Bệnh TOXOPLASMA Mở đầu Bệnh Toxoplasma ký sinh trùng Toxoplasma gondii gây nên, Nicolle Manceaux mô tả lần năm 1908 phát máu, lách gan Ctenodactylus gondii, loài gặm nhấm Bắc Phi, ký sinh trùng đặt tên Toxoplasma (dạng hình cung) gondii (tên loài gặm nhấm) vào năm 1909 Năm 1923, Janku tìm thấy nang ký sinh trùng võng mạc trẻ bị tràn dịch não, co giật mắt bên bị nhỏ Nguyên nhân chế bệnh sinh 2.1 Mầm bệnh Toxoplasma gondii tồn Về hình thể có dạng: (1) Thể bradyzoit (đoản trùng) thể phát triển chậm, nằm nang mô (còn gọi nang giả - pseudocyst), thường xương, tim não Một nuốt vào, dịch tiêu hóa làm tan vách nang bradyzoit sống phóng thích (2) Thể tachyzoit (thể hoạt động) thể sinh sản nhanh mô giai đoạn cấp tính Tachyzoit thể phá hủy mô, chúng tiếp tục sinh sản nang giả thành lập mô bị phá hủy Sau tế bào chết, tachyzoit tự xâm nhập tế bào khác tiếp tục sinh sản (3) Giai đoạn phát triển hữu tính tế bào biểu mô ruột mèo cho nang trứng (oocyst) thải phân Các nang trứng sau tiếp tục phát triển ngoại cảnh để chứa sporozoit (thoa trùng) 2.2 Chu kỳ phát triển Toxoplasma gondii bắt buộc phải ký sinh nội tế bào, có chu kỳ phát triển hữu tính loài mèo (là ký chủ vĩnh viễn) chu kỳ phát triển vô tính ký chủ trung gian động vật máu nóng (trong có người, kể loài mèo) 2.2.1 Chu kỳ phát triển hữu tính loài mèo (ký chủ vĩnh viễn) - Mèo nuốt phải nang trứng hay nang mô (nang giả) - Thoa trùng (hay đoản trùng nang giả) xâm nhập tế bào biểu mô ruột mèo - Sau nhiều chu kỳ phát triển ruột cho giao bào đực giao bào - Giao tử đực xâm nhập giao tử cái, hình thành hợp tử; vách tạo - Nang trứng chưa hóa bào tử thải theo phân - Hóa bào tử (tạo thoa trùng) ngoại cảnh khoảng 72 2.2.2 Chu kỳ phát triển vô tính ký chủ trung gian loài mèo - Nuốt phải nang trứng hay nang mô (nang giả) - Thoa trùng (ở nang trứng) hay đoản trùng (ở nang giả) xâm nhập thành ruột - Ký sinh trùng phát tán khắp thể - Xâm nhập tế bào, hình thành thể hoạt động nằm tế bào ký chủ - Tế bào ký chủ vỡ ra, thể hoạt động xâm nhập tế bào khác - Một số thể hoạt động chuyển thành đoản trùng; tạo vách (nang giả) - Nang giả tăng kích thước, đoản trùng phát triển chậm, tăng số lượng - Một số nang mô nằm yên, số bể phóng thích đoản trùng Nếu miễn dịch suy giảm, đoản trùng chuyển sang dạng hoạt động tăng số lượng Nếu có miễn dịch đoản trùng bị tiêu diệt 2.3 Cơ chế bệnh sinh Khi nhiễm Toxoplasma gondii lần đầu, mèo bắt đầu thải nang trứng đến 10 ngày sau ăn thịt có nhiễm ký sinh trùng, tiếp tục khoảng 10-14 ngày với hàng triệu nang trứng thải Một có phản ứng miễn dịch thải nang trứng Sau thải phân, nang trứng hóa bào tử cho nhiều thoa trùng nằm Tiến trình kéo dài 1-5 ngày ngoại cảnh, trước giai đoạn nang trứng khả gây nhiễm Nang trứng có sức đề kháng cao ngoại cảnh sống sót đến hàng năm trời Ngoài phương thức lây nhiễm ăn phải nang trứng hóa bào tử hay nang mô, có đường lây nhiễm qua thai: tử cung, thai nhi bị nhiễm mẹ mắc bệnh lúc có thai, thể hoạt động (tachyzoit) xuyên qua thai Lây truyền từ người mẹ nguyên nhân bệnh Toxoplasma bẩm sinh Sự nhiễm bệnh xảy tử cung hay sinh đẻ qua ngõ âm đạo Chưa chứng minh có lây truyền qua sữa mẹ Nói chung, nhiễm bệnh lần lúc mang thai gây bệnh Toxoplasma bẩm sinh Do đứa trẻ thứ hai bị bệnh Toxoplasma bẩm sinh, người mẹ bị suy giảm miễn dịch, thường bệnh AIDS Nếu người mẹ bị nhiễm bệnh vòng tháng trước (tính đến lúc có thai) lây bệnh cho Sự phơi nhiễm tử cung dẫn đến việc trẻ không bị bệnh, có bệnh không triệu chứng, trẻ chết bụng mẹ Khoảng 30% bào thai bị phơi nhiễm mắc bệnh, đa số triệu chứng Mức độ nặng bệnh tùy thuộc vào tuổi thai vào thời điểm bị lây nhiễm Nói chung, nhiễm bệnh sớm bệnh nặng xảy Khi bị nhiễm sớm (như tháng đầu thai kỳ) trẻ bị chết bụng mẹ hay sinh có thương tổn nặng hệ thần kinh trung ương có hóa vôi não tràn dịch não Triệu chứng lâm sàng Chỉ có 10 - 20% bệnh người lớn trẻ em có triệu chứng, bệnh nặng, đe dọa đến tính mạng bị suy giảm miễn dịch Bệnh Toxoplasma bẩm sinh nhẹ nặng, khởi phát tháng sau sinh không chẩn đoán có di chứng hay tái phát bệnh vào thời điểm sau 3.1 Bệnh cấp tính người có hệ miễn dịch bình thường Khoảng 80 - 90% bệnh nhân triệu chứng Nếu có hạch cổ, kín đáo, không đau, đường kính < cm, sốt nhẹ, mệt mỏi, đổ mồ hôi ban đêm, đau nhức cơ, đau họng, đau bụng Có thể bị viêm màng mạch võng mạc (chorio-retinitis) 3.2 Bệnh cấp tính người suy giảm miễn dịch không mắc AIDS Bệnh mắc bệnh cũ bị tái kích hoạt 50% bệnh nhân có triệu chứng hệ thần kinh trung ương (viêm não, viêm não-màng não, khối u), liệt nhẹ nửa người, động kinh, thay đổi tâm thần, rối loạn thị giác, viêm tim, viêm phổi khu trú 3.3 Bệnh người mắc AIDS Thường gặp thương tổn não với liệt nhẹ nửa người, rối loạn ngôn ngữ triệu chứng khởi đầu Khoảng 58 - 89% bệnh nhân có bệnh khởi đầu bán cấp với tổn thương thần kinh có tính định vị, 15 - 25% có khởi phát đột ngột với động kinh, xuất huyết não Thương tổn phổi (viêm phổi khu trú) ngày gặp nhiều bệnh nhân AIDS không điều trị ARV hay không dự phòng nhiễm Toxoplasma Lâm sàng không phân biệt với viêm phổi Pneumocystis jiroveci, chẩn đoán xét nghiệm dịch rửa phế quản-phế nang Thương tổn mắt viêm màng mạch - võng mạc gặp với đau nhức mắt giảm thị lực 3.4 Bệnh Toxoplasma bẩm sinh Có tam chứng kinh điển: viêm màng mạch - võng mạc, tràn dịch não vôi hoá sọ Bệnh nặng người mẹ bị nhiễm giai đoạn đầu thai kỳ Khoảng 67% bệnh nhân triệu chứng, 15% bị viêm màng mạch - võng mạc, 10% bị vôi hoá sọ, tăng tế bào lympho protein dịch não tủy, sinh bị thiếu máu, giảm tiểu cầu, vàng da, đầu nhỏ (microcephaly) Nếu sống sót, bị chậm phát triển tâm thần, động kinh, tổn thương thị giác, người co cứng di chứng thần kinh khác 3.5 Bệnh Toxoplasma mắt Viêm màng mạch - võng mạc, nhìn mờ, có điểm tối (scotoma), mắt đau nhức sợ ánh sáng Nếu bệnh bẩm sinh thương tổn mắt, hay bên mắt bệnh mắc phải Cận lâm sàng 4.1 Trực tiếp: phát ký sinh trùng Ký sinh trùng phát qua nhuộm Giemsa chất hút từ hạch, cặn lắng sau ly tâm dịch não tủy, máu cuống rốn Nhưng xét nghiệm trực tiếp ký sinh trùng từ dịch sinh học lúc cho kết Toxoplasma gondii phân lập từ nuôi cấy dịch thể (máu, dịch não tủy, dịch rửa phế quảnphế nang) hay mẫu sinh thiết mô tiêm màng bụng chuột nhắt Tuy nhiên, chẩn đoán cho kết nhanh sau nhiều ngày cho kết Phản ứng PCR phát DNA Toxoplasma gondii chẩn đoán bệnh Phản ứng PCR với dịch não tủy có độ nhạy từ 12 đến 70% (thường 50-60%) độ đặc hiệu 100% bị viêm não Toxoplasma Phát DNA Toxoplasma gondii nước ối giúp chẩn đoán nhiễm trùng bẩm sinh tử cung 4.2 Gián tiếp: phát kháng thể Thử nghiệm cổ điển thử nghiệm ly giải Toxoplasma gondii hay gọi thử nghiệm Sabin-Feldman Dye test Ký sinh trùng sống bị ly giải gặp bổ thể kháng thể IgG đặc hiệu với Toxoplasma gondii bệnh nhân, không bắt màu xanh methylen Hiệu giá huyết độ pha loãng huyết mà 50% ký sinh trùng bị ly giải Thường kháng thể IgG xuất vòng đến tuần sau nhiễm bệnh thường tồn suốt đời Hiệu gía kháng thể Sabin- Feldman Dye test không tương ứng với mức độ nặng bệnh Hiện kỹ thuật IFA (indirect fluorescent antibody) EIA (enzyme immuno assay) thường dùng để phát kháng thể IgG IgM Kháng thể IgG dương tính cho biết bệnh nhân có nhiễm ký sinh trùng vào thời điểm Nếu muốn biết rõ thời điểm nhiễm cần thử thêm IgM IgM-capture EIA Thử nghiệm IgM âm tính loại bỏ trường hợp mắc Nhưng thử nghiệm IgM dương tính khó diễn giải kháng thể IgM đặc hiệu với Toxoplasma phát EIA 18 tháng sau bị nhiễm Một vấn đề thử IgM tính đặc hiệu Có trường hợp xảy ra: (i) bệnh nhân có IgM dương tính IgG âm tính, (ii) bệnh nhân có IgG IgM dương tính Trong trường hợp đầu (i) phải lấy mẫu máu thứ hai vào tuần sau đó, thử với mẫu máu lần Nếu mẫu máu lần lấy sớm sau bệnh nhân bị nhiễm, mẫu máu lần hai dương tính cao với IgG IgM Nếu lần thử IgG âm tính IgM dương tính, kết IgM phải xem dương tính giả kết luận bệnh nhân không mắc bệnh Trong trường hợp thứ hai (ii) phải lấy máu lại lần hai, hai mẫu máu (lần đầu lần hai) phải gửi đến phòng thí nghiệm chuẩn (reference laboratory) để kiểm tra với kỹ thuật thử IgM khác Trước điều trị bệnh nhân tất kết IgM dương tính phải kiểm tra lại phòng thí nghiệm chuẩn Trẻ em nghi ngờ bị bệnh Toxoplasma bẩm sinh phải thử IgM IgA- capture EIA Phát kháng thể IgA đặc hiệu vớiToxoplasma nhạy phát IgM trẻ bị Toxoplasma bẩm sinh Khoảng 97-100% bệnh nhân nhiễm HIV có kháng thể IgG chống Toxoplasma gondii bị viêm não Toxoplasma Do không tìm thấy kháng thể loại bỏ bệnh Đa số bệnh nhân AIDS kháng thể IgM chống Toxoplasma gondii trường hợp bệnh kinh niên bị tái kích hoạt Chú thích: *: bệnh nhân > tuổi –: kết âm tính; +: kết dương tính; +_: kết không rõ ràng 4.3 Chẩn đoán hình ảnh Chụp CT não thấy nhiều thương tổn có đường viền đậm giảm âm (hypodense ring-enhancing lesions) vùng tiếp nối vỏ-tủy não 70-80% bệnh nhân AIDS bị bệnh Toxoplasma não Chụp MRI có độ nhạy cao chụp CT Cả phương pháp giúp đánh giá hiệu điều trị (thương tổn giảm hay biến mất) Điều trị Các thuốc có tác dụng thể phát triển nhanh (tachyzoit) tác dụng thể phát triển chậm (bradyzoit) Pyrimethamine thuốc có hiệu Khi dùng pyrimethamine phải dùng thêm acid folinic để tủy xương không bị ức chế Pyrimethamine dùng phối hợp với thuốc thứ hai (sulfadiazine, clindamycin) Phối hợp thuốc có hiệu pyrimethamine cộng với sulfadiazine hay trisulfapyrimidine (như sulfamerazine + sulfamethazine + sulfapyrazine) Dự phòng Phòng bệnh quan trọng cho phụ nữ có thai người bị suy giảm miễn dịch có huyết âm tính: - không ăn thịt chưa nấu chín, sữa chưa tiệt trùng, trứng sống; - rửa tay sau có tiếp xúc với thịt tươi, làm vườn, tiếp xúc với đất; - rửa kỹ trái rau sống; - tránh tiếp xúc với phân mèo; - để phòng ngừa bệnh Toxoplasma bẩm sinh, sàng lọc huyết phụ nữ có thai Tránh truyền máu từ người cho có huyết dương tính sang người có huyết âm tính bị suy giảm miễn dịch Người có huyết âm tính ghép quan nhận từ người cho có huyết âm tính Đối với người nhiễm HIV/AIDS: dự phòng bệnh nhiễm trùng hội PCP, viêm não Toxoplasma đồng thời dự phòng bệnh tiêu chảy, viêm đường hô hấp số loại vi khuẩn gây nên Chỉ định điều trị dự phòng cotrimoxazole: Nếu có xét nghiệm CD4, điều trị dự phòng nhiễm trùng hội cotrimoxazole khi: Người nhiễm HIV giai đoạn lâm sàng 3, không phụ thuộc số lượng tế bào CD4 Người nhiễm HIV giai đoạn lâm sàng 1, với CD4 < 200 TB/mm3 Nếu xét nghiệm CD4, điều trị dự phòng nhiễm trùng hội cotrimoxazole khi: - Người nhiễm HIV giai đoạn lâm sàng 2, 3, 4; - Phụ nữ mang thai có định cần bắt đầu điều trị dự phòng cotrimoxazole giai đoạn thai Phụ nữ cho bú cần phải tiếp tục điều trị dự phòng cotrimoxazole Liều điều trị dự phòng - Cotrimoxazole uống 960mg (SMX 800mg/TMP 160mg) lần/ngày lần/tuần - Thuốc thay (trong trường hợp không sử dụng cotrimoxazole): dapsone 100mg/ngày Dapsone tác dụng cotrimoxazole dự phòng PCP