Nghiên cứu tổng hợp meloxicam từ natri saccarinat

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGÔ HỒNG QUÂN MSV: 1101418 NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MELOXICAM TỪ NATRI SACCARINAT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2016 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGÔ HỒNG QUÂN MSV: 1101418 NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MELOXICAM TỪ NATRI SACCARINAT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: Th.S Nguyễn Văn Giang Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp dược Trường đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2016 LỜI CẢM ƠN Sau thời gian làm việc khẩn trương giúp đỡ tận tình thầy cô giáo, gia đình bạn bè, hoàn thành khóa luận tốt nghiệp “Nghiên cứu tổng hợp meloxicam từ natri saccarinat” Với tất kính trọng, trước tiên xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy giáo ThS Nguyễn Văn Giang hướng dẫn, bảo tận tình tạo điều kiện giúp đỡ nghiên cứu thực khóa luận Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Nguyễn Đình Luyện trưởng Bộ môn Công nghiệp Dược, TS Nguyễn Văn Hải CN Phan Tiến Thành Phòng thí nghiệm Tổng hợp Hóa dược - Bộ môn Công nghiệp Dược hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện tốt cho suốt thời gian thực khóa luận vừa qua Tôi xin gửi lời cảm ơn đến tất thầy, cô thuộc Bộ môn Công nghiệp Dược, thầy, cô Trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho hoàn thành khóa luận tốt nghiệp dạy bảo tận tình suốt năm năm học Cuối cùng, xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến gia đình tôi, đặc biệt bố mẹ lời cảm ơn chân thành đến bạn bè tôi, nguồn động lực thiếu, bên giúp đỡ suốt thời gian học suốt trình thực khóa luận tốt nghiệp Hà Nội, ngày 12 tháng năm 2016 Sinh viên Ngô Hồng Quân MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2 KHÁI QUÁT CHUNG VỀ MELOXICAM .2 1.1 Cấu trúc hóa học 1.2 Định tính 1.3 Định lượng .2 1.4 Đặc điểm dược lý, dược động học PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP MELOXICAM 2.1 Tổng hợp methyl-1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazolin -2-acetat (chất II) 2.2 Tổng hợp methyl-1,1-dioxid-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin- methanoat (chất III) 2.3 Tổng hợp methyl-1,1-dioxid-4-hydroxy -2-methyl-2H-1,2- benzothiazin-methanoat (chất IV) ĐỊNH HƯỚNG TỔNG HỢP MELOXICAM 13 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ DỤNG CỤ NGHIÊN CỨU 14 1.1 Nguyên liệu, dung môi hóa chất 14 1.2 Các thiết bị, máy móc dụng cụ nghiên cứu 15 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 15 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 3.1 Xác định độ tinh khiết sản phẩm phản ứng 16 3.2 Các phương pháp tinh chế sản phẩm tạo thành 16 3.3 Phương pháp xác định cấu trúc 17 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 18 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ .18 1.1 Tổng hợp methyl cloroacetat (VI) .18 1.2 Tổng hợp methyl-1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazolin -2-acetat (II) .18 1.3 Tổng hợp natri methylat 20 1.4 Tổng hợp methyl-1,1-dioxid-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin- methanoat (III) 20 1.5 Tổng hợp methyl-1,1-dioxid-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2- benzothiazin- methanoat (IV) 22 1.6 Tổng hợp 2-amino-5-methylthiazol (V) 22 1.7 Tổng hợp meloxicam 23 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC SẢN PHẨM .25 2.1 Phổ khối (MS) 25 2.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 25 2.3 Phổ IR meloxicam 29 BÀN LUẬN 29 3.1 Bàn luận phản ứng hóa học 29 3.2 Bàn luận kết phân tích phổ 33 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 13 C-NMR Carbon-13-Nuclear magnetic resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon) H-NMR Proton Nuclear magnetic resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) COX-2 Cyclooxygenase-2 DMF N,N-dimethylformamide DMS Dimethyl sulfat DMSO Dimethyl sulfoxid IR Infrared spectroscopy ( Phổ hồng ngoại) MeOD Methanol dùng đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân MS Mass spectroscopy (Phổ khối lượng phân tử ) NSAIDs Nonsteroidal anti-inflammatory drugs Rf Retention factor (Hệ số lưu giữ ) δ Độ dịch chuyển hóa học (ppm) THF Tetrahydrofuran PG Prostagladin DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất nghiên cứu 14 Bảng 2.2 Các thiết bị, máy móc dụng cụ nghiên cứu 15 Bảng Tỉ lệ tác nhân ảnh hưởng tới phản ứng N-alkyl hóa .19 Bảng Tỉ lệ tác nhân ảnh hưởng tới phản ứng tổng hợp chất III .21 Bảng 3 Khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp meloxicam 24 Bảng Kết phân tích phổ khối (Dung môi: Methanol) 25 Bảng 3.5 Kết phân tích phổ cộng hưởng từ (1H-NMR) 25 Bảng Kết phân tích phổ cộng hưởng từ (13C-NMR) 27 Bảng Kết phân tích phổ hồng ngoại IR meloxicam 29 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ Hình 1.1 Công thức cấu tạo meloxicam .2 Hình Cơ chế tác dụng meloxicam Hình 1.3 Sơ đồ trình tổng hợp meloxicam Hình 1.4 Sơ đồ tổng hợp chất IVa từ chất IIa Hình 1.5 Sơ đồ tổng hợp thiazol từ thioure Hình Sơ đồ phản ứng tổng hợp thiazol từ α-halo ceton 10 Hình Sơ đồ tổng hợp meloxicam từ ethyl ester 11 Hình Phương pháp tổng hợp meloxicam 16 Hình 3.1 Phản ứng tổng hợp methyl cloroacetat .18 Hình Phản ứng tổng hợp chất II .18 Hình 3 Phản ứng tổng hợp natri methylat 20 Hình Phản ứng tổng hợp trung gian benzothiazin 20 Hình Phản ứng tổng hợp chất IV 22 Hình 3.6 Phản ứng tổng hợp thiazol từ thioure .23 Hình Phản ứng tổng hợp meloxicam 24 Hình Cơ chế phản ứng alkyl hóa saccarin 30 Hình Cơ chế phản ứng tổng hợp benzothiazin 30 Hình 10 Cơ chế phản ứng tổng hợp IV 31 Hình 11 Cơ chế phản ứng tổng hợp thiazol (chất V) 32 Hình 12 Cơ chế phản ứng amid hóa tạo meloxicam 32 Hình 13 Sản phẩm phụ sinh phản ứng amid hóa 33 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, bệnh xương khớp vấn đề cần quan tâm, đặc biệt bệnh viêm khớp, thoái hóa xương khớp Có hàng trăm triệu người bị viêm khớp toàn giới, người 18 tuổi có người bị Đây những số đáng báo động bệnh xương khớp những nguyên nhân lớn dẫn đến tật nguyền [25] Ở Việt Nam, dân số có dấu hiệu già hóa tỉ lệ người mắc bệnh xương khớp tăng dần Việc điều trị cho bệnh nhân mắc bệnh xương khớp cần thiết cấp bách để tránh hậu trầm trọng tàn phế, khả lao động Sử dụng thuốc giảm đau chống viêm (NSAIDs) định gần bắt buộc phác đồ điều trị dành cho bệnh nhân viêm xương khớp Trong đó, meloxicam biết đến NSAIDs có nhiều ưu điểm so với thuốc khác nhóm với sinh khả dụng cao tác dụng phụ [7] Tuy nhiên, Việt Nam, meloxicam chủ yếu nhập từ nước chưa có nghiên cứu tiến hành tổng hợp meloxicam Do vậy, để góp phần nghiên cứu quy trình tổng hợp, thực đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp meloxicam từ natri saccarinat” với mục tiêu tổng hợp meloxicam từ nguyên liệu natri saccarinat CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Khái quát chung meloxicam 1.1 Cấu trúc hóa học  Công thức hóa học: C14H13N3O4S2 Hình 1.1 Công thức cấu tạo meloxicam  Tên khoa học: 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-1,1-dioxo1,2-benzothiazine-3-carboxamide  Khối lượng phân tử: 351,40 đvC  Thành phần nguyên tố: C 47,85%; H 3,73%; N 11,96%; O 18,21%; S 18,25%  Cảm quan: bột màu vàng nhạt  Độ tan: 7,15mg/L nước [1], khó tan aceton, tan dimethylformamid, khó tan ethanol 96% methanol  Nhiệt độ nóng chảy: bị phân hủy 254°C [16] 1.2 Định tính  Phổ hồng ngoại chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại đối chiếu meloxicam chuẩn  Phổ hấp thụ tử ngoại dung dịch chế phẩm 0,0015% methanol dải sóng từ 240 nm đến 450 nm cho cực đại hấp thụ bước sóng 354 nm Độ hấp thụ bước sóng 354 nm khoảng 0,8 [1] 1.3 Định lượng Hoà tan 0,25 g chế phẩm hỗn hợp gồm 50 mL acid acetic khan mL acid formic khan Chuẩn độ dung dịch acid percloric 0,1 M, xác định điểm tương Phụ lục 3.3: Phổ 1H-NMR chất III Phụ lục 3.4: Phổ giãn 1H-NMR chất III Phụ lục 3.5: Phổ 13 C-NMR chất III Phụ lục 3.6: Phổ 13 C-NMR chất III Phụ lục 4.1: Phổ MS- positive chất IV Phụ lục 4.2: Phổ 1H-NMR chất IV Phụ lục 4.3: Phổ giãn 1H-NMR chất IV Phụ lục 4.4: Phổ 13C-NMR chất IV Phụ lục 4.5: Phổ giãn 13C-NMR chất IV Phụ lục 5.1: Phổ MS - positive chất V Phụ lục 5.2: Phổ 1H-NMR chất V Phụ lục 5.3: Phổ 13C-NMR chất V Phụ lục 6.1: Phổ MS – negative meloxicam Phụ lục 6.2: Phổ 1H-NMR meloxicam Phụ lục 6.3: Phổ IR meloxicam