bộ y tế chơng trình 33 trờng đại học y hà nội báo cáo tổng kết đề tài nhánh Nghiên cứu biến đổi mặt huyết học đối tợng có nguy phơi nhiễm cao với dioxin CHủ NHIệM Đề TàI NHáNH: pgs, ts NGUYễN văn tờng quan chủ trì đề tài nhánh: Trờng đại học y hà nội thuộc đề tài cấp nhà nớc (CT 33): nghiên cứu biến đổi mặt di truyền, miễn Dịch, sinh hoá, huyết học tồn lu dioxin đối tợng phơi nhiễm có nguy cao chủ nhiệm đề tài: pgs.ts Nguyễn văn Tờng CƠ QUAN CHủ QUảN: Y Tế quan CHủ TRì : TRƯờNG ĐạI HọC Y Hà NộI hà nội 2003 5462-4 13/10/2005 Đặt vấn đề Chất Dioxin tác hại lâu dài lên thể ngời vấn đề đợc nghiên cứu nhiều với kết đợc chứng minh rõ ràng liên quan đến đột biến gen nhiễm sắc thể, dị tật bẩm sinh, tai biến sinh sản, bệnh ác tính nhiều bệnh khác [2,3,5] Các tác động Dioxin lên hệ tạo máu chiếm vị trí quan trọng hậu chất độc lên thể ngời với nhiều bệnh ác tính bệnh máu khác nh u lympho Hodgkin không Hodgkin, đau tuỷ xơng, bệnh da rối loạn chuyển hoá porphyrin [8,10,14,16,19,26] Tuy nhiên ảnh hởng Dioxin lên toàn thể nh hệ tạo máu nói riêng cần tiếp tục đợc nghiên cứu chế tác động phức tạp Dioxin thể ngời thời gian tác động lâu dài chất độc Các nghiên cứu chế gây hại Dioxin hậu có vai trò lớn việc làm rõ trách nhiệm Mỹ chiến tranh Việt nam lên thiên nhiên môi trờng Việt nam nh sức khoẻ lâu dài ngời dân Việt nam vùng nhiễm chất độc màu da cam Đồng thời nghiên cứu góp phần vào nỗ lực phòng chống, điều trị hậu chất Dioxin lên thể ngời Trong khuôn khổ đề tài này, tiến hành nghiên cứu ảnh hởng Dioxin tế bào máu quan tạo máu với mục tiêu sau: Tìm hiểu số đặc điểm số lợng, chất lợng, hình thái tế bào máu ngoại vi cá thể có nguy phơi nhiễm cao với dioxin Tìm hiểu đặc điểm số bệnh máu ác tính: leukemia kinh dòng hạt, leukemia cấp, u lympho Hodgkin không Hodgkin, bệnh đa u tuỷ xơng bệnh nhân tiền sư cã nguy c¬ ph¬i nhiƠm dioxin cao Tổng quan tài liệu Dioxin ảnh hởng lên tế bào máu hệ tạo máu 1.1 Chất độc màu da cam chất Dioxin 1.1.1 Chất da cam: Chất da cam hoá chất diệt cá d−ỵc sư dơng réng r·i nhÊt cc chiÕn tranh hoá học Mỹ tiến hành Việt nam Chất da cam hỗn hợp hai thành phần cã tû lƯ ngang lµ chÊt 2,4-D (2,4-Dichloro phenoxy acetic acid) vµ chÊt 2,4,5-T (2,4,5-Tetrachloro phenoxy acetic acid) vµ lợng tạp chất chất Dioxin (sẽ nói kỹ phần 2.1.2) [4,13,16] Chất da cam đợc sử dụng để làm rụng lá, phát quang rừng Theo số liệu thức quốc phòng Mỹ số lợng chÊt da cam ®· sư dơng chiÕn tranh ViƯt nam 44 338 triệu lít [2,3,4] Chỉ vòng năm (từ 1962 đến 1970), khoảng 10-20% diện tích miền Nam Việt Nam đà bị rải xuống 19 triệu gallon chất diệt cỏ, chủ yếu chất da cam (11 triÖu gallon) 1.1.2 ChÊt Dioxin: ChÊt 2,3,7,8-Tetrachloro dibenzo-p-dioxin (thờng gọi chất Dioxin) tạp chất xuất tự nhiên trình sản xuất chất 2,4,5-T ChÊt 2,3,7,8-Tetrachloro dibenzo-p-dioxin cã chÊt da cam (10-300 ng/kg lợng khô) chất độc mà ngời ta biết Ngoài chất Dioxin độc khác có nguyên tử Cl chiếm vị trí khác vòng hydrocarbon thơm nh: 1,2,3,7,8-, 1,2,3,4,7,8-, 1,2,3,7,8,9- [13,16] Bé y tÕ Hoa Kú cho r»ng cã ®đ lý để tuyên bố 2,3,7,8-TCDD có khả gây ung th Viện nghiên cứu ung th quốc tế xác định 2,3,7,8-T có khả gây ung th ngời [1] 1.2 Cơ chế tác động chất Dioxin lên hệ tạo máu Các dẫn chất Dioxin xâm nhập vào thể qua nhiều đờng, qua đờng tiêu hoá (ăn uống: cá ) hay tiếp xúc qua da, qua đờng hô hấp [1] Phơi nhiễm dẫn chất Dioxin đợc chia làm mức độ: cấp tính (ít 14 ngày), trung gian (từ 15 đến 364 ngày) mạn tính (từ năm trở lên) [1] Các đột biến gen nhiễm sắc thể Dioxin gây nguyên nhân gây bệnh ác tính hệ tạo máu bệnh ung th khác nh dị tËt bÈm sinh [20,24] Thùc nghiÖm cho thÊy Dioxin cã thể tích luỹ mô, xâm nhập vào nhân tế bào, tham gia vào hệ thống vận chuyến điện tử dễ tạo thành gốc cation bền vững gây biến đổi quy chế hormon biến đổi tổng hợp chất tế bào Nh Dioxin xen vào trình trao đổi chất khác nhau, vào hình thành hoạt động máy di truyền tế bào Dioxin đợc tìm thấy gây đột biến gen nhiều giai đoạn phát triển tế bào làm ảnh hởng đến khả tế bào loại trừ carcinogen [19,22] Các nghiên cứu Dioxin cho thấy chất làm giảm khả đáp ứng miễn dịch thể, làm tổn thơng phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào thông qua khả gây độc tế bào lympho T miễn dịch dịch thể thông qua chế ức chế lympho B biệt hoá sinh kháng thể Tác động Dioxin lên hệ miễn dịch đợc cho thông qua trình phụ thuộc receptor aryl hydrocarbon (AhR) số khâu trình ức chế miễn dịch xảy độc lập với receptor [16,22] Các nghiên cứu giới tập trung vào chế gây độc Dioxin mức độ phân tử Các nghiên cứu cho thấy gắn Dioxin lên AhR protein kèm với receptor tên Arnt khởi động trình gây độc tế bào thông qua chế gây ảnh hởng đến hoạt động gen nhiều hƯ men cđa c¬ thĨ Ng−êi ta cịng cho r»ng Dioxin có khả gây bệnh ác tính hệ tạo máu thông qua trung gian gốc tự dẫn tới tổn thơng DNA theo chế oxy hoá [16,19,22] 1.3 Các tác động có hại Dioxin lên thể ngời nói chung hệ tạo máu nói riêng Dioxin chất độc bền vững tồn lâu thiên nhiên trì khả gây độc thể ngời thời gian lâu dài Các nghiên cứu nồng độ Dioxin vùng nhiễm chất da cam cho thấy nồng độ Dioxin tồn lu môi trờng mức cao sau nhiều năm Tính kỵ nớc Dioxin cho phép tích luỹ mô mỡ động vật thức ăn ngời thể ngời dẫn đến tác dụng độc lâu dài môi trờng tự nhiên thể Khi vào thể, Dioxin dẫn chất gây tổn thơng nhiều hệ quan, có hệ tạo máu Tuy nhiên, nghiên cứu ngời phơng diện phơi nhiễm với 2,3,7,8-TCDD không phát đợc hậu rõ ràng lên máu sau phơi nhiễm trung hạn mạn tính [1] Kết số nghiên cứu cho thấy có tợng tăng nhẹ số lợng bạch cầu, tăng nhẹ số lợng tiểu cầu, tăng tốc độ máu lắng tăng nhẹ thể tích trung bình hồng cầu (mean corpuscular volume) Ngời ta thấy Dioxin gây tác hại tức thời lên thể ngời nh viêm da dị ứng Các nghiên cứu nhà khoa học nớc cho thấy Dioxin có khả gây nhiều tác động có hại lâu dài lên nhiều hệ quan ngời bao gồm đột biến gen nhiễm sắc thể, gây biến cố sinh sản, dị tật bẩm sinh thai nhi, ung th rau, bệnh ác tính khác có bệnh ác tính hệ tạo máu nhiều bệnh khác Các đột biến hệ sau (F1, F2) nhiều có tác động nghiêm trọng c¸c bƯnh tiÕp xóc trùc tiÕp víi Dioxin [22,25,26] Nghiên cứu nhà khoa học Mỹ cho thấy có liên quan Dioxin nhiều loại bệnh bệnh hệ tạo máu chiếm vị trí quan trọng Các bệnh bao gồm: u lympho Hodgkin, u lympho không Hodgkin, đa u tuỷ xơng, bệnh da rối loạn chuyển hoá porphyrin, bệnh ung th− hƯ h« hÊp, ung th− tiỊn liƯt tun, tổn thơng thần kinh ngoại vi cấp tính bán cấp có hồi phục, gai đôi cột sống, sarcoma mô mềm Các nghiên cứu nhà khoa học Việt nam hậu lâu dài Dioxin lên thể ngời cho thấy tỷ lệ cao nhiều loại ung th nh ung th gan, sarcoma mô mềm, ung th vòm họng, tai biến sinh sản, ung th rau, giảm chế tiết lymphokine, suy tuỷ xơng [8,25,26,27] 1.4 Các bệnh hệ tạo máu liên quan tíi nhiƠm chÊt Dioxin 1.4.1 BƯnh da rèi loạn chuyển hoá porphyrin (Porphyria cutanea tarda) Đây bệnh rối loạn chuyển hoá porphyrin dẫn đến tăng hàm lợng gan, nớc tiểu đặc trng tăng độ mẫn cảm với ánh sáng, xuất nốt da nhiều tổn thơng khác Sự liên quan bệnh chất Dioxin đợc nghiên cứu công nhân nhiễm độc Dioxin vụ nhiễm độc Amsterdam (1963) Seveso (1976) Bệnh porphyria cutanea tarda đợc tìm thấy có liên quan chặt chẽ đến Dioxin Trong bệnh porphyria cutanea tarda ngời ta tìm thấy ®ét biÕn gen tỉng hỵp uroporphyrinogen decarboxylase nh− Gly 281 → Glu, Glu 167 → Lys, Arg 292 → Gly Các đột biến dẫn đến thiếu hụt chức men uroporphyrinogen decarboxylase làm tăng tích tụ porphyrin tập trung da, gan gây biểu lâm sàng bệnh 1.4.2 U lympho Hodgkin không Hodgkin: Tần suất bệnh U lympho Hodgkin không Hodgkin đợc tìm thấy có liên quan chặt chẽ với nhiễm Dioxin qua nghiên cứu dịch tễ học Tiếp xúc với Dioxin đợc cho làm tăng tỷ lệ bệnh u lympho không Hodgkin từ 2-8 lần so với nhóm chứng qua nghiên cứu bệnh chứng tập Tỷ lệ mắc bệnh u lympho chịu ảnh hởng trực tiếp nồng độ Dioxin thời gian tiếp xúc với Dioxin Cơ chế gây u lympho Dioxin cha đợc làm rõ nhng có số giả thiết chế tác động Dioxin lên tế bào gốc tạo máu nói chung dòng lympho nói riêng Chẳng hạn Dioxin gây nhiều đột biến nhiễm sắc thể gen nguyên nhân tạo clone tế bào ác tính u lympho Có thể kể đến đột biến nhiễm sắc thể gặp nhiỊu u lympho nh− ®øt g·y 11q23, 14q32, 6q11-q21 thờng gặp u lympho tế bào B T [8,11,18] 1.4.3 Đa u tuỷ xơng (Multiple myeloma) Đa u tuỷ xơng đợc cho có liên quan tới nhiễm Dioxin mức độ liên quan không thật chặt chẽ qua kết nghiên cứu đà đợc công bố Một số nghiên cứu cho thấy liên quan rõ rệt nhiễm Dioxin đa u tuỷ xơng số nghiên cứu khác cho kết cha rõ ràng [24] Các nghiên cứu bệnh đa u tuỷ xơng cho thấy có đột biến nhiễm sắc thể đột biến gen liên quan tới tác dụng độc Dioxin nh đà trình bày Các đột biến bao gồm thay đổi cấu trúc số nhiễm sắc thể nh NST 1, 11, 14 dạng monosomy trysomy Ngoài có nghiên cứu phát thấy nhiều chuyển đoạn số nhiễm sắc thể nh t(8;14)(q24-q32), t(11;14)(q13-q32) [25] 1.4.4 Suy tuỷ xơng: Các nghiên cứu dịch tễ học Việt nam cho thấy nhiễm Dioxin làm tăng tỷ lệ mắc bệnh suy tuỷ xơng Sự liên quan cha thấy đợc công bố nghiên cứu nớc [5] 1.4.5 Leukemia bệnh miễn dịch (bệnh tự miễn tình trạng ức chế miễn dịch): Hiện cha có kết nghiên cứu mẫu đủ lớn để kết luận mối liên quan Dioxin bệnh Tuy nhiên nhiều nghiên cứu đợc tiếp tục để đa chứng mối liên quan với giả thuyết dựa sở kiến thức chế tác động Dioxin gây đột biến gen nhiễm sắc thể nh lên hệ miễn dịch ngời [9,10,21,23,27] Đối tợng phơng pháp nghiên cứu Đối tợng Gồm nhóm đối tợng nghiên cứu: 1.1 Đối tợng nghiên cứu cộng đồng đợc chia làm nhóm có nguy phơi nhiễm cao với Dioxin tiền sử nhóm nguy (hoặc nguy phơi nhiễm thấp) với Dioxin tiền sử, địa phơng nh sau: a/Tại Hải Phòng: 223 ngời xÃ, phờng: Cát Bi, Đằng Lâm, Nam Hải Tràng Cát Bao gồm 158 nam 65 nữ Độ tuổi từ 15 đến 72 ti - Nhãm cã nguy c¬ ph¬i nhiƠm cao víi Dioxin tiỊn sư gåm 117 ng−êi, ®ã cã 96 nam 21 nữ - Nhóm tiền sử phơi nhiễm với Dioxin gồm 106 ngời, có 62 nam 44 nữ b/Tại Huế: 372 ngời xà Hơng Sơn, Hơng Hữu Thợng Long thuộc huyện Nam Đông Bao gồm 209 nam 163 nữ Độ tuổi từ 12 đến 95 tuổi - Nhãm cã nguy c¬ ph¬i nhiƠm cao víi Dioxin tiỊn sư gåm 191 ng−êi, ®ã cã 99 nam 92 nữ - Nhóm có nguy phơi nhiễm thÊp víi Dioxin tiỊn sư gåm 181 ng−êi, có 110 nam 71 nữ c/Tại Biên Hoà: 129 ngời xà Trung Dũng, Trảng Dài, Tân Phong Tân Hạnh thành phố Biên Hoà Bao gồm 63 nam 66 nữ Độ tuổi từ ®Õn 69 ti - Nhãm cã nguy c¬ ph¬i nhiƠm cao víi Dioxin tiỊn sư gåm 78 ng−êi, có 42 nam 36 nữ - Nhóm cã nguy c¬ ph¬i nhiƠm thÊp víi Dioxin tiỊn sử gồm 51 ngời, có 21 nam 30 nữ (Nhóm đối tợng chủ nhiệm đề tài lựa chọn chung cho nhóm nghiên cứu Đề mục Huyết học loại bỏ đối tợng nghiên cứu không lấy đợc mẫu bệnh phẩm tiêu chuẩn và/ tiêu nghiên cứu khôngthể thu thập đồng ) 1.2 Nhóm bệnh nhân bị bệnh máu điều trị Viện Huyết học-Truyền máu, gồm 50 bệnh nhân, bao gồm bệnh sau đợc chia thành nhóm có nguy nguy c¬ ph¬i nhiƠm víi Dioxin tiỊn sư: ChÈn đoán Leukemia cấp dòng tuỷ Leukemia cấp dòng lympho Leukemia hạt kinh U lympho non Hodgkin Kahler Đa hồng cầu nguyên phát Bệnh khác Tổng số Có nguy phơi nhiƠm 3 3 3 25 Kh«ng nguy c¬ ph¬i nhiƠm 4 25 Tæng sè 16 7 50 Các bệnh nhân đợc chẩn đoán xác định bệnh, thể bệnh Viện Huyết học-Truyền máu trung ơng 10 b/ Tỷ lệ tổn thơng nhiễm sắc thể nhiễm sắc tử nhóm Bảng 24: Tỷ lệ tổn thơng đứt gy nhiễm sắc thể nhiễm sắc tử Đứt gẫy nhiễm sắc thể Nhóm Đứt gẫy nhiễm sắc tử Bệnh Tế nhân bào Số lợng Có nguy phơi nhiễm Không có nguy phơi nhiễm p < 0,05 % Số lợng % 14 578 1,38 82 14,18 260 1,44 17 6,53 p ↑ < 0,05 Sù kh¸c tỷ lệ tổn thơng nhiễm sắc tử nhãm lµ cã ý nghÜa (p < 0,05) 2.4.2 Tû lệ trao đổi nhiễm sắc tử chị em So sánh tỷ lệ trao đổi /1 cụm NST kỳ giữa, nhóm bệnh nhân tiếp xúc nhóm bệnh nhân không tiếp xúc, kết đợc trình bày nh sau: Bảng 25: Tỷ lệ trao đổi nhiễm sắc thể cụm kỳ Nhóm bệnh nhân Có nguy phơi nhiễm Không có nguy phơi nhiễm Tổng số Số cụm kỳ Tổng số trao Trao đổi/tế phân tích ®ỉi bµo 10 250 2132 8,53 150 1214 8,09 16 400 3346 8,37 BƯnh nh©n p > 0,05 41 2.4.3 Bất thờng NST tuỷ xơng 2.4.3.1 Phân bố bệnh nhân nhóm nghiên cứu nhóm chứng Bảng 26: Phân bố bệnh nhân nghiên cứu nhiễm sắc thể tuỷ Nhóm nghiên cứu Nhóm chứng Leukemia hạt kinh 2 Leukemia cÊp 8 Kahler 2 U lympho 2 Đa hồng cầu 1 2.4.3.2 Bất thờng nhiễm sắc thể tế bào tuỷ xơng Bảng 27: Bất thờng nhiễm sắc thể tế bào tuỷ xơng Nhóm Có nguy Không có nguy Tổng số phơi nhiễm phơi nhiễm Số bệnh nhân 15 15 30 Số bất thờng 15 Về dạng bất thờng nhiễm sắc thể hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu, thu đợc kết nh sau: Bảng 28: Các dạng bất thờng nhiễm sắc thể tuỷ Có nguy Không có nguy phơi nhiễm phơi nhiễm -5 -7 +8 2 Ph1 3 1 BÊt th−êng Tæng sè BÊt thờng khác 42 Bàn luận 1/ kết nghiên cứu cộng đồng 1.1 Số lợng chất lợng tế bào dòng hồng cầu ngoại vi - Qua kết nghiên cứu, có so sánh nhóm nghiên cứu theo nhóm đối tợng (có nguy phơi nhiễm cao) với nhóm có nguy phơi nhiễm thấp (tại Huế Biên Hoà) nguy phơi nhiễm Hải Phòng (nhóm chứng "sạch"), nhận thấy hầu hết số số lợng dòng hồng cầu máu ngoại vi khác biệt Theo kết nhiều nghiên cứu trớc đây, tác giả đà công bố gần nh biến đổi số lợng hay số tế bào máu ngoại vi Evans cộng (1988) quan sát ngời tiếp xúc với đất có tạp nhiễm 2,3,7,8-TCDD Missourri không phát khác biệt số lợng hồng, bạch cầu hay tiểu cầu hai nhóm có tiếp xúc tiếp xúc Năm 1986, Stehr cộng nhận thấy tợng tăng nhẹ số lợng tiểu cầu khác biệt số huyết học khác Wolfe cộng (1985) nghiên cứu cựu binh tham chiến Việt Nam cho thấy có tợng tăng thể tích trung bình hồng cầu, nhng thay đổi không thấy nghiên cứu theo dõi dọc [1] - Trong mẫu nghiên cứu xà Tân Hạnh, Trảng Dài (tại Biên Hoà) xà Thợng Long (H) cã mét tû lƯ ng−êi d©n cã hång cầu nhỏ nhợc sắc kèm theo tình trạng tăng bạch cầu đoạn a axit Điều lý giải nhiễm ký sinh trùng đờng ruột điều kiện sinh hoạt chỗ nhân dân xà hay khả tăng bạch cầu đoạn a axit nhiƠm ®éc ®ång thêi cã biÕn ®ỉi vỊ kích thớc hồng cầu? Để lý giải câu hỏi trên, đà tiến hành so sánh đánh giá mối liên quan yếu tố nguy phơi nhiễm với số MCV tỷ lệ bạch cầu 43 a axit Kết thấy nhóm có tăng bạch cầu a axit thờng kèm theo số MCV thấp, không khác biệt hai nhóm có nguy phơi nhiễm cao nguy phơi nhiễm thấp Vậy, cho tợng hồng cầu nhỏ nhợc sắc kèm theo tăng bạch cầu a axit tình trạng nhiễm ký sinh trùng điều kiện sinh hoạt thói quen sinh hoạt cộng đồng - Trên thực nghiệm, nhiều công trình đà đợc tiến hành kết thu đợc cho thấy có nhiều biến đổi số hồng cầu Khi dùng liều chết liều gần chết 2,3,7,8-TCDD thấy tợng tăng số lợng hồng cầu, huyết sắc tố hematocrit ë chuét cèng vµo ngµy thø 10-14 sau uèng liÒu nhÊt ë khØ Rhesus, dïng 2,3,7,8-TCDD b»ng đờng uống liều 0.1 mcg/kg/ngày, ngày lần tuần (Mc Nulty, 1984) thấy tợng thiếu máu giảm sinh tuỷ Nếu tiếp tục dùng tợng xảy nghiêm trọng dùng liều 0.011 mcg/kg/ngày trộn thức ăn tháng gây giảm toàn dòng tế bào máu teo tuỷ xơng [1] - Các rối loạn hình thái hồng cầu hầu nh không gặp, gặp hình ảnh chấm a base hồng cầu 1.2 Số lợng chất lợng tế bào dòng bạch cầu ngoại vi - Số lợng bạch cầu nhóm nhìn chung giới hạn bình thờng khác biệt đáng kể Kết phù hợp với nhận định nhiều tác giả khác nh Wolfe céng sù (1985), Stehr vµ céng sù (1986) [1] Hoffman cộng (1986) nghiên cứu đối tợng tiếp xúc với đất có tạp nhiễm 2,3,7,8TCDD hoạt động tự nhiên giải trí vòng tháng mức 100 ppb hay năm mức 20-100 ppb gây tăng nhẹ có 44 ý nghĩa số lợng bạch cầu (5,3% ë nhãm cã tiÕp xóc so víi 0,7% ë nhãm chứng) [1] - Nhiều công trình nghiên cứu tác dụng 2,3,7,8-TCDD thực nghiệm đà công bố ảnh hởng lên số lợng bạch cầu Hiện tợng giảm số lợng bạch cầu thấy chuột lang cho uống 2,3,7,8-TCDD liều 0.008 mcg/kg/ngày tuần (Vos cộng sự, 1973) Còn tác giả Weissberg Zinkl (1973) lại quan sát thấy tợng tăng số lợng bạch cầu tỷ lệ bạch cầu đa nhân trung tính - Kết nghiên cứu cho thấy công thức bạch cầu, tỷ lệ loại bạch cầu giới hạn bình thờng (bảng 11-13) Tuy nhiên xà nghiên cứu Huế (Thợng Long, Hơng Sơn, Hơng Hữu) hai xà Biên Hoà (Trảng Dài Tân Hạnh) có tình trạng tăng bạch cầu a axit Hiện tợng tăng bạch cầu a axit gặp trờng hợp nhiễm độc, dị ứng gợi ý nên cần kiểm tra lại ký sinh trùng đờng ruột cho nhân dân vùng - Tỷ lệ rối loạn hình thái bạch cầu xà nhóm Hải Phòng, Huế Biên Hoà không thấy có khác biệt có ý nghĩa thống kê với p>0,05 - Tuy nhiên so sánh tỷ lệ có rối loạn hình thái bạch cầu nhóm có nguy phơi nhiễm Biên Hoà (59,0%) Huế (24,7%) cao có ý nghĩa thống kê so với Hải Phòng (2,6%) với p