, cell blood count every month, serum ferritin and liver function every three months Results: Thirty two patients with mean age of 62.5 ± 25 months (range 24 - 120 months) were included in the study Follow up range was from to 15 months The mean Ferritin at the start of study was 1741  580.5 *Bệnh viện Nhi Đồng Tác giả liên lạc: ThS BS Nguyễn Thị Mai Lan Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học ĐT: 0933.777.722 Email: mailan1978@gmail.com 321 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 ng/ml and at the end of study period was 1396.7  865 ng/ml (p = 0.032) Deferiprone was effective in lowering ferritin in 75% patients Ferritin dropped under 1000 ng/ml in 46.88% patients Adverse events were joint pains in 6.2% patients, gastrointestinal symptoms in 9.4%, neutopenia in 3.1% and no adverse events in 81.3% patients Conclusion: Deferiprone was well tolerated with few adverse effects and effective in lowering the patient's serum ferritin level Keywords: Thalassemia, oral chelator, iron overload TỔNG QUAN Thalassemia bệnh lý thiếu máu tán huyết di truyền mô tả lần Bác sĩ Cooley vào năm 1925 với tên gọi bệnh thiếu máu Cooley, Thalassemia(5,9,4) Tên bệnh gọi dựa theo chuỗi globin bị giảm, ví dụ: Giảm tổng hợp chuỗi gọi Thalassemia Gen tổng hợp chuỗi nằm nhiễm sắc thể 16 gen tổng hợp chuỗi nằm nhiễm sắc thể 11, đột biến gen gây giảm tổng chuỗi globin tương ứng Bệnh Thalassemialàm cho hồng cầu bền vững, đời sống hồng cầu ngắn bình thường, hồng cầu bị tiêu hủy hệ thống võng nội mơ gây tình trạng thiếu máu mạn tính Thalassemia có nhiều dạng lâm sàng khác nhau, nhẹ dạng người mang đột biến gen, khơng có biểu lâm sàng hay thể nặng biểu thiếu máu tán huyết mạn: da niêm nhạt, vàng da niêm, gan to, lách to, biến dạng xương… cần phải truyền máu định kỳ để trì sống phát triển Truyền máu phương pháp điều trị sống bệnh nhân Thalassemia thể nặng, truyền máu lại nguyên nhân hàng đầu gây ứ sắt Lượng sắt dư thừa tích tụ sau nhiều lần truyền máu kết hợp với tình trạng tăng hấp thu sắt qua đường tiêu hóa tạo máu khơng hiệu làm cho lượng sắt thể gia tăng, gây tổn thương quan gan, lách, thận, tim, não hệ nội tiết Đây nguyên nhân hàng đầu gây giảm tuổi thọ bệnh nhân Suy tim loạn nhịp tim nguyên nhân gây tử vong thường gặp bệnh nhân Vì vậy, bệnh nhân cần sử dụng thuốc thải sắt để lấy sắt khỏi thể 322 Để giảm lượng sắt cao, thuốc tạo phức hợp với sắt đời để kéo sắt khỏi kho nội ngoại bào, nơi bị tổn thương ứ sắt Trong 30 năm qua, desferioxamin (DFO) đời thuốc phục vụ cho mục đích Thuốc khơng có hoạt tính uống phải dùng đường tiêm da, truyền chậm - 12 để tạo phức sắt vừa đủ thời giam bán hủy ngắn từ - 10 phút Ngồi trở ngại thuốc cịn nhiều tác dụng độc dùng liều cao tổn thương giác mạc, điếc, chậm phát triển, dễ nhiễm trùng Yersinia, dị ứng tác dụng phụ chỗ sưng đỏ, đau… giá thành đắt Vì lí nên nhiều bệnh nhân khơng có điều kiện khó tn thủ điều trị, nên có số lượng nhỏ bệnh nhân hưởng lợi từ phương pháp điều trị Điều trị thải sắt bệnh nhân truyền máu đòi hỏi phải dùng chất tạo phức sắt suốt đời Trong năm qua, nhân loại cố gắng nghiên cứu đời thuốc tạo phức sắt đường uống, an toàn, rẻ tiền để làm giảm tình trạng ứ sắt giảm tỉ lệ tử vong bệnh nhân Một chất deferiprone, 1, 2dimethyl 3-hydroxypyrid 4-one, chứng minh có hiệu đường uống việc thải trừ sắt khỏi thể Đặc tính Deferiprone(4) * Hấp thu sinh khả dụng: Hấp thu nhanh dày, thời gian bán thải - phút * Chuyển hóa thải trừ: Những bệnh nhân khác có chuyển hóa thải trừ sắt khác tùy thuộc vào liều deferiprone, lượng sắt dư thừa thể số lần dùng thuốc ngày Các yếu tố tăng khả thải trừ sắt tăng Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học * Xuất máu vòng - 10 phút ferrititin máu bệnh Thalassemia lệ thuộc truyền máu * Thời gian bán thải huyết tương tối đa 80 - 90% vịng - Mơ tả đặc điểm bệnh nhân không đáp ứng thuốc deferiprone * Nó vào tế bào gan quan khác, chuyển hóa thành liên hợp glucuronic xuất máu vòng 15 20 phút bị thải trừ với deferiprone Đánh giá deferiprone * Sự thải trừ qua nước tiểu deferiprone, phức deferiprone - sắt deferiprone liên hợp glucuronic chiếm gần 100% liều dùng khơng có phân Thiết kế nghiên cứu * Sắt thải trừ chủ yếu khỏi huyết thanh, transferrin huyết gan Phản ứng phụ deferiprone * Đau khớp: Sưng, đau, cứng khớp, khó di chuyển từ tư ngồi xổm sang đứng 28,8% Hầu hết bệnh nhân giải tác dụng phụ giảm ngưng dùng thuốc, kết hợp với kháng viêm non steroid ibuprofen, indomethacine * Giảm bạch cầu hạt: 2,1%, chế xác phản ứng chưa biết rõ.(6) * Rối loạn tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, đau bụng 20%, biến ngưng sử dụng thuốc * Giảm kẽm: Biểu nhiễm trùng da 0, 7%, điều trị dễ dàng cách bù kẽm Vì lẽ đó, chúng tơi tiến hành nghiên cứu bước đầu để đánh giá hiệu thải sắt tác dụng phụ deferiprone bệnh Thalassemia đồng thời mơ tả đặc điểm nhóm bệnh nhân không đáp ứng với deferiprone bệnh viện Nhi Đồng Mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu tổng quát Đánh giá hiệu giảm ferritin máu tác dụng phụ thuốc thải sắt đường uống deferiprone bệnh nhi Thalassemia ứ sắt Mục tiêu chuyên biệt Đánh giá hiệu thuốc thải sắt đường uống deferiprone việc giảm Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học tác dụng phụ nhân thuốc PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Mô tả, tiền cứu Đối tượng nghiên cứu Dân số nghiên cứu Tất bệnh nhân Thalassemia ≥ tuổi có định thải sắt nhập viện từ tháng năm 2010 đến tháng năm 2011 bệnh viện Nhi Đồng Cỡ mẫu Lấy trọn Tiêu chí chọn bệnh: - chọn vào Tất trường hợp chẩn đoán Thalassemia ≥ tuổi có ferritin máu > 1000 ng/ml - Loại bệnh nhân không đồng ý nghiên cứu bệnh nhân điều trị thuốc thải sắt khác loại khỏi lô nghiên cứu Xử lí phân tích liệu Xử lí số liệu phần mềm SPSS 15.0 - Thống kê mô tả: + Tính tần suất, tỉ lệ phần trăm + Tính trung bình phương sai - Thống kê phân tích: + So sánh tỉ lệ phép kiểm 2 Fisher + So sánh trung bình phép kiểm T KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Đặc diểm dân số nghiên cứu Trong 32 trường hợp Thalassemia ứ sắt tham gia nghiên cứu có tỉ lệ nam: nữ = 1,9 : Tuổi trung bình 62,5  25 tháng, nhỏ 24 tháng lớn 10 tuổi 323 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Chẩn đoán bệnh: 12,5 % Thalassemia; 31,3% Thalassemia + HbE; 56,3% Thalassemia Hiệu deferiprone Nồng độ ferritin máu trung bình thời điểm bắt đầu điều trị: 1741  580,5 ng/ml, thấp 1105 ng/ml cao 3218 ng/ml Chúng đo nồng độ ferritin bệnh nhân thời điểm: Bắt đầu điều trị, tháng, tháng, tháng, 12 tháng, 15 tháng nhận thấy hiệu giá ferritin đợt tháng (thời điếm trước – thời điểm sau), thể tích máu truyền thời gian lưu trữ bịch máu trước truyền thay đổi sau: Thể tích máu truyền trung bình: 121,32 ml/kg/năm Thời gian lưu trữ bịch máu trước truyền: 14,3  4,4 ngày giảm ferritin máu Liều điều trị trung bình deferiprone: 73,88  10,4 mg/kg/ngày, chia - lần Đợt 1: tháng Đợt 2: tháng Đợt 3: tháng N (số ca) Hiệu giá Ferritin 32 138,1  428,5 26 158,6  459,9 12 174,4  495,3 (ng/ml) Thể tích máu (ml/kg) 28,1  9,9 30,1  10,1 28,59  12,4 Thời gian lưu trữ (ngày) 11,2  4,8 11,7  12,6  Nghiên cứu Số bệnh Liều mg/kg/ngày Thời gian tháng Chúng Bùi Ngọc Lan (4) Al-refaie cs 1992 (2) Maggio cs 2002 (10) Lucas cs 2002 32 10 11 71 54 75 75 85 - 119 75 75 Qua phân tích 32 bệnh nhi Thalassemia ứ sắt với thời gian theo dõi từ đến 15 tháng, nhận thấy: * Deferiprone có hiệu làm giảm ferritin máu bệnh nhân Thalassemia ứ sắt với thời gian điều trị trung bình 7,86  3,6 tháng, nồng độ ferritin máu giảm từ 1741  580,5 ng/ml thời điểm ban đầu đến 1396,7  865 ng/ml thời điểm kết thúc nghiên cứu, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,032) * Tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng giảm ferritin máu truyền máu định kỳ tháng 75% (24 bệnh nhân), tỉ lệ bệnh nhân không đáp ứng (ferritin tiếp tục tăng) 25% (8 bệnh nhân) * Tỉ lệ bệnh nhân đạt giảm trị số tuyệt đối ferritin máu < 1000 ng/ml 46,88% (15 bệnh nhân), đó, tỉ lệ đáp ứng giảm trị số tuyệt đối ferritin máu < 1000 ng/ml theo thời gian là: sau tháng 12,5% (4 bệnh nhân), sau tháng 21,88% (7 bệnh nhân), 324 - 15 6 - 12 12 Đợt 4: 12 tháng Đợt 5: 15 tháng 76,4  396,5 52,6  134,1 34,45  13 35,7  18,5 17,3  3,6 Ferritin trước ng/ml 1741 2470 5549 2283 5743 18,6  4,7 Ferritin sau ng/ml 1396,7 577 4126 2061 3558 sau tháng 9,38%(3 bệnh nhân) sau 12 tháng 3,12% (1 bệnh nhân) * Tốc độ giảm ferritin máu trung bình nhóm có đáp ứng điều trị là: Hiệu giá Ferritin Nhóm đáp ứng N Trung bình  SD Đợt 1: Đợt 2: Đợt 3: Đợt 4: Đợt 5: tháng tháng tháng 12 tháng 15 tháng 24 250,2 18 306,33 346,14 328,32 24,5   411,26  332,46  364,6  247,7 15,55 Đặc điểm nhóm bệnh nhân khơng đáp ứng điều trị deferiprone Chúng tơi bước đầu phân tích đặc điểm nhóm bệnh nhân khơng đáp ứng điều trị xem có khác biệt so với nhóm đáp ứng điều trị, kết ban đầu sau: * Tuổi trung bình bệnh nhân 57,5  20,3 tháng, liều deferiprone điều trị trung bình 75,44  8,2 khơng có khác biệt so với nhóm có đáp ứng điều trị * Nồng độ Ferritin trung bình bắt đầu điều trị 1907,5  586,4 ng/ml cao so với Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 nhóm có đáp ứng điều trị 1685,5  580,4 ng/ml * Thể tích máu truyền trung bình tháng nhóm khơng đáp ứng cao so với nhóm có đáp ứng Hiệu giá Đợt 1: Đợt 2: Đợt 3: Đợt 4: Ferritin Tháng Tháng Tháng Tháng -3 -6 - 12 -9 V đáp ứng N 26,3 26,5 24,3 28,5 (số bệnh) ml/kg 24 ml/kg 18 ml/kg ml/kg V không đáp 33,6 38,75 41,3 44,23 ứng N (số ml/kg ml/kg ml/kg ml/kg bệnh) Đợt 5: Tháng 12 - 15 26,8 ml/kg 53,5 ml/kg * Thời gian lưu trữ bịch máu trung bình trước truyền cao so với nhóm có đáp ứng điều trị Tác dụng phụ thuốc deferiprone Trong thời gian nghiên cứu, ghi nhận số tác dụng phụ deferiprone sau: * Rối loạn tiêu hóa: Buồn nơn, đau bụng chiếm 9,4% (3 bệnh nhân) * Đau khớp: 6,2% (2 bệnh nhân), hết giảm liều thuốc * Giảm bạch cầu hạt: 3,1% (1 bệnh nhân), hồi phục sau ngưng thuốc tuần * Không ghi nhận trường hợp giảm tiểu cầu hay tăng men gan suốt trình điều trị * 81,3% bệnh nhân không bị tác dụng phụ thuốc Tác dụng phụ Chúng Bùi ngọc Lan Alan cộng (4) (1) N=32 N=15 N=531 Rối loạn tiêu 9,4% 6,7% 33% hóa Đau khớp 6,2% 6,7% 15% Giảm tiểu cầu 0% Giảm bạch cầu hạt Tăng men gan 3,1% 2011, xin đưa số kết luận sau: Deferiprone có hiệu giảm ferritin máu bệnh nhân Thalassemia ứ sắt * Thời gian điều trị trung bình 7,86  3,6 tháng, nồng độ ferritin máu giảm từ 1741  580,5 ng/ml thời điểm ban đầu đến 1396,7  865 ng/ml thời điểm kết thúc nghiên cứu, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,032) * Tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng giảm ferritin máu 75%, tỉ lệ bệnh nhân không đáp ứng (ferritin tiếp tục tăng) 25% * Tỉ lệ bệnh nhân đạt giảm trị số tuyệt đối ferritin máu < 1000 ng/ml 46,88% Có 25% bệnh nhân khơng đáp ứng điều trị giảm ferritin máu có khả nồng độ ferritin máu lúc bắt đầu điều trị cao hơn, thể tích máu truyền định kỳ nhiều thời gian lưu trữ bịch máu trước truyền lâu Tác dụng phụ thuốc nhóm bệnh nhân chúng tơi là: Rối loạn tiêu hóa 9,4%, đau khớp 6,2%, giảm bạch cầu hạt: 3,1% Không ghi nhận trường hợp giảm tiểu cầu hay tăng men gan suốt q trình điều trị Chúng tơi nhận thấy Deferiprone có hiệu thải sắt bệnh nhân Thalassemia ứ sắt, sử dụng đường uống giúp bệnh nhân dễ tuân thủ điều trị điều kiện thiếu bơm tiêm da tác dụng phụ tương đối sử rộng rãi để cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân ứ sắt TÀI LIỆU THAM KHẢO 1,1% 0% 0% 0,5% 0% KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Qua nghiên cứu “Hiệu thải sắt đường uống deferiprone bệnh Thalassemia bệnh viện Nhi Đồng 2” thực 32 bệnh nhân từ tháng năm 2010 đến tháng năm Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học Nghiên cứu Y học Al-Refaie FN, et al (1992), Efficacy and possible adverse effects of the oral chelator 1, 2-dimethyl-3 hydroxypyrid-4-one (L1) in thalassemia major, Blood, 80: 593-9 Bùi Ngọc Lan cs (1998), Bước đầu đánh giá hiệu thải sắt đường uống điều trị nhiễm sắt Thalassemia, Hội nhi khoa Việt Nam, 3: 136-140 Cohen AR, Galanello R, Piga A, et al (2003), Safety and effectiveness of long-term therapy with the oral iron chelator deferiprone, Bloodjournal, 102: 1583-1587 Cunningham MJ (2008), Update on Thalassemia: Care and Complications, Pediatrics Clin N Am, 55: 447-60 Eleftthirou A (2007), About thalassemia Team up Creations Ltd14 Othonos STR, 1016 Nicosia – Cyprus ISBN: 9963-623-409 325 Nghiên cứu Y học 326 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Goel H, Girisha K.M, Phadke SR (2008), Long-term efficacy of oral deferiprone in management of iron overload in beta thalassemia major, Hematology, 13(2): 77-82 Janet L Kwiatkowski (2010), Oral iron chelators, Hematol oncol Clin N AmI, 24: 229-48 Kontoghiorghes GJ (1990), Design, properties and effective use of oral chalator L1 and other alpha- ketohydroxypyridines in 10 treatment of transfusional iron overload in thalassemia, Ann NY Acad Sci, 612: 339-350 Lâm Thị Mỹ (2008), Hướng dẫn xứ trí lâm sàng bệnh Thalassemia, Nhà xuất Y học Maggio A, D’Amico G, Morabito A, et al (2002), Deferiprone versus deferoxamine in patients with Thalassemia major: a randomized clinical trail, Blood Cells Mol Dis, 28(2): 196-208 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học ... độ ferritin máu trung bình thời điểm bắt đầu điều trị: 1741  580,5 ng/ml, thấp 1105 ng/ml cao 3218 ng/ml Chúng đo nồng độ ferritin bệnh nhân thời điểm: Bắt đầu điều trị, tháng, tháng, tháng,