báo cáo chuyên ngành dược học

TỔNG HỢP EMETINE MỤC LỤC Trang PHẦN 1: MỞ ĐẦU PHẦN 2: TỔNG QUAN VÀ TỔNG HỢP I KHÁI QUÁT PHẢN ỨNG OXY HÓA HỢP CHẤT HỮU CƠ Khái niệm Đặc trưng phản ứng oxy hóa 3 II TỔNG QUAN VỀ EMETINE VÀ HỢP CHẤT KETONE TRUNG GIAN Emetine Ketone trung gian 3 III IV TỔNG QUAN VỀ CÁC HỢP CHẤT THAM GIA Q TRÌNH OXY HĨA TRONG QUY TRÌNH TỔNG HỢP KETONE TRUNG GIAN 3,4-Dimethoxyphenethylamine 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline(heliamine) 6-7-dimethoxy-3 4-dihydroisoquinoline Formaldehyde Natri hypocloride CÁC QUÁ TRÌNH PHẢN ỨNG TRONG TỔNG HỢP EMETINE Phương pháp tổng hợp ketone trung gian Tổng hợp esther chìa khóa bất đối từ ketone trung gian Các phương pháp tổng hợp emetine 3.1 Tổng hợp emtine phản ứng Pictet-Spengler 3.2 Tổng hợp emetine từ esther chìa khóa bất đối thông qua việc tạo thành hợp chất amide 3.3 Điều chế emetine từ isoemetine PHẦN 1: MỞ ĐẦU [Type text] Page 10 10 12 13 14 15 15 15 18 19 19 22 25 TỔNG HỢP EMETINE Phản ứng oxy hóa hợp chất hữu phản ứng quan trọng ngành hữu nói chung tổng hợp sinh học nói riêng- phương pháp nghiên cứu xuyên suốt trình học tập sinh viên ngành Hóa học Các kiến thức phản ứng oxy hóa địi hỏi q trình học tập tìm hiểu liên tục, chưa thể xác lập hệ thống sơ đồ, chu trình cụ thể cho kiểu phản ứng tác nhân phản ứng Phản ứng oxy hóa hợp chất hữu thể quan trọng góp phẩn quan trọng vào tổng hợp dược chất Việc thêm nguyên tố Oxy vào phân tử hay việc loại hidro nhóm chức tạo chất mang dược tính, có ý nghĩa quan trọng y học Trong trình tổng hợp emetine-một dược chất quan trọng chữa trị bệnh lỵ người- q trình oxy hóa góp phần lớn vào sơ đồ tổng hợp Để hiểu thêm vai trị q trình oxy hóa đến tổng hợp emetine, mời cô giáo bạn xem tiếp phần sau tiểu luận PHẦN 2: TỔNG QUAN VÀ TỔNG HỢP [Type text] Page TỔNG HỢP EMETINE I KHÁI QUÁT PHẢN ỨNG OXY HÓA HỢP CHẤT HỮU CƠ Khái niệm Q trình oxy hóa hợp chất hữu trình đưa thêm nguyên tử oxy vào phân tử hữu loại hay nhiều nguyên tử Hidro phân tử - Đặc trưng phản ứng oxy hóa Phản ứng oxy hóa diễn thể đồng pha dị pha Phản ứng oxy hóa thể đồng pha thực ánh sáng, nhiệt độ, xúc tác Phản ứng oxy hóa thường phản ứng tỏa nhiệt Phản ứng oxy hóa quen thuộc phản ứng q trình lão hóa cao su, q trình chảy nước acid béo Phản ứng oxy hóa xảy hai thể “oxy hóa xúc tác đồng thể” “oxy hóa xúc tác dị thể” Trong phản ứng oxy hóa xúc tác có tham gia ba thành phần: oxy, chất đem oxy hóa chất xúc tác Phản ứng oxy hóa phức tạp khác với trình phản ứng khác chỗ khơng thể biểu diễn sơ đồ cụ thể Q trình oxy hóa hữu chia làm loại: oxy hóa hồn tồn oxy hóa khơng hồn tồn Trong đó, oxy hố khơng hồn tồn có ý nghĩa lớn mặt tổng hợp - II TỔNG QUAN VỀ EMETINE VÀ HỢP CHẤT KETONE TRUNG GIAN Emetine Emetine có dịch chiết rễ Psychoria ipecacuanha vùng Nam Mỹ, từ xa xưa sử dụng chất gây nôn thuốc quý chữa bệnh lỵ Entamoeba hystolytica Những phân tử emetine Paul Cownlay phân lập vào năm 1894 50 năm sau công bố Hiện nay, nhiều quy trình sản xuất, tổng hợp emetine công bố áp dụng quy mô công nghiệp Emetine sản xuất hoàn toàn đường tổng hợp hóa học 1.1 Tên gọi • Cơng thức cấu tạo: [Type text] Page TỔNG HỢP EMETINE Công thức phân tử: C29H40N2O4 Tên thường gọi: Emetine Tên hóa học: 6’, 7’’9, 10 -tetrametoxi-emetan ; cephaeline methyl ether; methyl cephaeline • Tên theo danh pháp IUPAC: 2-((6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin1-yl) methyl)-3-ethyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1a]isoquinoline 1.2 Tính chất vật lý • Màu sắc: chất bột vơ định hình màu trắng • • • • • • • • • • • • • Mùi vị: đắng m/z: 480.30 (100.0%), 481.30 (32.3%), 482.31 (4.9%), 482.30 (1.1%) Phân tích nguyên tố: C, 72.47; H, 8.39; N, 5.83; O, 13.32 Điểm sơi: 848.12 oC Điểm nóng chảy: 540 oC Nhiệt độ tới hạn: 754.61 oC Áp suất tới hạn: 10.62 Bar Độ hòa tan: tan vừa phải dung dịch ammonium hydroxide loãng; tan ether,alcohol, acetone; tan nhẹ chloroform; không tan acetic acid băng, tan acetic acid 80%; tan nước,ether dầu; tan vơ hạn methanol; ethyl acetate Tính ổn định: chuyển sang màu vàng tiếp xúc với ánh sáng nhiệt pH: phản ứng độ kiềm mạnh [Type text] Page TỔNG HỢP EMETINE Phân hủy: đun nóng, emetine phân hủy phát khói có độc tính cao nito oxit • Thể tích tới hạn: 1424.5 cm3/mol • Khối lượng xác : 480.30 g/mole • Trọng lượng phân tử : 480.64 g/mole 1.3 Tính chất hóa học • Emetine có nhiều dẫn xuất:emetine dihydrochloride, emetine hydrochloride, methylcepaheline, ipecine… - Emetine thường giữ dạng phức với phân tử HCl tạo thành emetine chloride emetinedichloride - Khi thực dehydro hóa emetine dẫn xuất dehydroemetine có tính chất dược lý tương tự emetine êm dịu hơn: • - Khi thực thủy phân emetine, ta dẫn xuất có tên cephaeline: 1.4 Tác dụng dược lý Emetine có hoạt tính amíp (Entamoeba histolytica) mơ có tác dụng amíp ruột Loại thuốc: Thuốc diệt vi sinh vật đơn bào Dạng thuốc hàm lượng: Dùng dạng muối dehydroemetin hydroclorid Cứ 100 mg dạng muối tương đương với 87 mg dạng base Ống tiêm 30 mg/1 ml, 60 mg/2 ml (3%), 20 mg/2 ml (1%) [Type text] Page TỔNG HỢP EMETINE Dược lý chế tác dụng Emetine có hoạt tính amíp (Entamoeba histolytica) mơ có tác dụng amíp ruột Thuốc có tác dụng diệt amíp trực tiếp cản trở chuyển dịch phân tử RNA thông tin dọc theo ribosom, nên ức chế tổng hợp protein Emetine trước dùng chủ yếu để điều trị lỵ amíp nặng áp xe gan, dùng; dùng thuốc khác khơng có hiệu gây phản ứng có hại nặng Dược động học: Emetine phải tiêm bắp sâu, uống gây kích ứng mạnh, cịn tiêm tĩnh mạch nguy hiểm độc tính tim Sau tiêm bắp, thuốc phân bố rộng rãi vào mô, đặc biệt gan phổi Emetine thải chậm qua nước tiểu, nên tích lũy lâu thể Nửa đời huyết tương emetin ngày Chỉ định: Bệnh lỵ nặng amíp áp xe gan amíp Emetine thường dùng với cloroquin; dùng để thay metronidazol tiêm (hoặc dẫn chất nitroimidazol khác) người bệnh không uống thuốc Chỉ nên dùng thuốc thuốc khác an tồn hơn, chúng bị chống định Chống định: Người mang thai (xin đọc thêm phần Thời kỳ mang thai) Thận trọng: Chỉ nên coi emetine thuốc lựa chọn cuối cùng, người bệnh có bệnh tim, thận, bệnh thần kinh thể trạng chung yếu Dùng emetine ln ln phải có thầy thuốc theo dõi Phải ngừng luyện tập căng thẳng - tuần sau điều trị Thời kỳ mang thai: Emetine độc với thai Tuy nhiên, bệnh lỵ amíp tiến triển trầm trọng đột ngột vào cuối thai kỳ; trường hợp dùng emetine cứu sống người mẹ Thời kỳ cho bú: Cho đến chưa biết thuốc tiết vào sữa mẹ đến mức Tác dụng không mong muốn (ADR): Các phản ứng chỗ: Các chỗ tiêm thường đau, dễ tạo thành áp xe Ban kiểu eczema chỗ vô ý tiêm vào da Hiếm gặp ban da xuất huyết mày đay Tác dụng thần kinh cơ: Thường gặp mệt mỏi đau cơ, đặc biệt chi cổ Cũng xảy khó thở hậu yếu tồn thân Các triệu chứng phụ thuộc vào liều thường dấu hiệu báo trước độc tim [Type text] Page TỔNG HỢP EMETINE Tác dụng tim: Hạ huyết áp, đau vùng trước tim, nhịp tim nhanh loạn nhịp tim biểu thường gặp bị tổn thương tim Những thay đổi điện tâm đồ, đặc biệt sóng T dẹt đảo ngược, kéo dài khoảng Q - T biểu sớm nhiễm độc tim Tác dụng hệ tiêu hóa: Buồn nơn, nơn, đau bụng Emetine làm tăng hoạt động enzym gan mà không làm tổn hại nặng gan Hướng dẫn cách xử trí ADR: Cần theo dõi cẩn thận nhịp tim huyết áp Phải ngừng điều trị ngay, thấy nhịp tim nhanh, hạ huyết áp nhiều điện tâm đồ có biến đổi lớn Yếu mệt đau thường xảy trước dẫn đến hậu độc nghiêm trọng Vì vậy, thấy biểu này, cần phải giảm liều Liều lượng cách dung: Người lớn mg/kg/ngày, tối đa không 60 mg/ngày, liền - ngày Liều cần giảm 50% người cao tuổi người bệnh nặng Trẻ em: mg/kg/ngày Không dùng ngày Cần tiêm thuốc sâu vào bắp thịt Không tiêm tĩnh mạch dễ gây độc cho tim Nếu cần điều trị đợt thứ hai, phải ngừng thuốc tuần Trong điều trị lỵ amíp, dùng thêm tetracyclin để giảm nguy bội nhiễm Khi điều trị áp xe gan amíp, phải uống thêm cloroquin đồng thời sau Mọi người bệnh sau nên uống thêm dicloxanid để loại bỏ amíp có kết tràng Tương tác thuốc: Tác dụng độc tim tăng lên, dùng phối hợp với thuốc gây loạn nhịp tim Ðộ ổn định bảo quản: Bảo quản nhiệt độ phịng Tránh ánh sáng nóng Thông tin quy chế: Thuốc độc bảng B Thành phẩm giảm độc: Thuốc viên có hàm lượng tối đa 10 mg Phổ Các loại phổ emetine: [Type text] Page TỔNG HỢP EMETINE Phổ tử ngoại emetine Phổ cộng hưởng từ hạt nhân emetine Phổ khối lượng emetine [Type text] Page TỔNG HỢP EMETINE Phổ huỳnh quang emetine Ketone trung gian ”3-ethyl-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-1Hpyrido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-one” • Tên IUPAC: 3-ethyl-1-(3-hydroxy-2-oxo-1H-indol-3-yl)-9,10-dimethoxy1,3,4,6,7, 11b - hexahydrobenzo[a]quinolizin-2-one • Tên hóa học: 3-ethyl-1-(3-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-9,10dimethoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one • Cơng thức phân tử: C17H23NO3 • Cấu trúc phân tử: • • • • • • Nhiệt độ sơi : 500.03 [C] Nhiệt độ nóng chảy: 249.34 [C] Nhiệt độ tới hạn:583.45 [C] Áp suất tới hạn: 19.24 [Bar] Thể tích tới hạn: 846.5 [cm3/mol] Khối lượng xác : 289.17 g/mole [Type text] Page TỔNG HỢP EMETINE Trọng lượng phân tử: 289.37 g/mole m/z: 289.17 (100.0%), 290.17 (18.8%), 291.17 (2.3%) phân tích cấu trúc: C, 70.56; H, 8.01; N, 4.84; O, 16.59 III TỔNG QUAN VỀ CÁC HỢP CHẤT THAM GIA QUÁ TRÌNH OXY HĨA TRONG QUY TRÌNH TỔNG HỢP KETONE TRUNG GIAN 3,4-Dimethoxyphenethylamine • 3,4-Dimethoxyphenethylamine (DMPEA) hợp chất hóa học lớp phenethylamine Nó chất tương tự dopamine-chất dẫn truyền thần kinh người mà nhóm hydroxy vị trí thay nhóm methoxy Nó liên quan chặt chẽ đến mescaline 3,4,5trimethoxyphenethylamine • Cơng thức phân tử: C10H15NO2 • • • • • • Tên IUPAC: 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethanamine Tên hóa học: 3,4-Dimethoxyphenethylamine; Homoveratrylamine; Dimethoxyphenylethylamine; 2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethylamin;Dimethoxydopamine Trọng lương phân tử: 181.2316g/mole Khối lượng xác: 181.11 g/mole Cấu trúc hóa học: • Hình dạng: dạng tinh thể màu trắng • • [Type text] Page 10 dạng hòa tan nước TỔNG HỢP EMETINE • • • • • • • • m/z: 181.11 (100.0%), 182.11 (11.3%) Phân tích cấu trúc : C, 66.27; H, 8.34; N, 7.73; O, 17.66 Điểm sôi: 309.41 [C] Nhiệt độ nóng chảy: 108.14 [C] Nhiệt độ tới hạn: 478.22 [C] Áp suất tới hạn : 29.09 [Bar] Thể tích tới hạn: 552.5 [cm3/mol] Phổ khối lượng: Tính chất hóa học Một tổng hợp sớm DMPEA (sau gọi "homoveratrylamine") Pictet Finkelstein, họ thực • - [Type text] Page 11 TỔNG HỢP EMETINE - chuỗi nhiều bước vanillin Một chuỗi phản ứng tương tự sau cơng bố Buck Perkin, sau: 3,4-Dimethoxybenzaldehyde (veratraldehyde) → 3,4-Dimethoxycinnamic axit → 3,4- Dimethoxyphenylpropionic axit → 3,4Dimethoxyphenylpropionamide → 3,4-Dimethoxyphenethylamine Một trình tổng hợp ngắn công bố Shulgin: 3,4-Dimethoxybenzaldehyde phản ứng với nitromethane diện ammonium acetate / axit acetic để cung cấp cho ứng βnitrostyrene, mà sau khử với LiAlH4 3,4dimethoxyphenethylamine 3,4-dimethoxyphenethylamine hợp chất quan trọng tổng hợp hữu phương pháp Pictet-Spengler - • • • • • • 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline( heliamine) Nó chất lỏng nhớt khơng màu trộn với hầu hết dung môi hữu Bộ khung tetrahydroisoquinoline gặp số hợp chất hoạt tính sinh học loại thuốc Tên IUPAC: 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Tên hóa học: 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline; 6,7Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline; Heliamine; 6,7-Dimethoxy1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydroxy; 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4tetrahydro-isoquinoline Công thức phân tử: C11H15NO2 Cấu trúc phân tử: [Type text] Page 12 TỔNG HỢP EMETINE • • Khối lượng xác: 193.11 g/mole Trọng lượng phân tử: 193.24 g/mole m/z: 193.11 (100.0%), 194.11 (12.3%) Phân tích cấu trúc: C, 68.37; H, 7.82; N, 7.25; O, 16.56 Nhiệt độ sôi : 328.97 [C] Nhiệt độ nóng chảy: 172.36 [C] Nhiệt độ tới hạn: 518.33 [C] Áp suất tới hạn: 30.56 [Bar] Thể tích tới hạn: 566.5 [cm3/mol] 6-7-dimethoxy-3 4-dihydroisoquinoline Tên IUPAC: 6-7-dimethoxy-3 4-dihydroisoquinoline Tên hóa học: 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline; 6,7-Dimethoxy-3,4dihydro-isoquinoline; Isoquinoline, 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-, hydrochloride (1:1) Cơng thức phân tử: C11H13NO2 Cấu trúc phân tử: • • • • • • • • Khối lượng xác: 191.09 g/mole Trọng lượng phân tử: 191.23 g/mole m/z: 191.09 (100.0%), 192.10 (12.1%), 193.10 (1.1%) Phân tích cấu trúc: C, 69.09; H, 6.85; N, 7.32; O, 16.73 Nhiệt độ sôi: 333.28 [C] Nhiệt độ nóng chảy: 412.63 [C] Nhiệt độ tới hạn: 778 [C] Áp suất tới hạn: 30.97 [Bar] • • • • • • • • • • • [Type text] Page 13 TỔNG HỢP EMETINE • • Thể tích tới hạn: 564.5 [cm3/mol] Hình dạng: bột tinh thể màu trắng • • Formaldehyde Cơng thức phân tử: HCHO Cấu trúc hóa học: • • • • Khối lượng phân tử: 30.03 g/mole Nhiệt độ sôi: -19,3 oC Nhiệt độ nóng chảy: -117 oC Độ hịa tan nước: >100g/ 100ml • Thuộc tính: Mặc dù fomanđêhít chất khí nhiệt độ phịng, dễ hòa tan nước chủ yếu bán dạng dung dịch 37% nước gọi theo tên thương phẩm foocmalin hay foocmôn Trong nước, fomanđêhít bị polymer hóa foocmalin thực tế chứa fomanđêhít dạng đơn phân H2CO Thơng thường, dung dịch chứa thêm chút methanol để hạn chế pơlyme hóa Fomaldehyde có thuộc tính hóa học chung aldehyde, ngoại trừ aldehyde hoạt động mạnh Fomaldehyde chất có lực điện tử (electrophil) Nó tham gia vào phản ứng thơm lực điện tử với hợp chất thơm tham gia phản ứng cộng lực điện tử với ankel Trong diện chất xúc tác có tính bazơ, fomanđêhít tham gia vào phản ứng Cannizaro để tạo acid formic methanol [Type text] Page 14 TỔNG HỢP EMETINE Fomaldehyde bị polymer hóa theo hai hướng khác để tạo tam phân vòng, 1,3,5-trioxane hay polymer mạch thẳng polyoxymethylene Sự hình thành chất làm cho khí formaldehyde tính chất khơng tn theo định luật khí lý tưởng cách rõ nét, đặc biệt nhiệt độ thấp hay áp suất cao Fomaldehyde dễ dàng bị ôxi hóa oxy khí để tạo acid formic Dung dịch fomaldehyde phải đóng nắp chặt để ngăn không cho tạo chất trình lưu trữ Natri hypocloride Cơng thức phân tử: NaOCl Hình dạng: chất rắn màu trắng Điểm nóng chảy: 18 oC Điểm sơi: 101 oC Độ hịa tan: 29,3g / 100ml H2O Natri hypocloride hợp chất có tính oxy hóa mạnh, thường sử dụng q trình oxy hóa-khử hợp chất vơ chất oxy hóa hợp chất hữu Tuy nhiên dung dịch NaOCl sử dụng có nồng độ nhỏ 40% để đảm bảo an toàn IV CÁC QUÁ TRÌNH PHẢN ỨNG TRONG TỔNG HỢP EMETINE Phương pháp tổng hợp ketone trung gian Sử dụng homoveratrylamin hợp chất dễ tổng hợp, có điều kiện phản ứng êm dịu Phương pháp tổng hợp theo kiểu phản ứng Pictet-Spengler, gồm bước tiến hành: - Đầu tiên, cho homoveratrylamine tác dụng với formaldehyde môi trường H+ tạo thành sản phẩm 6,7-dimethoxy-1,2,3,4 tetrahydroisoquinoline [Type text] Page 15 TỔNG HỢP EMETINE - Tiếp theo, ta cho NaOCl để thực oxy hóa 6,7-dimethoxy-1,2,3,4 tetrahydroisoquinoline để tạo thành 6,7-dimethoxy-3,4 dihydroisoquinoline Điều chế 2-etyl-butenone phản ứng tổng hợp methylpropyl-ketone với formaldehyde, sau loại nước theo kiểu phản ứng ngưng tụ Aldol Cho 6,7-dimethoxy-3,4 dihydroisoquinoline phản ứng với 2-etyl-butenone để tạo thành hợp chất ketone trung gian Sơ đồ tổng hợp ketone trung gian: [Type text] Page 16 TỔNG HỢP EMETINE Cơ chế phản ứng pictet- Spengler: Các sản phẩm phụ trình: [Type text] Page 17 TỔNG HỢP EMETINE Chu trình tổng hợp ketone trung gian: formaldehyde Khí HCl Làm khan Pentane-2-one Homoveratrylamine >98% formaldehyde NaOH Làm lạnh oC Đun nóng 80 oC 2-etyl-butenone Hòa tan Heliamine.HCl [Type text] Dung dịch NaOH methanol NaOCl 35% Page 18 H2O TỔNG HỢP EMETINE Oxy hóa NaCl 6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline.HCl 3-ethyl-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-1Hpyrido[2,1-a]isoquinolin-2(11bH)-one.HCl Sơ đồ dây chuyền sản xuất ketone trung gian: [Type text] Page 19 Đun nóng 90-100 oC TỔNG HỢP EMETINE - - Tổng hợp esther chìa khóa bất đối từ ketone trung gian Có nhiều cách để tổng hợp hợp chất esther chìa khóa bất đối, nhiên ta chọn cách thức thực đơn giản có hiệu cao nhất: Các bước thực hiện: Ban đầu, thực phản ứng esther hóa 2-(diethoxyphosphoryl)acetic acid với ethanol để tạo ethyl-2-(diethoxyphosphoryl)acetate Tiếp theo, cho ketone trung gian phản ứng với ethyl-2(diethoxyphosphoryl)acetate thu sản phẩm ethyl 2-3-ethyl-9,10dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-1H-pyrido isoquinolin-2-ylidene acetate Hidro hóa hợp chất tạo thành xúc tác phù hợp cho sản phẩm esther chìa khóa bất đối Sơ đồ trình tổng hợp: [Type text] Page 20 TỔNG HỢP EMETINE esther chìa khóa bất đối Các phương pháp tổng hợp emetine 3.1 Tổng hợp emtine phản ứng Pictet-Spengler Từ loài Iecacuanha người ta phân lập hợp chất protoemetine, giả thiết sản phẩm trung gian trình tổng hợp emetine điều kiện sinh học Theo giả thiết trình sinh tổng hợp ancaloid isoquinolin dựa sở phản ứng pictet-Spengler Giả thiết cho cephaelin hình thành phản ứng protoemetine với 5-(2aminoethyl)-2-methoxyphenol Và giả thiết có sở chứng minh từ rễ Ipecacuanha người ta phân lập đồng thời đồng phân đối quang protoemetine, cephaelin, psichotrin , emetine Mối liên quan nguồn gốc ancaloid ipecacuanha thấy dễ dàng qua bảng minh họa sau: [Type text] Page 21 TỔNG HỢP EMETINE H2 Dehidro hóa Nhiều bước phản ứng O-metyl hóa Psichotrine* protoemetine Emetine * H cephaeline* emetamine -(3-hidroxy-4-metoxy-phenyl)-etyamine [Type text] Page 22 TỔNG HỢP EMETINE Chỉ điều kiện tự nhiên, phương pháp tổng hợp tạo sản phẩm emetine với hiệu suất cao Bằng đường tổng hợp, sản xuất emetine với độ tinh khiết thấp hiệu kinh tế khơng cao Cụ thể ta có bước sản xuất emetine đường tổng hợp: - Đầu tiên, ta khử esther chìa khóa bất đối diisobutyl Nhôm hidrua toluene -60 oC để tạo protoemetine* Sau cho protoemetine* tác dụng với -(3-hidroxy-4-metoxy-phenyl)-etyamine môi trường sinh học tạo cephaeline* iso-cephaeline* [Type text] Page 23 TỔNG HỢP EMETINE - Từ cephaeline* nhận cho phản ứng với diazometane trimetyl-phenyl amoni hydroxide cho sản phẩm emetine* Sơ đồ tổng hợp emetine theo điều kiện tự nhiên: 3.2 Tổng hợp emetine từ esther chìa khóa bất đối thơng qua việc tạo thành hợp chất amide - Đầu tiên ta cho este chìa khóa bất đối nung nóng với homoveratryamin 180200, sau thu hợp chất amide với hiệu suất 6080% Sau amide việc đóng vịng để tạo O-metyl-psichotrine Phản ứng đóng vịng thực dung môi POCl3 [Type text] Page 24 TỔNG HỢP EMETINE - Nối đôi N=C hợp chất O-metyl-psichotrine bão hòa hidro dẫn đến hỗn hợp raxemic emetine iso-emetine Sơ đồ tổng hợp: [Type text] Page 25 TỔNG HỢP EMETINE - - Giải việc phân lập hỗn hợp raxemic emetine iso-emetine thong qua việc tạo muối oxalate Muối oxalate emetine kết tinh tốt methanol chất khác không kết tinh nằm lại nước Tách đồng phân quang hoạt emetine từ raxemic axit dibenzoyl tactaric theo cách sau đây: rexemic tác nhân tách hịa tan hỗn hợp dung mơi methanol-etylacetate, để n emetine có cấu hình tự nhiên emetine dạng muối cấu trúc kết tinh Sau phân lập đối quang Nacetyl-L-leucin Trong hỗn hợp dung môi methanol-ether muối emetine kết tinh Sơ đồ trình tổng hợp tinh chế: Homoveratrylamine Esther chìa khóa bất đối Nung nóng 180-200 oC Photphoxiclorua POCl3 Đun nóng 80 oC H2 Pd NaoC2H5 Hydro hóa Muối hóa Isoemetine methanol Methanol-etylacetate [Type text] Kết tinh Hòa tan Page 26 Emetine (-) emetine TỔNG HỢP EMETINE N-acetyl-L-leucin 3.3 - Hòa tan (+) emetine Điều chế emetine từ isoemetine Đây phương pháp sử dụng để thu emetine từ isoemetine- sản phẩm trình tổng hợp emetine phương pháp Các bước biến đổi isoemetine thành emetine trình bày sau: Đầu tiên, cloro hóa isoemetine* thành O-methyl-psichotrine* cách cho isoemetine tác dụng với dung dịch nước hypoclorua Sản phẩm clo hóa sau đem tách loại acid clohydride để thu Omethyl-psichotrin* với hiệu suất 90-92% Khi có O-methyl-psichotrin*, việc chuyển hóa thành emetine hồn tồn hidro hóa để bão hịa nối đôi C=N với xúc tác H2/Pd/NaOC2H5/MeOH [Type text] Page 27 TỔNG HỢP EMETINE [Type text] Page 28