Nghiên cứu thành phần hóa học và hoạt tính sinh học của hai loài san hô mềm Sarcophyton pauciplicatum và Sinularia cruciata ở Việt Nam

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI PHẠM THẾ TÙNG NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HÓA HỌC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HAI LOÀI SAN HÔ MỀM SARCOPHYTON PAUCIPLICATUM VÀ SINULARIA CRUCIATA Ở VIỆT NAM LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hà Nội - 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI PHẠM THẾ TÙNG NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HÓA HỌC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HAI LOÀI SAN HÔ MỀM SARCOPHYTON PAUCIPLICATUM VÀ SINULARIA CRUCIATA Ở VIỆT NAM Chuyên ngành: Hóa Hữu Mã số: 62440114 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS TRẦN THU HƯƠNG GS TS CHÂU VĂN MINH Hà Nội – 2016 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam: Luận án công trình nghiên cứu riêng Những số liệu kết công bố luận án trung thực chưa cá nhân nhóm tác giả khác công bố hình thức Tôi xin chịu trách nhiệm nghiên cứu TM TẬP THỂ HƢỚNG DẪN TÁC GIẢ LUẬN ÁN PGS TS Trần Thu Hƣơng Phạm Thế Tùng i LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, xin bày tỏ cảm ơn chân thành tới GS.VS Châu Văn Minh, PGS.TS Trần Thu Hương tận tình hướng dẫn, giúp đỡ suốt trình hoàn thành luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn Bộ Tư lệnh Hải quân, Trung tâm Quan trắc-Phân tích Môi trường biển tạo điều kiện cho học tập, nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn TS Nguyễn Hoài Nam, TS Nguyễn Xuân Cường anh chị công tác Viện Hoá sinh biển, Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam giúp đỡ tận tình trình thực nghiệm hoàn thành luận án Tôi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô Bộ môn Hóa Hữu cơ, Viện Kỹ thuật Hoá học Viện Đào tạo Sau đại học, trường Đại học Bách khoa Hà Nội quan tâm hướng dẫn, bảo suốt trình học tập trường Luận án thực Viện Hóa sinh biển Bộ môn Hóa Hữu cơ, Viện Kỹ thuật Hóa học, Trường Đại học Bách khoa Hà Nội với hỗ trợ kinh phí từ đề tài NCCB (Nafosted, mã số: 104.01-2012.37) đề tài trọng điểm cấp Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam (mã số: VAST.TÐ.ÐAB.02/13-15) Tôi vô cảm ơn gia đình, bạn bè đồng nghiệp giúp đỡ, động viên chia sẻ khó khăn để hoàn thành tốt luận án TÁC GIẢ LUẬN ÁN Phạm Thế Tùng ii MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT v DANH MỤC BẢNG vii DANH MỤC CÁC HÌNH viii MỞ ĐẦU CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ LĨNH VỰC NGHIÊN CỨU 1.1 Sơ lược san hô mềm 1.1.1 Khái quát chung san hô mềm 1.1.2 Giới thiệu san hô mềm Sinularia 1.1.3 Giới thiệu san hô mềm Sarcophyton 1.2 Tình hình nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính sinh học San hô mềm giới 1.2.1 Các nghiên cứu chi Sinularia 1.2.2 Các nghiên cứu chi Sarcophyton 21 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35 2.1 Đối tượng nghiên cứu 35 2.2 Phương pháp phân lập hợp chất 35 2.2.1 Sắc ký lớp mỏng (TLC) 35 2.2.2 Sắc ký cột (CC) 36 2.2.3 Sắc ký lỏng trung áp (MPLC) 36 2.3 Phương pháp xác định cấu trúc hóa học hợp chất 36 2.3.1 Độ quay cực []D 36 2.3.2 Phổ CD (Circular dichroism) 36 2.3.3 Phổ khối lượng (MS) 36 2.3.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 37 2.4 Phương pháp đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư 37 2.4.1 Phương pháp nuôi cấy tế bào in vitro 37 2.4.2 Phép thử sinh học xác định tính độc tế bào (cytotoxic assay) 38 CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM 40 3.1 Phân lập hợp chất từ san hô mềm Sarcophyton pauciplicatum 40 3.1.1 Phân lập hợp chất 40 3.1.2 Hằng số vật lý kiện phổ hợp chất phân lập 42 3.2 Phân lập hợp chất từ san hô mềm Sinularia cruciata 44 3.2.1 Phân lập hợp chất 44 3.2.2 Hằng số vật lý kiện phổ hợp chất phân lập 47 3.3 Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư hợp chất phân lập 47 CHƢƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 48 iii 4.1 Xác định cấu trúc hoá học hợp chất phân lập từ san hô mềm Sarcophyton pauciplicatum 48 4.1.1 Hợp chất SP1: Sarcophytolide M (chất mới) 48 4.1.2 Hợp chất SP2: Sarcophytolide N (chất mới) 55 4.1.3 Hợp chất SP3: Sarcophytolide I 61 4.1.4 Hợp chất SP4: Sarcophytolide J 64 4.1.5 Hợp chất SP5: Sarcophytolide L 67 4.1.6 Hợp chất SP6: Lobophytone O 71 4.1.7 Hợp chất SP7: Lobophytone U 74 4.1.8 Hợp chất SP8: Methyl totuoate A 77 4.1.9 Hợp chất SP9: Methyl tortuoate B 80 4.1.10 Hợp chất SP10: Methyl sartortuoate 83 4.1.11 Hợp chất SP11: (24S)-Ergostane-3β,5α,6β,25-tetraol 25-monoacetate 86 4.1.12 Hợp chất SP12: (24S)-Ergostane-3β,5α,6β,25-tetraol 88 4.1.13 Hợp chất SP13: (24S)-Ergostane-1β,3β,5α,6β,25-pentaol 25-monoacetate 90 4.1.14 Hợp chất SP14: (24S)-Ergostane-25-ene-1β,3β,5α,6β-tetraol 92 4.2 Xác định cấu trúc hoá học hợp chất phân lập từ san hô mềm Sinularia cruciata 95 4.2.1 Hợp chất SC1: 24-Methylenecholestane-3β,5α,6β-triol-6-monoacetate 95 4.2.2 Hợp chất SC2: 3β,7α-Dihydroxyergost-5,24(28)-diene 98 4.2.3 Hợp chất SC3: 3β-Hydroxyandrost-5-ene-17-one 101 4.2.4 Hợp chất SC4: Sinularianin D 103 4.2.5 Hợp chất SC5: 1S,4S,5S,10R-4,10-Guaianediol 105 4.3 Kết thử hoạt tính gây độc tế bào ung thư hợp chất phân lập 107 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 112 TÀI LIỆU THAM KHẢO 115 iv DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu: Tiếng Anh: Tiếng Việt: 13 Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon 13 H-NMR Proton Magnetic Resonance Spectroscopy Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton H-1H COSY H-1H Chemical Shift Correlation Spectroscopy Phổ tương tác proton H-1H NOESY Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy Phổ tương tác không gian proton 2D-NMR Two-Dimensional NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều CC Column Chromatography Sắc ký cột CD Circular Dichroism Phổ nhị sắc tròn COX Cyclooxygenase DEPT Distortionless Enhancement by Polarisation Transfer DI-ESI-MS Direct infusion Electron Spray Ionization Mass Spectra DMEM Dulbecco's Modified Eagle's Medium DMSO Dimethyl sulfoxide EC50 Effective concentration of 50% Nồng độ tác dụng hiệu 50% ESI-MS Electron Spray Ionization Mass Spectra Phổ khối ion hóa phun điện tử FBS Fetal bovine serum FT-ICR-MS Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry GC Gas Chromatography Sắc ký khí Glc Glucose Glucozơ HeLa Henrietta Lacks Ung thư cổ tử cung người HepG2 Hepatoma cancer Ung thư gan HL-60 Acute leukemia Ung thư máu HMBC Heteronuclear Multiple Bond Connectivity Phổ tương tác dị hạt nhân qua nhiều liên kết HMQC Heteronuclear Multiple Quantum Coherence Phổ tương tác trực tiếp H-C HPLC High-performance liquid chromatography Sắc ký lỏng hiệu cao HR-ESI-MS Hight Resolution Electron Spray Phổ khối ion hóa phun điện tử C-NMR v Phổ khối ion hóa phun điện tử truyền trực tiếp Ký hiệu: Tiếng Anh: Ionization Mass Spectra Tiếng Việt: phân giải cao HR-FAB-MS Hight Resolution Fast Atom Bombardment Mass Spectroscopy Phổ khối bắn phá nguyên tử nhanh phân giải cao HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence Phổ tương tác dị hạt nhân quan liên kết IC50 Inhibitory concentration of 50% Nồng độ ức chế 50% IR Infrared Spectroscopy Phổ hồng ngoại KB epidermoid carcinoma Ung thư biểu mô LNCaP Prostate cancer Ung thư tuyến tiền liệt LU-1 Lung cancer Ung thư phổi MCF7 Breast cancer Ung thư vú Me Methyl Nhóm metyl MeOH Metanol Metanol MIC Minimum inhibitory concentration Nồng độ ức chế tối thiểu Mp Melting point MS Mass Spectroscopy Điểm chảy Phổ khối lượng MTPA α-methoxy-α-trifluoro methyl phenyl acetic acid NF-кB Nuclear factor kappa B Yếu tố phiên mã NF-кB RAW264.7 Murine macrophage cell line Đại thực bào chuột ROESY Rotating-frame nuclear Overhauser effect correlation spectroscopy SK-Mel2 Melanoma SRB Sulforhodamine B SW480 Colon adenocarcinoma TCA Trichloracetic acid TLC Thin Layer Chromatography Sắc ký lớp mỏng TNF-α Tumor necrosis factor alpha Yếu tố hoại tử khối u α Ung thư da Ung thư ruột vi DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các loài san hô mềm thuộc chi Sinularia Bảng 4.1.1 Số liệu phổ NMR hợp chất SP1 50 Bảng 4.1.2 Số liệu phổ NMR hợp chất SP2 57 Bảng 4.1.3 Số liệu phổ NMR hợp chất SP3 63 Bảng 4.1.4 Số liệu phổ NMR hợp chất SP4 66 Bảng 4.1.5 Số liệu phổ NMR hợp chất SP5 68 Bảng 4.1.6 Số liệu phổ NMR hợp chất SP6 72 Bảng 4.1.7 Số liệu phổ NMR hợp chất SP7 75 Bảng 4.1.8 Số liệu phổ NMR hợp chất SP8 78 Bảng 4.1.9 Số liệu phổ NMR hợp chất SP9 81 Bảng 4.1.10 Số liệu phổ NMR hợp chất SP10 84 Bảng 4.1.11 Số liệu phổ NMR hợp chất SP11 86 Bảng 4.1.12 Số liệu phổ NMR hợp chất SP12 89 Bảng 4.1.13 Số liệu phổ NMR hợp chất SP13 91 Bảng 4.1.14 Số liệu phổ NMR hợp chất SP14 95 Bảng 4.2.1 Số liệu phổ NMR hợp chất SC1 97 Bảng 4.2.2 Số liệu phổ NMR hợp chất SC2 100 Bảng 4.2.3 Số liệu phổ NMR hợp chất SC3 102 Bảng 4.2.4 Số liệu phổ NMR hợp chất SC4 104 Bảng 4.3 Kết đánh giá hoạt tính gây độc tế vào hợp chất 108 vii DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Sơ đồ phả hệ chi Sinularia Sarcophyton Hình 1.2 Sự đóng vòng tạo thành hợp chất cembren Hình 1.3 Hoạt tính kháng viêm hợp chất phân lập từ S crassa 16 Hình 1.4 Hoạt tính kháng viêm hợp chất phân lập từ S triangular 17 Hình 2.1 Mẫu san hô mềm 35 Hình 3.1 Sơ đồ phân lập hợp chất từ loài san hô mềm Sarcophyton pauciplicatum 42 Hình 3.2 Sơ đồ phân lập hợp chất từ loài san hô mềm Sinularia cruciata 46 Hình 4.1.1.a Phổ khối lượng phân giải cao HR-ESI-MS hợp chất SP1 48 Hình 4.1.1.b Cấu trúc hóa học hợp chất SP1 48 Hình 4.1.1.c Phổ 1H-NMR hợp chất SP1 49 Hình 4.1.1.d Phổ 13C-NMR hợp chất SP1 49 Hình 4.1.1.e Phổ HSQC hợp chất SP1 51 Hình 4.1.1.f Phổ COSY hợp chất SP1 52 Hình 4.1.1.g Các tương tác COSY HMBC hợp chất SP1 52 Hình 4.1.1.h Phổ HMBC hợp chất SP1 53 Hình 4.1.1.i Phổ ROESY hợp chất SP1 54 Hình 4.1.1.j Các tương tác ROESY vòng B, C, D hợp chất SP1 54 Hình 4.1.1.k Phổ CD hợp chất SP1 54 Hình 4.1.2.a Phổ khối lượng phân giải cao HR-ESI-MS hợp chất SP2 55 Hình 4.1.2.b Cấu trúc hóa học hợp chất SP2 56 Hình 4.1.2.c Phổ 1H-NMR hợp chất SP2 56 Hình 4.1.2.d Phổ 13C-NMR hợp chất SP2 56 Hình 4.1.2.e Phổ HSQC hợp chất SP2 58 Hình 4.1.2.f Phổ COSY hợp chất SP2 58 Hình 4.1.2.g Phổ HMBC hợp chất SP2 59 Hình 4.1.2.h Các tương tác HMBC () COSY (−) hợp chất SP2 59 Hình 4.1.2.i Phổ ROESY hợp chất SP2 60 Hình 4.1.2.j Các tương tác ROESY vòng B, C, D hợp chất SP2 60 Hình 4.1.2.k Phổ CD hợp chất SP2 61 Hình 4.1.3.a Phổ 1H-NMR hợp chất SP3 62 Hình 4.1.3.b Cấu trúc hóa học hợp chất SP3 62 Hình 4.1.3.c Phổ 13C-NMR hợp chất SP3 62 Hình 4.1.3.d Các tương tác HMBC hợp chất SP3 64 Hình 4.1.4.a Phổ 1H-NMR hợp chất SP4 65 Hình 4.1.4.b Phổ 13C-NMR hợp chất SP4 65 Hình 4.1.4.c Cấu trúc hóa học hợp chất SP4 67 Hình 4.1.4.b Các tương tác HMBC hợp chất SP4 67 viii hoạt tính yếu (IC50 khoảng 81,57 94,18 M) biểu hoạt tính (IC50>100 M) dòng tế bào lại Hợp chất sarcophytolide L (SP5) thể hoạt tính trung bình (IC50 khoảng 39,73 49,86 M) yếu (IC50 khoảng 52,70 67,29 M), hợp chất sarcophytolide N (SP2), lobophytone O (SP6), methyl totuoate A (SP8) biểu hoạt tính (IC50 > 100 M) tất tám dòng tế bào thử nghiệm 4.3.2 Kết thử hoạt tính gây độc tế bào hợp chất steroit Kết đánh giá hoạt tính gây độc tế bào 04 hợp chất steroit phân lập từ san hô mềm Sarcophyton pauciplicatum trình bày Bảng 4.3.2 Bảng 4.3.2 Kết đánh giá hoạt tính gây độc tế vào hợp chất steroit Giá trị IC50 (M) HC LNCaP MCF7 KB HepG2 SP11 69,861,79 (−) 78,802,62 (−) SP12 36,200,73 26,203,13 26,205,80 28,715,00 38,561,04 15,730,67 32,365,18 35,115,69 SP13 79,846,20 63,485,94 62,785,39 91,875,37 97,461,83 79,674,98 76,263,15 62,703,15 SP14 26,880,96 43,170,38 19,421,03 16,582,57 28,731,21 26,321,36 20,600,94 24,290,33 Ellip,a 1,99±0,16 1,95±0,12 2,07±0,12 1,71±0,16 SK-Mel2 HL-60 SW480 LU-1 76,361,02 99,411,02 91,690,26 62,990,81 2,15±0,24 2,150,16 1,950,28 1,710,28 Ellipticine sử dụng làm chất chu n dương (−): biểu hoạt tính với giá trị IC50> 100 M a Hợp chất (24S)-ergostane-25-ene-1β,3β,5α,6β-tetraol (SP14) thể hoạt tính hai dòng tế bào ung thư KB (IC50 = 19,42 M) HepG2 (IC50 = 16,58 M) hợp chất (24S)-ergostane-3β,5α,6β,25-tetraol (SP12) thể hoạt tính tốt dòng HL-60 (IC50 = 15,73 M) Hai hợp chất thể hoạt tính trung bình dòng tế bào lại với giá trị IC50 khoảng 20,60 đến 43,17 M Hai hợp chất steroit lại (24S)-ergostane-3β,5α,6β,25-tetraol 25-monoacetate (SP11) (24S)-ergostane-1β,3β,5α,6β,25-pentaol 25-monoacetate (SP13) thể hoạt tính yếu (IC50 khoảng 62,70 đến 99,41 M) hoạt tính (IC50 > 100 M) dòng tế bào ung thư thử nhiêm Xem xét cấu trúc hóa học hợp chất 110 SP11-SP14 cho thấy, có mặt nhóm axetat C-25 hợp chất làm giảm đáng kể hoạt tính gây độc tế bào Như vậy, kết thu cho thấy, hợp chất biscembranoit SP1, SP3, SP4, SP7, SP9, SP10, SP12 SP14 phân lập từ loài S pauciplicatum lựa chọn cho nghiên cứu theo định hướng kháng ung thư 111 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN: Lần Việt Nam, hai loài san hô mềm Sarcophyton pauciplicatum Sinularia cruciata thu thập vùng biển Hạ long, Cát Bà nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính sinh học Từ loài san hô mềm Sarcophyton pauciplicatum, phương pháp sắc ký kết hợp với hệ dung môi thích hợp chiết tách, phân lập 14 hợp chất (SP1SP14) Cấu trúc hóa học hợp chất xác định cách kết hợp số liệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân chiều, hai chiều phổ khối lượng Trong số 14 hợp chất thu có 10 hợp chất biscembranoit, có 02 hợp chất đặt tên sarcophytolide M (SP1) sarcophytolide N (SP2); 04 hợp chất steroit Các hợp chất xác định từ loài S pauciplicatum bao gồm: + SP1: Sarcophytolide M (chất mới) + SP2: Sarcophytolide N (chất mới) + SP3: Sarcophytolide I + SP4: Sarcophytolide J + SP5: Sarcophytolide L + SP6: Lobophytone O + SP7: Lobophytone U + SP8: Methyl tortuoate A + SP9: Methyl tortuoate B + SP10: Methyl sartortuoate + SP11: (24S)-Ergostane-3β,5α,6β,25-tetraol 25-monoacetate + SP12: (24S)-Ergostane-3β,5α,6β,25-tetraol + SP13: (24S)-Ergostane-1β,3β,5α,6β,25-pentaol 25-monoacetate + SP14: (24S)-Ergostane-25-ene-1β,3β,5α,6β-tetraol Từ loài san hô mềm Sinularia cruciata, phân lập xác định cấu trúc hợp chất (SC1-SC5), bao gồm 02 hợp chất sesquitecpen 03 hợp chất steroit Đây lần hợp chất công bố từ loài san hô mềm S cruciata Các hợp chất xác định từ loài S cruciata bao gồm: + SC1: 24-Methylenecholestane-3β,5α,6β-triol-6-monoacetate 112 + SC2: 3β,7α-Dihydroxyergost-5,24(28)-diene + SC3: 3β-Hydroxyandrost-5-ene-17-one + SC4: Sinularianin D + SC5: 1S,4S,5S,10R-4,10-Guaianediol 14 hợp chất phân lập từ san hô mềm Sarcophyton pauciplicatum đánh giá hoạt tính gây độc tế bào 08 dòng tế bào ung thư HepG2 (ung thư gan), ung thư máu (HL-60), ung thư biểu mô (KB), ung thư tuyến tiền liệt (LNCaP), ung thư phổ (LU-1), ung thư vú (MCF7), ung thư da (SK-Mel2), ung thư ruột (SW480) Kết cho thấy: hợp chất SP1, SP3-SP5, SP7 SP9-SP14 có biểu hoạt tính Trong đó, hợp chất methyl sartortuoate (SP10) có hoạt tính mạnh tất 08 dòng tế bào thử nghiệm với giá trị IC50 10,35M (LNCaP); 14,81M (MCF7); 10,78M (KB); 12,83M (HepG2); 19,34M (SK-Mel2); 7,93M (HL-60); 14,22M (SW480); 12,23M (LU-1) KIẾN NGHỊ: Trên sở kết thu được, tác giả kiến nghị mở rộng nghiên cứu hoạt tính khác hợp chất phân lập từ hai loài san hô mềm khuôn khổ luận án để định hướng cho nghiên cứu ứng dụng Ngoài ra, cần tiếp tục nghiên cứu đối tượng san hô mềm khác nhằm khẳng định giá trị dược dụng định hướng khai thác, bảo tồn nguồn dược liệu san hô mềm Việt Nam 113 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA LUẬN ÁN Pham The Tung, Ninh Thi Ngoc, Nguyen Phuong Thao, Tran Thu Huong, Do Cong Thung, Nguyen Van Thanh, Nguyen Hoai Nam, Nguyen Xuan Cuong, Young Ho Kim, Phan Van Kiem, and Chau Van Minh (2015) Polyhydroxylated sterols from the soft coral Sarcophyton pauciplicatum, Tạp chí Hóa học, tập 53, số 2e, trang 18-22 Pham The Tung, Pham Thi Mai Huong, Tran Thu Huong, Do Cong Thung, Nguyen Van Thanh, Hoang Le Tuan Anh, Nguyen Hoai Nam, Nguyen Xuan Cuong, Phan Van Kiem, and Chau Van Minh (2015) Sesquiterpenes and sterols from the soft coral Sinularia cruciata, Tạp chí Hóa học, tập 53, số 2e, trang 107111 Nguyen Hoai Nam, Pham The Tung, Ninh Thi Ngoc, Tran Thi Hong Hanh, Nguyen Phuong Thao, Nguyen Van Thanh, Nguyen Xuan Cuong, Do Thi Thao, Tran Thu Huong, Do Cong Thung, Phan Van Kiem, Young Ho Kim, and Chau Van Minh (2015) Cytotoxic biscembranoids from the soft coral Sarcophyton pauciplicatum, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (Japan), Vol 63, No 8, p 636-640 Pham The Tung, Ninh Thi Ngoc, Tran Thi Hong Hanh, Nguyen Phuong Thao, Nguyen Van Thanh, Nguyen Xuan Cuong, Nguyen Hoai Nam, Tran Thu Huong, Do Cong Thung, and Chau Van Minh (2016) Three biscembranoids isolated from the Vietnamese Soft coral Sarcophyton pauciplicatum, Tạp chí Hóa học, tập 53, số 6e4, trang 181-184 114 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt: Châu Văn Minh, Phan Văn Kiệm, Nguy n Hải Đăng (2007) Các hợp chất có hoạt tính sinh học từ sinh vật biển NXB Khoa học K thuật Nguy n Văn Tuyến (2012) Các phương pháp tổng hợp hữu đại NXB Khoa học K thuật Võ S Tuấn, Nguy n Văn Long, Phan Kim Hoàng, Hoàng Xuân Bền, Hứa Thái Tuyến, Nguy n Xuân Hòa, Lyndon DeVantier (2005) Đa dạng sinh học khu bảo tồn biển Vịnh Nha Trang, Khánh Hòa, Việt Nam (Đánh giá lại 2002-2005) 3a Phạm Quốc Long, Lưu Văn Huyền, Andrey B Imbs, Tatiana N Dautova (2008) Lipit axit béo rạn san hô Việt Nam - Đa dạng sinh học NXB Khoa học K thuật Tài liệu Tiếng Anh: Aceret T L., Sammarco P W., Coll J C (1995) Effects of diterpenes derived from the soft coral Sinularia flexibilis on the eggs, sperm and embryos of the scleractinian corals Montipora digitata and Acropora tenuis Marine Biology, 122(2), 317-323 Ahmed A F., Su J H., Kuo Y H., Sheu J H (2004) Scabrolides E-G, three new norditerpenoids from the soft coral Sinularia scabra Journal of Natural Products, 67(12), 2079-2082 Ahmed A F., Su J H., Shiue R T., Pan X J., Dai C F., Kuo Y H., Sheu J H (2004) New beta-caryophyllene-derived terpenoids from the soft coral Sinularia nanolobata Journal of Natural Products, 67(4), 592-597 Ahmed Atallah F., Shiue Ru-Ting, Wang Guey-Horng, Dai Chang-Feng, Kuo Yao-Haur, Sheu Jyh-Horng (2003) Five novel norcembranoids from Sinularia leptoclados and S parva Tetrahedron, 59(37), 7337-7344 Albericci M., Braekman J C., Daloze D., Tursch B., Declercq J P., Germain G., van Meerssche M (1978) Chemical Studies of Marine Invertebrates XXXV(1) Sarcoglaucol, a Novel Cembrane Diterpene from the Soft Coral Sarcophyton 115 Glaucum (Coelenterata, Octocorallia)(2) Bulletin des Sociétés Chimiques Belges, 87(6), 487-492 Anjaneyulu A.S.R., Sagar K.S (1995) Two new 5a, 8a-epidioxy sterols from the Indian Ocean soft coral Sinularia maxima Journal of Chemical Research Synopses, 4, 142–143 10 Anjaneyulu Ammanamanchi S R., Venugopal Mukku J R V., Sarada Putcha, Clardy Jon, Lobkovsky Emil (1998) Havellockate, a novel seco and spiro lactone diterpenoid from the Indian Ocean Soft coral Sinularia granosa Tetrahedron Letters, 39(1–2), 139-142 11 Bernard Tursch (1976) Some recent developments in the chemistry of Alcyonaceans Pure and Application of Chemistry, 48(1), 1-6 12 Bishara Ashgan, Rudi Amira, Benayahu Yehuda, Kashman Yoel (2007) Three biscembranoids and their monomeric counterpart cembranoid, a biogenetic Diels–Alder precursor, from the soft coral Sarcophyton elegans Journal of Natural Products, 70(12), 1951-1954 13 Blunt J W., Stothers J B (1977) 13 C-NMR spectra of steroids - a survey and commentary Organic Magnetic Resonance, 9(8), 439-464 14 Bonini Carlo, Cooper Christopher B., Kazlauskas Rymantas, Wells Robert J., Djerassi Carl (1983) Minor and trace sterols in marine invertebrates 41 Structure and stereochemistry of naturally occurring 9,11-seco sterols The Journal of Organic Chemistry, 48(12), 2108-2111 15 Bortolotto M., Braekman J C., Daloze D., Tursch B (1976) Chemical studies of marine invertebrates XVIII: Four novel polyhydroxylated steroids from Sinularia dissecta (Coelenterata, Octocorallia Alcyonacea) Bulletin des Sociétés Chimiques Belges, 85(1-2), 27-34 16 Bowden BF, Coll JC, Hicks W, Kazlauskas R, Mitchell SJ (1978) Studies of Australian soft corals X The isolation of epoxyisoneocembrene-A from Sinularia grayi and isoneocembrene-A from Sarcophyton ehrenbergi Australian Journal of Chemistry, 31(12), 2707-2712 17 Bowden BF, Coll JC, Mitchell SJ (1980) Studies of Australian soft corals XVIII Further cembranoid diterpenes from soft corals of the genus Sarcophyton Australian Journal of Chemistry, 33(4), 879-884 116 18 Bowden Bruce F., Coll John C., Heaton Andrew, König Gabriele, Bruck Michael A., Cramer Roger E., Klein David M., Scheuer Paul J (1987) The Structures of Four Isomeric Dihydrofuran-Containing Cembranoid Diterpenes from Several Species of Soft Coral Journal of Natural Products, 50(4), 650-659 19 Carmely Shmuel, Groweiss Amiram, Kashman Yoel (1981) Decaryiol, a new cembrane diterpene from the marine soft coral Sarcophyton decaryi The Journal of Organic Chemistry, 46(21), 4279-4284 20 Chai M C., Wang S K., Dai C F., Duh C Y (2000) A cytotoxic lobane diterpene from the formosan soft coral Sinularia inelegans Journal of Natural Products, 63(6), 843-844 21 Chao Chih-Hua, Chou Kuei-Ju, Huang Chiung-Yao, Wen Zhi-Hong, Hsu ChiHsin, Wu Yang-Chang, Dai Chang-Feng, Sheu Jyh-Horng (2011) Bioactive cembranoids from the soft coral Sinularia crassa Marine Drugs, 9(10), 19551968 22 Chao Chih-Hua, Hsieh Chi-Hua, Chen Shin-Pin, Lu Chung-Kuang, Dai ChangFeng, Sheu Jyh-Horng (2006) Sinularianins A and B, novel sesquiterpenoids from the Formosan soft coral Sinularia sp Tetrahedron Letters, 47(33), 58895891 23 Coll John C., Bowden Bruce F., Tapiolas Dianne M., Dunlap Walter C (1982) In situ isolation of allelochemicals released from soft corals (Coelenterata : Octocorallia): A totally submersible sampling apparatus Journal of Experimental Marine Biology and Ecology, 60(2–3), 293-299 24 De Riccardis Francesco, Minale Luigi, Iorizzi Maria, Debitus Cécil, Lévi Claude (1993) Marine sterols Side-chain-oxygenated sterols, possibly of abiotic origin, from the new Caledonian sponge Stelodoryx chlorophylla Journal of Natural Products, 56(2), 282-287 25 Duh C Y., Wang S K., Tseng H K., Sheu J H., Chiang M Y (1998) Novel cytotoxic cembranoids from the soft coral Sinularia flexibilis Journal of Natural Products, 61(6), 844-847 26 Duh Chang-Yih, Wang Shang-Kwei, Chia Min-Chi, Chiang Michael Y (1999) A novel cytotoxic norditerpenoid from the Formosan soft coral Sinularia inelegans Tetrahedron Letters, 40(33), 6033-6035 117 27 Elkhateeb A., El-Beih A A., Gamal-Eldeen A M., Alhammady M A., Ohta S., Pare P W., Hegazy M E (2014) New terpenes from the Egyptian soft coral Sarcophyton ehrenbergi Marine Drugs, 12(4), 1977-1986 28 Epifanio Rosângela de A , Maia Lenize F , Pinto Angelo C , Hardt Ingo , Fenical William (1998) Natural products from the gorgonian Lophogorgia punicea: Isolation and struture elucidation of an unusual 17-hydroxy sterol Journal of Brazilian Chemical Society, 9(2), 187-192 29 Feller Moran, Rudi Amira, Berer Nelly, Goldberg Israel, Stein Zafra, Benayahu Yehuda, Schleyer Michael, Kashman Yoel (2004) Isoprenoids of the soft coral Sarcophyton glaucum:  Nyalolide, a new biscembranoid, and other terpenoids Journal of Natural Products, 67(8), 1303-1308 30 Gong K K., Tang X L., Zhang G., Cheng C L., Zhang X W., Li P L., Li G Q (2013) Polyhydroxylated steroids from the South China Sea soft coral Sarcophyton sp and their cytotoxic and antiviral activities Marine Drugs, 11(12), 4788-4798 31 Hou R S., Duh C Y., Chiang M Y., Lin C N (1995) Sinugibberol, a new cytotoxic cembranoid diterpene from the soft coral Sinularia gibberosa Journal of Natural Products, 58(7), 1126-1130 32 Iguchi Kazuo, Kajiyama Kinzo, Miyaoka Hiroaki, Yamada Yasuji (1996) Sinulariadiolide, a Novel Marine Norditerpenoid from Okinawan Soft Coral of the Genus, Sinularia The Journal of Organic Chemistry, 61(17), 5998-6000 33 Iguchi Kazuo, Kajiyama Kinzo, Yamada Yasuji (1995) Yonarolide: a new marine norditerpenoid possessing a novel tricyclic skeleton, from the Okinawan soft coral of the genus, Sinularia Tetrahedron Letters, 36(48), 8807-8808 34 Iguchi Kazuo, Nishimura Kunihiko, Yamazaki Kei, Iwashima Makoto, Yamada Yasuji (1992) New cembranolide diterpenes with a dimethylamino group from the Okinawan soft coral (Sinularia sp.) Chemistry Letters, 21(1), 127-130 35 Iwagawa Tetsuo, Hashimoto Kanta, Okamura Hiroaki, Kurawaki Jun-ichi, Nakatani Munehiro, Hou De-Xing, Fujii Makoto, Doe Matsumi, Morimoto Yoshiki, Takemura Kaoru (2006) Biscembranes from the soft coral Sarcophyton glaucum Journal of Natural Products, 69(8), 1130-1133 118 36 Iwagawa Tetsuo, Hashimoto Kanta, Yokogawa Yukiko, Okamura Hiroaki, Nakatani Munehiro, Doe Matsumi, Morimoto Yoshiki, Takemura Kaoru (2009) Cytotoxic biscembranes from the soft coral Sarcophyton glaucum Journal of Natural Products, 72(5), 946-949 37 Jia R., Guo Y W., Chen P., Yang Y M., Mollo E., Gavagnin M., Cimino G (2007) Biscembranoids and their probable biogenetic precursor from the Hainan soft coral Sarcophyton tortuosum Journal of Natural Products, 70(7), 1158-1166 38 JIA Rui, SHI Yan-Hong, HE Pei-Min, Yue-Wei GUO (2010) Chemical Constituents of Sarcophyton tortuosum Chinese Journal of Natural Medicines, 8(5), 422−424 39 Kashman Y., Zadock E., Néeman L (1974) Some new cembrane derivatives of marine origin Tetrahedron, 30(19), 3615-3620 40 Kazlauskas R, Baird-Lambert JA, Murphy PT, Wells RJ (1982) Two new cembrane diterpenes from a soft coral (Sarcophyton species) Australian Journal of Chemistry, 35(1), 61-68 41 Kazlauskas R, Murphy PT, Wells RJ, Schonholzer P, Coll JC (1978) Cembranoid constituents from an Australian collection of the soft coral Sinularia flexibilis Australian Journal of Chemistry, 31(8), 1817-1824 42 Kobayashi M., Isizaka T (1992) Marine terpenes and terpenoids, Part XV Dimethylamine adducts of α-methylene--lactonic marine cembranoids Journal of Chemical Research Synopses, 10, 340–341 43 Kobayashi Masaru, Nakagawa Takashi, Mitsuhashi Hiroshi (1979) Marine Terpenes and Terpenoids I Structures of Four Cembrane-type Diterpenes : SarCophytol-A, Sarcophytol-A Acetate Sarcophytol-B, and Sarcophytonin-A, from the Soft Coral, Sarcophyton glaucum Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 27(10), 2382-2387 44 Kobayashi Masaru, Nakano Emiko (1990) Stereochemical course of the transannular cyclization, in chloroform, of epoxycembranoids derived from the geometrical isomers of (14S)-14-hydroxy-1,3,7,11-cembratetraenes The Journal of Organic Chemistry, 55(6), 1947-1951 119 45 König Gabriele M., Wright Anthony D (1998) New cembranoid diterpenes from the soft coral Sarcophyton ehrenbergi Journal of Natural Products, 61(4), 494496 46 Kurtán Tibor, Jia Rui, Li Yan, Pescitelli Gennaro, Guo Yue-Wei (2012) Absolute configuration of highly flexible natural products by the solid-state ECD/TDDFT method: Ximaolides and sinulaparvalides European Journal of Organic Chemistry, 2012(34), 6722-6728 47 Kusumi Takenori, Ohtani Ikuko, Inouye Yoshinobu, Kakisawa Hiroshi (1988) Absolute configurations of cytotoxic marine cembranolides; Consideration of mosher's method Tetrahedron Letters, 29(37), 4731-4734 48 Lakshmi V., Kumar R (2009) Metabolites from Sinularia species Natrual Product Research, 23(9), 801-850 49 Lan W J., Wang S L., Li H J (2009) Additional new tetracyclic tetraterpenoid: methyl tortuoate D from soft coral Sarcophyton tortuosum Natural Product Communications, 4(9), 1193-1196 50 Lan Wen-Jian, Su Jing-Yu, Zeng Long-Mei (2005) Isolation and 1H,13C NMR assignments for methyl sartortuoate Chinese Journal of Organic Chemistry, 25(11), 1465-1468 51 Li Rui, Shao Chang-Lun, Qi Xin, Li Xiu-Bao, Li Jing, Sun Ling-Ling, Wang Chang-Yun (2012) Polyoxygenated sterols from the south China sea soft coral Sinularia sp Marine Drugs, 10(7), 1422-1432 52 Li Y F., He L L., Liu H L., Liang L F., Zhang H B., Guo Y W (2013) Structural revision of methyl tortuoate D, a bis-cembranoid from Hainan Sarcophyton tortuosum and its absolute stereochemistry Journal of Asian Natural Products Research, 15(5), 566-573 53 Li Yan, Gao An-Hui, Huang Hui, Li Jia, Mollo Ernesto, Gavagnin Margherita, Cimino Guido, Gu Yu-Cheng, Guo Yue-Wei (2009) Diterpenoids from the Hainan soft coral Sinularia parva Helvetica Chimica Acta, 92(7), 1341-1348 54 Liang L F., Guo Y W (2013) Terpenes from the soft corals of the genus Sarcophyton: chemistry and biological activities Chemistry & Biodiversity, 10(12), 2161-2196 120 55 Liang X.T., Fang WS Medicinal Chemistry of Bioactive Natural Products John Willey & Son Inc., 2006, pp 257-300 56 Lin W Y., Chen B W., Huang C Y., Wen Z H., Sung P J., Su J H., Dai C F., Sheu J H (2014) Bioactive cembranoids, sarcocrassocolides P-R, from the Dongsha Atoll soft coral Sarcophyton crassocaule Marine Drugs, 12(2), 840850 57 Minh Chau Van, Cuong Nguyen Xuan, Tuan Tran Anh, Choi Eun Mi, Kim Young Ho, Kiem Phan Van (2007) A New 9,11-Secosterol from the Vietnamese Sea Soft Coral, Sarcophyton mililatensis, increases the Function of Osteoblastic MC3T3-E1 Cells Natural Product Communications, 2(11), 1095 - 1100 58 Monks A., Scudiero D., Skehan P., Shoemaker R., Paull K., Vistica D., Hose C., Langley J., Cronise P., Vaigro-Wolff A., et al (1991) Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines Journal of the National Cancer Institute, 83(11), 757-766 59 Ne'eman I., Fishelson L., Kashman Y (1974) Sarcophine—a new toxin from the soft coral Sarcophyton glaucum (Alcyonaria) Toxicon, 12(6), 593-IN596 60 Raju B Lakshmana, Subbaraju Gottumukkala V., Reddy M C., Rao D Venkata, Rao Ch Bheemasankara, Raju Vegesna S (1992) Polyhydroxysterols from the soft coral Sarcophyton subviride of Andaman and Nicobar coasts Journal of Natural Products, 55(7), 904-911 61 Ramesh P., Reddy N Srinivasa, Venkateswarlu Y., Reddy M Venkata Rami, Faulkner D John (1998) Rameswaralide, a novel diterpenoid from the soft coral Sinularia dissecta Tetrahedron Letters, 39(45), 8217-8220 62 Reddy M Venkata Rami, Lakshman S., Rao A V Rama, Venkateswarlu Y., Rao J Venkateswara (1993) A new diterpene from a soft coral, Sinularia dissecta Journal of Natural Products, 56(6), 970-972 63 Sarma N S., Krishna M S., Pasha S G., Rao T S., Venkateswarlu Y., Parameswaran P S (2009) Marine metabolites: the sterols of soft coral Chemical Reviews, 109(6), 2803-2828 64 Sheu J H., Ahmed A F., Shiue R T., Dai C F., Kuo Y H (2002) Scabrolides A-D, four new norditerpenoids isolated from the soft coral Sinularia scabra Journal of Natural Products, 65(12), 1904-1908 121 65 Su J.Y., Long K.H., Peng T.S., Zheng Q.T., Lin X.Y (1985) Chemical constituents of Chinese soft coral 12 The structure of methyl sartortuoate, a unique new tetraterpenoid Acta Chimica Sinica, 4(1), 101-102 66 Su Jui-Hsin, Wen Zhi-Hong (2011) Bioactive cembrane-based diterpenoids from the soft coral Sinularia triangular Marine Drugs, 9(6), 944-951 67 Thao N P., Nam N H., Cuong N X., Luyen B T., Tai B H., Kim J E., Song S B., Kiem P V., Minh C V., Kim Y H (2014) Inhibition of NF-kappaB transcriptional activation in HepG2 cells by diterpenoids from the soft coral Sinularia maxima Archives of Pharmacal Research, 37(6), 706-712 68 Thao N P., Nam N H., Cuong N X., Quang T H., Tung P T., Dat le D., Chae D., Kim S., Koh Y S., Kiem P V., Minh C V., Kim Y H (2013) Antiinflammatory norditerpenoids from the soft coral Sinularia maxima Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 23(1), 228-231 69 Thao N P., Nam N H., Cuong N X., Quang T H., Tung P T., Tai B H., Luyen B T., Chae D., Kim S., Koh Y S., Kiem P V., Minh C V., Kim Y H (2012) Diterpenoids from the soft coral Sinularia maxima and their inhibitory effects on lipopolysaccharide-stimulated production of pro-inflammatory cytokines in bone marrow-derived dendritic cells Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 60(12), 1581-1589 70 Tsai T C., Wu Y J., Su J H., Lin W T., Lin Y S (2013) A new spatane diterpenoid from the cultured soft coral Sinularia leptoclados Marine Drugs, 11(1), 114-123 71 Tursch B., Braekman J C., Daloze D., Herin M., Karlsson R., Losman D (1975) Chemical studies of marine invertebrates—XI : Sinulariolide, a new cembranolide diterpene from the soft coral Sinularia flexibilis (coelenterata, octocorallia, alcyonacea) Tetrahedron, 31(2), 129-133 72 Uchio Yasuto, Nitta Masayoshi, Nozaki Hiroshi, Nakayama Mitsuru, Iwagawa Tetsuo, Hase Tsunao (1983) 10-Oxo-, 10-hydroxy-, and 10-methoxycembrene from the soft coral Sarcophyton elegans Chemistry Letters, 12(11), 1719-1720 73 Vanisree M., Subbaraju G V., Bheemasankara Rao C (2000) Alcyonacean metabolites VII - Chemical constituents of Lobophytum denticulatum and 122 Lobophytum strictum of the Indian Ocean Journal of Asian Natural Products Research, 2(2), 87-95 74 Wang S K., Hsieh M K., Duh C Y (2013) New diterpenoids from soft coral Sarcophyton ehrenbergi Marine Drugs, 11(11), 4318-4327 75 Weinheimer Alfred J., Matson James A., Hossain M Bilayet, van der Helm Dick (1977) Marine anticancer agents: sinularin and dihydrosinularin, new cembranolides from the soft coral, Sinularia flexibilis Tetrahedron Letters, 18(34), 2923-2926 76 Xi Z., Bie W., Chen W., Liu D., van Ofwegen L., Proksch P., Lin W (2013) Sarcophyolides B-E, new cembranoids from the soft coral Sarcophyton elegans Marine Drugs, 11(9), 3186-3196 77 Xi Zhifang, Bie Wei, Chen Wei, Liu Dong, van Ofwegen Leen, Proksch Peter, Lin Wenhan (2013) Sarcophytolides G–L, new biscembranoids from the soft coral Sarcophyton elegans Helvetica Chimica Acta, 96(12), 2218-2227 78 Yamada Koji, Ujiie Tami, Yoshida Katsumi, Miyamoto Tomofumi, Higuchi Ryuichi (1997) Sinulobatins A-D, new amphilectane-type diterpenoids from the Japanese soft coral Sinularia nanolobata Tetrahedron, 53(13), 4569-4578 79 Yan P., Deng Z., Ofwegen L Van, Proksch P., Lin W (2011) Lobophytones U Z1, biscembranoids from the Chinese soft coral Lobophytum pauciflorum Chemistry & Biodiversity, 8(9), 1724-1734 80 Yan P., Deng Z., van Ofwegen L., Proksch P., Lin W (2010) Lobophytones O-T, new biscembranoids and cembranoid from soft coral Lobophytum pauciflorum Mar Drugs, 8(11), 2837-2848 81 Yan P., Deng Z., van Ofwegen L., Proksch P., Lin W (2011) Lobophytones U Z(1), biscembranoids from the Chinese soft coral Lobophytum pauciflorum Chemistry & Biodiversity, 8(9), 1724-1734 82 Yang Bin, Liao Shengrong, Lin Xiuping, Wang Junfeng, Liu Juan, Zhou Xuefeng, Yang Xianwen, Liu Yonghong (2013) New sinularianin sesquiterpenes from soft coral Sinularia sp Marine Drugs, 11(12), 4741-4750 83 Zeng L M., Lan W J., Su J Y., Zhang G W., Feng X L., Liang Y J., Yang X P (2004) Two new cytotoxic tetracyclic tetraterpenoids from the soft coral Sarcophyton tortuosum Journal of Natural Products, 67(11), 1915-1918 123 84 Zeng Long-Mei, Lan Wen-Jian, Su Jing-Yu, Zhang Guang-Wen, Feng XiaoLong, Liang Yong-Ju, Yang Xiao-Ping (2004) Two new cytotoxic tetracyclic tetraterpenoids from the soft coral Sarcophyton tortuosum Journal of Natural Products, 67(11), 1915-1918 85 Zhang G W., Ma X Q., Su J Y., Zhang K., Kurihara H., Yao X S., Zeng L M (2006) Two new bioactive sesquiterpenes from the soft coral Sinularia sp Natural Product Research, 20(7), 659-664 86 Zhang N X., Tang X L., van Ofwegen L., Xue L., Song W J., Li P L., Li G Q (2015) Cyclopentenone derivatives and polyhydroxylated steroids from the soft coral Sinularia acuta Chemistry and Biodiversity, 12(2), 273-283 124