báo cáo chuyên ngành dược học

TỔNG QUAN VỀ CÁC HỢP CHẤT THAM GIA QUÁ TRÌNH OXY HÓA TRONG QUY TRÌNH TỔNG HỢP KETONE TRUNG GIAN.. Phản ứng oxy hóa hợp chất hữu cơ là một phản ứng quan trọng trong ngành hữu cơ nói chun

MỤC LỤC

Trang

PHẦN 1: MỞ ĐẦU 2

PHẦN 2: TỔNG QUAN VÀ TỔNG HỢP 3

I KHÁI QUÁT PHẢN ỨNG OXY HÓA HỢP CHẤT HỮU CƠ 3

1 Khái niệm 3

2 Đặc trưng của phản ứng oxy hóa 3

II TỔNG QUAN VỀ EMETINE VÀ HỢP CHẤT KETONE TRUNG GIAN 3

1 Emetine 3

2 Ketone trung gian 9

III TỔNG QUAN VỀ CÁC HỢP CHẤT THAM GIA QUÁ TRÌNH OXY HÓA

TRONG QUY TRÌNH TỔNG HỢP KETONE TRUNG GIAN 10

1 3,4-Dimethoxyphenethylamine 10

2 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline( heliamine) 12

3 6-7-dimethoxy-3 4-dihydroisoquinoline 13

4 Formaldehyde 14

5 Natri hypocloride 15

IV CÁC QUÁ TRÌNH PHẢN ỨNG TRONG TỔNG HỢP EMETINE 15

1 Phương pháp tổng hợp ketone trung gian 15

2 Tổng hợp esther chìa khóa bất đối từ ketone trung gian 18

3 Các phương pháp tổng hợp emetine 19

3.1 Tổng hợp emtine bằng phản ứng Pictet-Spengler 19

3.2 Tổng hợp emetine từ esther chìa khóa bất đối thông qua việc tạo thành hợp chất amide 22

3.3 Điều chế emetine từ isoemetine 25

PHẦN 1: MỞ ĐẦU.

Phản ứng oxy hóa hợp chất hữu cơ là một phản ứng quan trọng trong ngành hữu

cơ nói chung và tổng hợp sinh học nói riêng- là phương pháp nghiên cứu xuyên suốt quá trình học tập của sinh viên ngành Hóa học Các kiến thức về phản ứng oxy hóa đòi hỏi quá trình học tập và tìm hiểu liên tục, vì chưa thể xác lập những hệthống sơ đồ, chu trình cụ thể cho từng kiểu phản ứng và tác nhân phản ứng

Phản ứng oxy hóa hợp chất hữu cơ thể hiện sự quan trọng của mình khi góp phẩnquan trọng vào tổng hợp dược chất Việc thêm nguyên tố Oxy vào phân tử hay việcloại hidro của các nhóm chức tạo ra những chất mới mang dược tính, có ý nghĩa quan trọng trong y học

Trong quá trình tổng hợp emetine-một dược chất cực kì quan trọng trong chữa trịbệnh lỵ ở người- quá trình oxy hóa cũng góp phần lớn vào sơ đồ tổng hợp

Để hiểu thêm về vai trò của quá trình oxy hóa đến tổng hợp emetine, mời cô giáo và các bạn xem tiếp phần sau của bài tiểu luận

PHẦN 2: TỔNG QUAN VÀ TỔNG HỢP.

I KHÁI QUÁT PHẢN ỨNG OXY HÓA HỢP CHẤT HỮU CƠ.

-2 Đặc trưng của phản ứng oxy hóa.

- Phản ứng oxy hóa diễn ra ở thể đồng pha hoặc dị pha

- Phản ứng oxy hóa thể đồng pha có thể được thực hiện bởi ánh sáng, nhiệt độ, xúc tác

- Phản ứng oxy hóa thường là phản ứng tỏa nhiệt

- Phản ứng oxy hóa quen thuộc nhất là phản ứng của quá trình lão hóa cao su, quá trình chảy nước của acid béo

- Phản ứng oxy hóa có thể xảy ra ở hai thể là “oxy hóa xúc tác đồng thể” và “oxy hóa xúc tác dị thể”.

- Trong phản ứng oxy hóa xúc tác bao giờ cũng có sự tham gia của ba thành phần: oxy, chất đem oxy hóa và chất xúc tác

- Phản ứng oxy hóa rất phức tạp và khác với các quá trình phản ứng khác ở chỗ

nó không thể biểu diễn bằng sơ đồ cụ thể

- Quá trình oxy hóa trong hữu cơ chia làm 2 loại: oxy hóa hoàn toàn và oxy hóa không hoàn toàn Trong đó, oxy hoá không hoàn toàn có ý nghĩa rất lớn về mặt tổng hợp

II TỔNG QUAN VỀ EMETINE VÀ HỢP CHẤT KETONE TRUNG

GIAN.

1 Emetine.

Emetine có trong dịch chiết của rễ cây Psychoria ipecacuanha vùng Nam Mỹ,

từ xa xưa đã được sử dụng là chất gây nôn và thuốc quý chữa bệnh lỵ do

Entamoeba hystolytica Những phân tử emetine đầu tiên được Paul và Cownlay

phân lập vào năm 1894 nhưng hơn 50 năm sau mới được công bố Hiện nay, nhiều quy trình sản xuất, tổng hợp emetine được công bố và áp dụng trong quy mô công nghiệp Emetine hiện nay được sản xuất hoàn toàn bằng con đường tổng hợp hóa học

1.1 Tên gọi.

 Công thức cấu tạo:

 Tên thường gọi: Emetine.

 Tên hóa học: 6’, 7’’9, 10 -tetrametoxi-emetan ; cephaeline methyl ether; methylcephaeline

 Tên theo danh pháp IUPAC: 1-yl) methyl)-3-ethyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1-a]isoquinoline

 Áp suất tới hạn: 10.62 Bar

 Độ hòa tan: tan vừa phải trong dung dịch ammonium hydroxide loãng; tan trongether,alcohol, acetone; tan nhẹ trong chloroform; không tan trong acetic acid băng, tan trong acetic acid 80%; tan ít trong nước,ether dầu; tan vô hạn trong methanol; ethyl acetate

 Tính ổn định: chuyển sang màu vàng khi tiếp xúc với ánh sáng và nhiệt

 pH: phản ứng ở độ kiềm mạnh

 Phân hủy: khi đun nóng, emetine phân hủy phát ra khói có độc tính cao của nitooxit.

 Thể tích tới hạn: 1424.5 cm3/mol

 Khối lượng chính xác : 480.30 g/mole

 Trọng lượng phân tử : 480.64 g/mole

OH

OCH3H

Emetine có hoạt tính trên amíp (Entamoeba histolytica) ở mô và ít có tác dụng trên amíp ở ruột Thuốc có tác dụng diệt amíp trực tiếp do cản trở sự chuyển dịch phân

tử RNA thông tin dọc theo ribosom, nên ức chế sự tổng hợp protein Emetine trướcđây được dùng chủ yếu để điều trị lỵ amíp nặng hoặc áp xe gan, nhưng hiện nay ít dùng; chỉ dùng khi các thuốc khác không có hiệu quả hoặc gây các phản ứng có hạinặng

Dược động học:

Emetine phải tiêm bắp sâu, vì uống gây kích ứng mạnh, còn tiêm tĩnh mạch rất nguy hiểm do độc tính trên tim

Sau khi tiêm bắp, thuốc phân bố rộng rãi vào các mô, đặc biệt là gan và phổi

Emetine thải chậm qua nước tiểu, nên tích lũy khá lâu trong cơ thể Nửa đời trong huyết tương của emetin là 5 ngày

Chỉ định:

Bệnh lỵ nặng do amíp hoặc áp xe gan do amíp Emetine thường được dùng với cloroquin; hoặc dùng để thay thế metronidazol tiêm (hoặc các dẫn chất 5 -

nitroimidazol khác) khi người bệnh không uống thuốc được

Chỉ nên dùng thuốc khi không có các thuốc khác an toàn hơn, hoặc chúng bị chốngchỉ định

Thời kỳ mang thai:

Emetine độc với thai Tuy nhiên, bệnh lỵ do amíp có thể tiến triển trầm trọng và đột ngột vào cuối thai kỳ; trong trường hợp này dùng emetine có thể cứu sống được người mẹ

Thời kỳ cho con bú:

Cho đến nay vẫn chưa biết thuốc tiết vào sữa mẹ đến mức nào

Tác dụng không mong muốn (ADR):

Các phản ứng tại chỗ: Các chỗ tiêm thường đau, dễ tạo thành áp xe Ban kiểu eczema tại chỗ có thể do vô ý tiêm vào dưới da Hiếm khi gặp ban da xuất huyết vàmày đay

Tác dụng trên thần kinh cơ: Thường gặp mệt mỏi và đau cơ, đặc biệt là ở các chi

và cổ Cũng có thể xảy ra khó thở do hậu quả yếu toàn thân Các triệu chứng này phụ thuộc vào liều và thường là dấu hiệu báo trước cơn độc trên tim

Tác dụng trên tim: Hạ huyết áp, đau vùng trước tim, nhịp tim nhanh và loạn nhịp tim là những biểu hiện thường gặp nhất khi bị tổn thương tim Những thay đổi điện

tâm đồ, đặc biệt là sóng T dẹt hoặc đảo ngược, và kéo dài khoảng Q - T là những biểu hiện sớm nhiễm độc tim.

Tác dụng trên hệ tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, đau bụng

Emetine có thể làm tăng hoạt động các enzym trong gan mà không làm tổn hại nặng trên gan

Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Cần theo dõi cẩn thận nhịp tim và huyết áp Phải ngừng điều trị ngay, nếu thấy nhịp tim nhanh, hạ huyết áp quá nhiều hoặc điện tâm đồ có biến đổi lớn

Yếu mệt và đau cơ thường xảy ra trước khi dẫn đến các hậu quả độc nghiêm trọng

Vì vậy, khi thấy các biểu hiện này, cần phải giảm liều

Liều lượng và cách dung:

Người lớn 1 mg/kg/ngày, nhưng tối đa không quá 60 mg/ngày, liền trong 4 - 6 ngày Liều cần giảm 50% ở người cao tuổi và người bệnh nặng

Trẻ em: 1 mg/kg/ngày Không dùng quá 5 ngày

Cần tiêm thuốc sâu vào bắp thịt Không tiêm tĩnh mạch vì dễ gây độc cho tim Nếucần điều trị đợt thứ hai, phải ngừng thuốc ít nhất 6 tuần Trong điều trị lỵ do amíp, dùng thêm tetracyclin để giảm nguy cơ bội nhiễm Khi điều trị áp xe gan do amíp, phải uống thêm cloroquin đồng thời hoặc ngay sau đó Mọi người bệnh sau đó nên uống thêm dicloxanid để loại bỏ amíp có ở kết tràng

Tương tác thuốc:

Tác dụng độc trên tim tăng lên, nếu dùng phối hợp với các thuốc có thể gây loạn nhịp tim

Ðộ ổn định và bảo quản:

Bảo quản ở nhiệt độ phòng Tránh ánh sáng và nóng

Thông tin quy chế:

Phổ tử ngoại của emetine

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của emetine

Phổ khối lượng của emetine

Phổ huỳnh quang của emetine

2 Ketone trung gian

 Trọng lượng phân tử: 289.37 g/mole

trimethoxyphenethylamine

 Công thức phân tử: C10H15NO2

 Tên IUPAC: 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethanamine

 Tên hóa học:

3,4-Dimethoxyphenethylamine; Homoveratrylamine;

Dimethoxyphenylethylamine; 2- (3,4-Dimethoxyphenyl)

ethylamin;Dimethoxydopamine

 Trọng lương phân tử: 181.2316g/mole

 Khối lượng chính xác: 181.11 g/mole

- Một trong những tổng hợp sớm nhất của DMPEA (sau đó được gọi là

"homoveratrylamine") là của Pictet và Finkelstein, họ thực hiện nó trong một

chuỗi nhiều bước bắt đầu từ vanillin Một chuỗi phản ứng tương tự sau đó đã được công bố bởi Buck và Perkin, như sau:

3,4-Dimethoxybenzaldehyde (veratraldehyde) → 3,4-Dimethoxycinnamic axit → 3,4- Dimethoxyphenylpropionic axit → 3,4-

Dimethoxyphenylpropionamide → 3,4-Dimethoxyphenethylamine.

- Một quá trình tổng hợp ngắn hơn được công bố bởi Shulgin:

3,4-Dimethoxybenzaldehyde được phản ứng với nitromethane trong sự hiện diện của ammonium acetate / axit acetic để cung cấp cho các ứng β- nitrostyrene, mà sau đó được khử với LiAlH4 để cho 3,4-

 Tên IUPAC: 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline

 Tên hóa học: Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;

1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline; Heliamine; 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydroxy; 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-

 Khối lượng chính xác: 193.11 g/mole

 Trọng lượng phân tử: 193.24 g/mole

 m/z: 193.11 (100.0%), 194.11 (12.3%)

 Tên IUPAC: 6-7-dimethoxy-3 4-dihydroisoquinoline.

 Tên hóa học: dihydroisoquinoline; dihydro-isoquinoline; Isoquinoline, 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-, hydrochloride (1:1)

 Khối lượng chính xác: 191.09 g/mole

 Trọng lượng phân tử: 191.23 g/mole

 Độ hòa tan trong nước: >100g/ 100ml.

 Thuộc tính: Mặc dù fomanđêhít là một chất khí ở nhiệt độ phòng, nó rất dễ hòa tan trong nước và chủ yếu được bán ra dưới dạng dung dịch 37% trong nước

được gọi theo tên thương phẩm là foocmalin hay foocmôn Trong nước,

fomanđêhít bị polymer hóa và foocmalin trên thực tế chứa rất ít fomanđêhít ở dạng đơn phân H2CO Thông thường, các dung dịch này chứa thêm một chút methanol để hạn chế sự pôlyme hóa

Fomaldehyde có các thuộc tính hóa học chung của các aldehyde, ngoại trừ nó là aldehyde hoạt động mạnh nhất Fomaldehyde là một chất có aí lực điện

tử (electrophil) Nó có thể tham gia vào các phản ứng thế thơm ái lực điện tử với các hợp chất thơm và cũng có thể tham gia các phản ứng cộng ái lực điện tử với các ankel Trong sự hiện diện của các chất xúc tác có tính bazơ, fomanđêhít tham gia vào phản ứng Cannizaro để tạo ra acid formic và methanol

Fomaldehyde bị polymer hóa theo hai hướng khác nhau để tạo ra tam phân

vòng, 1,3,5-trioxane hay polymer mạch thẳng polyoxymethylene Sự hình thành của các chất này làm cho khí formaldehyde các tính chất không tuân theo các định luật của khí lý tưởng một cách rõ nét, đặc biệt ở các nhiệt độ thấp hay áp suất cao

Fomaldehyde dễ dàng bị ôxi hóa bởi oxy trong khí quyển để tạo ra acid formic Dung dịch fomaldehyde vì thế phải đóng nắp chặt để ngăn không cho tạo ra chất này trong quá trình lưu trữ.

IV CÁC QUÁ TRÌNH PHẢN ỨNG TRONG TỔNG HỢP EMETINE.

1 Phương pháp tổng hợp ketone trung gian.

Sử dụng homoveratrylamin là một hợp chất dễ tổng hợp, có các điều kiện phản

ứng khá êm dịu

Phương pháp tổng hợp theo kiểu phản ứng Pictet-Spengler, gồm các bước tiến hành:

- Đầu tiên, cho homoveratrylamine tác dụng với formaldehyde trong môi trường

H+ sẽ tạo thành sản phẩm 6,7-dimethoxy-1,2,3,4 tetrahydroisoquinoline

- Tiếp theo, ta cho NaOCl để thực hiện oxy hóa 6,7-dimethoxy-1,2,3,4

tetrahydroisoquinoline để tạo thành 6,7-dimethoxy-3,4 dihydroisoquinoline

- Điều chế 2-etyl-butenone bằng phản ứng tổng hợp giữa methylpropyl-ketone với formaldehyde, sau đó loại nước theo kiểu phản ứng ngưng tụ Aldol

- Cho 6,7-dimethoxy-3,4 dihydroisoquinoline phản ứng với 2-etyl-butenone để tạo thành hợp chất ketone trung gian

Sơ đồ tổng hợp ketone trung gian:

(ketone trung gian)

Cơ chế phản ứng pictet- Spengler:

H 3 CO

H 3 CO N CH3

Chu trình tổng hợp ketone trung gian:

Hòa tan

Đun nóng ở 90-100 o C

pyrido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-one.HCl

Sơ đồ dây chuyền sản xuất ketone trung gian:

2 Tổng hợp esther chìa khóa bất đối từ ketone trung gian.

Có khá nhiều cách để tổng hợp hợp chất esther chìa khóa bất đối, tuy nhiên ta chọn cách thức thực hiện đơn giản nhất và có hiệu quả cao nhất:

Các bước thực hiện:

- Ban đầu, thực hiện phản ứng esther hóa giữa 2-(diethoxyphosphoryl)acetic acid với ethanol để tạo ra ethyl-2-(diethoxyphosphoryl)acetate

- Tiếp theo, cho ketone trung gian phản ứng với

ethyl-2-(diethoxyphosphoryl)acetate thu được sản phẩm ethyl

2-3-ethyl-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-1H-pyrido isoquinolin-2-ylidene acetate

- Hidro hóa hợp chất tạo thành bằng xúc tác phù hợp cho sản phẩm esther chìa khóa bất đối

Sơ đồ quá trình tổng hợp:

O

(OC2H5)2P CH2 + C 2 H5OH

O (OC2H5)2P CH2

O (OC2H5)2P CH2

CH COOC2H5

CH2COOC2H5

esther chìa khóa bất đối

3 Các phương pháp tổng hợp emetine.

3.1 Tổng hợp emtine bằng phản ứng Pictet-Spengler.

Từ loài cây Iecacuanha người ta đã phân lập ra một hợp chất protoemetine, và giả

thiết rằng có thể đây là sản phẩm trung gian trong quá trình tổng hợp emetine ở

trong cây dưới điều kiện sinh học Theo giả thiết này thì quá trình sinh tổng hợp ancaloid isoquinolin căn bản dựa trên cơ sở phản ứng pictet-Spengler Giả thiết chorằng trong cây cephaelin được hình thành bằng phản ứng protoemetine với 5-(2-aminoethyl)-2-methoxyphenol Và giả thiết này càng có cơ sở chứng minh khi từ

rễ cây Ipecacuanha người ta đã có thể phân lập được đồng thời các đồng phân đối

quang của cả protoemetine, cephaelin, psichotrin , emetine Mối liên quan nguồn

gốc này giữa các ancaloid ipecacuanha có thể thấy dễ dàng qua bảng minh họa

sau:

H3CO

H3CO

H H

H

CH2CHO

OH

OCH3H

OH OCH3

OCH3OCH3

- Sau đó cho protoemetine* tác dụng với β

-(3-hidroxy-4-metoxy-phenyl)-etyamine trong môi trường sinh học tạo ra cephaeline* và iso-cephaeline*

- Từ cephaeline* nhận được cho phản ứng với diazometane hoặc trimetyl-phenyl amoni hydroxide cho sản phẩm emetine*

Sơ đồ tổng hợp emetine theo điều kiện tự nhiên:

H

CH2CHO

H

CH2CHO

OH

OCH3H

CH2

emetine

3.2 Tổng hợp emetine từ esther chìa khóa bất đối thông qua việc tạo thành hợp chất amide.

- Đầu tiên ta cho este chìa khóa bất đối nung nóng với homoveratryamin ở 180 ÷

200℃, sau 7 giờ thu được hợp chất amide với hiệu suất 60÷80%

- Sau khi đã được amide việc tiếp theo là đóng vòng để tạo O-metyl-psichotrine.

- Phản ứng đóng vòng này được thực hiện trong dung môi POCl3

- Nối đôi giữa N=C trong hợp chất O-metyl-psichotrine được bão hòa bằng hidro

dẫn đến hỗn hợp raxemic của emetine và iso-emetine

C 2 H 5

OC NH

H3CO

H 3 CO

H 2 C H

H2/Pd

isoemetine

H 2/ P d

- Giải quyết việc phân lập hỗn hợp raxemic của emetine và iso-emetine thong qua việc tạo muối oxalate Muối oxalate của emetine kết tinh tốt trong methanolcòn các chất khác không kết tinh nằm lại trong nước cái

- Tách đồng phân quang hoạt của emetine từ raxemic bằng axit dibenzoyl tactarictheo cách sau đây: rexemic và tác nhân tách được hòa tan trong hỗn hợp dung môi methanol-etylacetate, để yên emetine có cấu hình tự nhiên emetine ở dạng muối của cấu trúc 1 sẽ kết tinh Sau đó phân lập đối quang của nó bằng N-

acetyl-L-leucin Trong hỗn hợp dung môi methanol-ether muối của emetine cũng kết tinh

Sơ đồ quá trình tổng hợp và tinh chế:

3.3 Điều chế emetine từ isoemetine.

Đây là phương pháp sử dụng để thu emetine từ isoemetine- sản phẩm của quá trình tổng hợp emetine bằng các phương pháp ở trên Các bước biến đổi isoemetine thành emetine được trình bày như sau:

Homoveratrylamine

Nung nóng ở 180-200 o C

Esther chìa khóa bất đối

Photphoxiclorua POCl 3 Đun nóng ở 80 o C

Hydro hóa

H 2

Pd

Muối hóa NaoC 2 H 5

methanol Kết tinh

Isoemetine

Emetine

Methanol-etylacetate Hòa tan (-) emetine

N-acetyl-L-leucin Hòa tan (+) emetine