NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH

Nguyên tắc sử dụng hợp lý KS trong điều trị 1 Chỉ định KS phù hợp với tác nhân gây bệnh 2 Lựa chọn KS điều trị thích hợp a KS điều trị theo kinh nghiệm lúc đầu b KS điều trị sau khi có k

NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH

Đối tượng: Dược 4, hệ chính quy

Thời lượng: 4 tiết

TS Đặng Nguyễn Đoan Trang ThS Đoàn Văn Khánh

Nội dung

A Tình hình đề kháng kháng sinh

B Nguyên tắc sử dụng hợp lý KS trong điều trị

1) Chỉ định KS phù hợp với tác nhân gây bệnh

2) Lựa chọn KS điều trị thích hợp

a) KS điều trị theo kinh nghiệm lúc đầu

b) KS điều trị sau khi có kết quả vi sinh

3) Đường sử dụng KS hợp lý

4) Liều lượng và khoảng cách dùng phải đủ và hiệu quả

5) Thời gian điều trị với KS thích hợp

6) Phối hợp với các phương pháp điều trị hỗ trợ

C Nguyên tắc sử dụng hợp lý KS trong dự phòng phẫu thuật

D Chiến lược cải thiện tình hình sử dụng kháng sinh

Mục tiêu học tập

1) Giải thích được lý do phải tuân thủ các nguyên tắc sử dụng KS

2) Trình bày được nguyên tắc xác minh sự nhiễm khuẩn

3) Trình bày được các yếu tố ảnh hưởng đến việc lựa chọn

KS/phối hợp KS và đường sử dụng KS trong điều trị theo kinh

nghiệm lúc đầu và điều trị sau khi có kết quả vi sinh học

4) Trình bày được nguyên lý dược động-dược lực học của KS

trong việc lựa chọn liều và khoảng cách dùng của KS

5) Trình bày được các yếu tố ảnh hưởng lên thời gian điều trị KS

6) Trình bày được nguyên tắc lựa chọn loại KS, đường sử dụng và

thời gian sử dụng KS dự phòng trong phẫu thuật

A Tình hình đề kháng kháng sinh

• Năm 1969: “Bệnh nhiễm trùng đã bị chế ngự” - bác sĩ William

Stewart, Mỹ

• Báo cáo thiên tai-dịch bệnh thế giới năm 2000 của WHO: Bệnh

nhiễm trùng là kẻ giết người lớn nhất (13 triệu người chết trong

năm 1999)

A Tình hình đề kháng kháng sinh

• Sự tái xuất hiện (hồi sinh) của một số bệnh nhiễm trùng:

lao, sốt rét, sốt xuất huyết, tả

• Các vấn đề mới nảy sinh trong bệnh nhiễm trùng:

– Nhiễm trùng liên quan đến chăm sóc y tế

• Các kĩ thuật xâm lấn, suy giảm miễn dịch, quá tải bệnh nhân, thiếu

nhân lực y tế

– Vi khuẩn đa đề kháng thuốc:

• MRSA: Methicillin-resistant Staphylococcus aureus

• VRE: Vancomycin-resistant Enterococci

• ESBLs: Extended-spectrum Beta-lactamases

• MDR-TB: Multi-drugs resistant Tuberculosis

A Tình hình đề kháng kháng sinh

Là sự kháng lại kháng sinh, VK đề kháng có khả năng chịu đựng 1

nồng độ KS cao hơn so với VK bình thường mà không bị tiêu diệt

Tỷ lệ tiết ESBLs của các trực khuẩn gram (-) đường ruột:

Số liệu năm 2008 Nguồn GARP SITUATION ANALYSIS-Antibiotic Use and Resistance in Vietnam 2010

Cơ chế đề kháng

• Đề kháng tự nhiên:

– Do hệ gen tự nhiên của vi khuẩn quy định

• VD: E.coli kháng vancomycin do phân tử vancomycin rất lớn không

thấm được vào TB vi khuẩn

• Đề kháng thu nhận:

– Đột biến gen sinh ra gen đề kháng và truyền gen này cho

các thế hệ vi khuẩn tiếp sau (đề kháng theo chiều dọc)

– Thu nhận gen đề kháng từ các vi khuẩn khác qua các

plasmid, transposon (đề kháng theo chiều ngang)

Ryback Pharmacotherapy 2004; 24:203S-215S

• Thay đổi con đường chuyển hóa

• Tạo ra bơm ngược (P-gp)

Yếu tố góp phần gây đề kháng

• Yếu tố thuộc về vi khuẩn:

– Khả năng nhân đôi rất nhanh

– Xác suất đột biến gen trong quá trình sao mã

• Yếu tố thuộc về người sử dụng:

– Vệ sinh bệnh viện (quá tải BN, điều kiện VS, sát trùng…)

– Sử dụng KS không hợp lý:

• Không đúng KS, dùng KS khi không cần thiết

• Không đủ nồng độ KS (liều, khoảng cách, dược động học của KS…)

• Không đủ thời gian

• Dùng KS thường xuyên (bệnh viện, cộng đồng, gia súc)

• Lạm dụng kháng sinh phổ rộng

Sự phát triển kháng sinh

Sự phát triển kháng sinh mới

• Chỉ 7 hoạt chất trong tổng số 225 thuốc mới trong giai đoạn

1998-2002 (3%) là các KS

• 12 KS mới được đưa vào sử dụng từ 1998

Boucher, et al CID 2009; 48:1-12

Sự phát triển kháng sinh mới

Sự phát triển kháng sinh mới

Ceftobiprole Cephalosporin IV Phase III: CAP, HAP cSSSI

Phase II: NT máu

Phase III: HAP 10mg/kg hàng ngàyOritavancin Glycopeptide IV

cSSSI Phase II: NT máu từ catheter

400-800mg hàng ngày 1200mg x1 Cethromycin 2nd generation

ketolide PO

CAP Phase II: viêm xoang 300mg dailyRamoplanin Glycolipo-

depsipeptide PO CDAD 200 hoặc 400mg BID

cSSSI: complicated skin and skin structure infection

CDAD: Clostridium difficile-Associated Diseases

Tiến trình điều trị một bệnh nhiễm trùng

Bước 1 Xác minh yêu cầu điều trị KS và cố gắng xác định tác

nhân gây bệnh Bước 2

Bước 3

Bước 4

Bước 5

Tiến trình điều trị một bệnh nhiễm trùng

Bước 1 Xác minh yêu cầu điều trị KS và cố gắng xác định tác

nhân gây bệnh Bước 2 Lựa chọn phác đồ KS điều trị theo kinh nghiệm lúc đầu

Bước 3 Theo dõi điều trị KS ban đầu: hiệu quả và độc tính

Bước 4

Bước 5

Tiến trình điều trị một bệnh nhiễm trùng

Bước 1 Xác minh yêu cầu điều trị KS và cố gắng xác định tác

nhân gây bệnh Bước 2 Lựa chọn phác đồ KS điều trị theo kinh nghiệm lúc đầu

Bước 3 Theo dõi điều trị KS ban đầu: hiệu quả và độc tính

Bước 4 Điều chỉnh KS điều trị theo tác nhân gây bệnh

đã được xác định Bước 5 Theo dõi điều trị: hiệu quả và độc tính

B, Nguyên tắc sử dụng hợp lý KS trong điều trị

1) Chỉ định KS phù hợp với tác nhân gây bệnh

2) Lựa chọn KS/ phối hợp KS điều trị phải thích hợp

a) KS điều trị theo kinh nghiệm lúc đầu

b) KS điều trị sau khi có kết quả vi sinh

3) Đường sử dụng KS phải hợp lý

4) Liều lượng và khoảng cách dùng phải đủ và hiệu quả

5) Thời gian điều trị với KS phải đủ hiệu quả

6) Phối hợp với các phương pháp điều trị hỗ trợ

1 Chỉ định dùng KS phải phù hợp với tác nhân

gây bệnh

• Chỉ dùng KS khi có nhiễm khuẩn:

– Cần xác minh sự nhiễm khuẩn  chứng minh yêu cầu và

lý do sử dụng KS

• Dùng KS dự phòng nhiễm khuẩn: cần phù hợp

• Sử dụng sai/ không hợp lý/ lạm dụng KS:

– Làm tăng nhanh sự đề kháng của VK

– Tăng nguy cơ độc tính

– Tăng chi phí điều trị

Xác minh sự nhiễm khuẩn

– Toàn thân: sốt

– Vết thương: sưng, đỏ, chảy mủ

• Các dấu hiệu khác có thể hữu ích

– Các chỉ dấu viêm nhiễm: VS (ESR), CRP, procalcitonin

– Số lượng bạch cầu (WBC), BC trung tính, band

– Có BC hoặc VK hiện diện trong máu, dịch não tủy,

nước tiểu*

• Các xét nghiệm khác: đường huyết, phân tích nước tiểu…

Xác minh sự nhiễm khuẩn

• b, XN tìm vi khuẩn gây bệnh

– Cấy vi khuẩn (và thử độ nhạy cảm với KS)

–Nhiễm trùng nặng hoặc nhiễm trùng vi khuẩn đề kháng

– Nhuộm Gram, soi kính hiển vi

– Phản ứng huyết thanh học, PCR

Lưu ý: mẫu lâm sàng (máu, BAL, đàm, dịch rỉ vết thương,

nước tiểu…) cần lấy trước khi khởi đầu KS điều trị

Thử nghiệm độ nhạy cảm của VK với KS

MIC là nồng độ thấp nhất của KS ngăn sự tăng sinh của VK quan sát

được sau khi ủ trong môi trường nuôi cấy đặc hiệu trong 24 giờ

B, Nguyên tắc sử dụng hợp lý KS trong điều trị

2 Lựa chọn phác đồ KS điều trị phải thích hợp:

– Cho hiệu quả tối ưu nhất:

• Điều trị hoặc ngăn ngừa được nhiễm trùng với thời gian

B, Nguyên tắc sử dụng hợp lý KS trong điều trị

2 Lựa chọn KS/ phối hợp KS điều trị phải thích hợp:

• a, Lựa chọn KS/ phối hợp KS điều trị theo kinh

nghiệm lúc đầu

• b, Lựa chọn KS/ phối hợp KS điều trị sau khi có kết

quả cấy vi khuẩn và KSĐ

KS theo kinh nghiệm lúc đầu KS sau khi có kết quả vi sinh học

Đánh nhanh !Đánh mạnh !Đánh liên tục !

Các yếu tố cần cân nhắc/ xem xét khi lựa chọn KS điều trị

Bệnh nhân

• Những VK gây bệnh thường gặp tại nơi điều trị

• VK có khả năng gây bệnh cao nhất ở bệnh nhân

• Mức độ đề kháng tại nơi điều trị

• Cấu trúc hóa học, cơ chế tác động

• Dược động/ Dược lực của KS

a Lựa chọn KS/phối hợp KS điều trị theo kinh

nghiệm lúc đầu

• Hiệu quả lâm sàng là quan trọng nhất:

– KS lựa chọn cần phù hợp với tác nhân VK nghi ngờ/đã biết

và phù hợp với kết quả KS đồ/mức độ đề kháng của VK tại

nơi điều trị

• Lựa chọn KS/phối hợp KS dựa trên:

– Vị trí nhiễm trùng

• Dự đoán những VK có khả năng gây bệnh (Phần tham khảo-tự học)

• Còn có thể giúp chọn liều và đường sử dụng KS (VD: nhiễm trùng nội

tâm mạc, màng não, xương khớp cần dùng KS đường tiêm, liều cao

và thời gian dài)

– Tình trạng bệnh và cơ địa bệnh nhân

Nhiễm trùng phổi-VPCĐ

Viêm tai giữa

Viêm màng não

Nhiễm trùng da-mô mềm

Nhiễm trùng ổ bụng

Nhiễm trùng đường tiểu trên/ viêm thận-bể thận

penicillin, cephalosporin, carbapenem

• Non-type I (ban đỏ da): có thể dùng cephalosporin (dị ứng

chéo 5-10%)

Tình trạng/ cơ địa bệnh nhân

• Suy giảm chức năng gan-thận:

– Thận là cơ quan đào thải phần lớn các KS:

• Aminoglycosid, vancomycin, beta-lactam…

– Gan là cơ quan chuyển hóa chính để đào thải một số KS:

• Clindamycin, macrolid, metronidazol, chloramphenicol và rifampin

– Tích tụ các KS, tăng nguy cơ độc tính nếu không chỉnh liều:

• Độc thận: aminoglycosid, vancomycin, colistin, sulfamid, tetracyclin thế

hệ 1, một số cephalosporin

• Độc gan: thuốc kháng lao, nitrofurantoin, chloramphenicol, …

• Thường phải chỉnh liều KS thải qua thận khi Clcr < 30 mL/phút

Tình trạng/ cơ địa bệnh nhân

• Phụ nữ có thai:

– Nguy cơ dị tật thai nhi do KS:

• Penicillin, cephalosporin và erythromycin: an toàn

• Ticarcillin, metronidazol: quái thai ở động vật

• Tetracyclin: vàng răng, hư men răng, ảnh hưởng phát triển xương

• Quinolon, rifampin, trimethoprim: sinh quái thai chưa biết rõ

Tình trạng/ cơ địa bệnh nhân

– VK gây bệnh thay đổi theo tuổi: VD: viêm màng não do VK:

• Trẻ sơ sinh: Listeria spp Và Streptococcus spp nhóm B

• Người trưởng thành: S pneumoniae và Neisseria meningitidis

• Người già: Streptococcus pneumoniae and Listeria spp.

– Chức năng gan - thận thay đổi theo tuổi:

• Chức năng thận giảm ở trẻ sinh non, trẻ sơ sinh, người già

– Một số KS không nên dùng cho trẻ nhỏ: quinolon, tetracyclin

Tình trạng/ cơ địa bệnh nhân

• Các bệnh lý/ bất thường kèm theo:

– Các bệnh gây giảm miễn dịch: khối u, BN ghép cơ quan, HIV:

• Dễ đưa đến nhiễm trùng

• Thường phải chọn KS mạnh, loại diệt khuẩn và dùng thời gian dài hơn

– Bất thường trên di truyền hay chuyển hóa:

• BN bệnh mạch máu ngoại biên: giảm hấp thu KS đường IM

• BN thiếu G6PD: bị tán máu khi dùng sulfonamid, nitrofurantoin,

dapson, thuốc trị sốt rét và cloramphenicol

Tình trạng/ cơ địa bệnh nhân

• Ảnh hưởng của các thuốc dùng đồng thời/ trước đó:

– KS lựa chọn cần khác nhóm KS đã điều trị trước đó

– Sự hấp thu của KS quinolon bị giảm bởi các thuốc chứa

cation đa hóa trị (antacid; thuốc bổ chứa Ca, Fe)

Phối hợp KS điều trị một cách hợp lý

• Chỉ phối hợp KS khi cần thiết: mục đích phối hợp:

– Hiệp đồng tác dụng trên VK đề kháng cao

– Phác đồ KS điều trị theo kinh nghiệm ở BN bệnh nặng khi

chưa xác định được VK gây bệnh và kết quả KS đồ

– Nới rộng phổ kháng khuẩn trong những nhiễm trùng gây ra

Một số phối hợp KS cho tác dụng hiệp đồng

• Ức chế các bước khác nhau/ quá trình chuyển hóa:

– Sulfamethoxazol + trimethoprim

– Sulfadoxim + pyrimethamin

• Ức chế sự bất hoạt KS gây bởi enzym:

– Chất ức chế beta lactamase + KS beta-lactam

– Penicillin + clortetracyclin < penicillin trong điều trị viêm màng não do phế

cầu (Lepper và Dowling, 1951)

– Ampicillin + cloramphenicol + streptomycin < ampicillin trong điều trị viêm

màng não (Mathies và cs, 1967)

– Trộn chung penicillin phổ rộng và aminoglycosid  bất hoạt

aminoglycosid* (McLaughlin và cs, 1971; Riff LJ và cs, 1972)

• Tăng chi phí điều trị

• Tăng tác dụng bất lợi (phản ứng dị ứng và độc tính của KS)*

b Lựa chọn KS khi có kết quả vi khuẩn và KSĐ

• Lựa chọn theo kết quả vi khuẩn gây bệnh phân lập

được và KS đồ

– Chính xác nhất

– Việc cấy VK và làm KSĐ: cần thời gian và tốn chi phí,

thường chỉ áp dụng trong nhiễm trùng nặng, lâm sàng

không rõ ràng hoặc không đáp ứng với điều trị

• Lưu ý: tình trạng, cơ địa BN, khả năng tuân thủ,

tính chất dược động-dược lực của KS, giá thành

3 Đường sử dụng kháng sinh cần phù hợp

• Tùy vào mức độ nặng của nhiễm trùng:

– Nhiễm trùng nhẹ, điều trị ngoại trú: đường uống

– Nhiễm trùng nhẹ-trung bình, điều trị trong BV: đường tiêm

IM, IV hoặc có thể dùng KS uống nhưng phải có SKD cao

• Sinh khả dụng cao với Linezolid, fluoroquinolon, SMZ/TMP;

metronidazol (gần ≈ 100%)

– Nhiễm trùng nặng, đe dọa tính mạng: đường tiêm IV

4 Liều lượng KS và khoảng cách dùng phải

thích hợp, đủ hiệu quả

Huyết tương

Nơi tác động

Nồng độ kháng sinh

Hiệu quả điều trị

Đặc điểm kháng khuẩn của KS

• Kiểu diệt khuẩn:

– Diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ:

– Diệt khuẩn phụ thuộc thời gian (không phụ thuộc

nồng độ)

• Hoạt tính kháng khuẩn chỉ tăng trong một khoảng nồng

độ nhỏ (1xMIC tới 4xMIC)

• Khoảng thời gian mà nồng độ KS trên MIC tương quan

với hiệu quả diệt khuẩn

Đặc điểm kháng khuẩn của KS

• Hiệu ứng hậu KS (PAE = post-antibiotic effect):

– Hiệu lực ức chế VK tăng trưởng vẫn xảy ra khi

• PAE dài

• Diệt khuẩn phụ thuộc thời gian

• PAE tối thiểu

• Diệt khuẩn phụ thuộc thời gian

gian tiếp xúc với KS

Tối ưu hóa lượng thuốc

Thông số PK/ PD

Thời gian C KS trên

•fAUC24h/MIC > 125 (Gr âm)

•fAUC24h/MIC > 40 (Gr +)

Vancomycin:

•fAUC24h/MIC > 125 (>400 với VK đề kháng)

–Diệt khuẩn tốt hơn, hiệu quả hơn

–PAE dài hơn

• Nồng độ đáy thấp hơn

–Ít độc tính hơn (giảm tính thấm của KS vào thận/ thời gian?)

–PAE phát huy tác dụng khi nồng độ thấp hơn ngưỡng trị liệu

Kháng sinh aminoglycosid Dùng 1 lần/ ngày so với phác đồ truyền thống

Kháng sinh aminoglycosid

– Dưới 65 tuổi

– Chức năng thận bình thường

– Thời gian điều trị < 1 tuần

– Không phải nhiễm khuẩn do Enterococci hoặc

Pseudomonas spp

5 Thời gian điều trị với KS phải đủ hiệu quả

• Không có quy định cụ thể

– Tùy thuộc từng BN dựa vào đáp ứng LS và kết quả X-quang, có thể cần

hướng dẫn của chuyên gia nhiễm trùng

• Điều trị ngắn ngày:

– NTĐT không phức tạp/ nữ: 3 ngày

– Viêm phổi ngoài cộng đồng: 5 ngày

– Viêm phổi liên quan máy thở: 8 ngày (trừ BN nhiễm Pseudomonas

hoặc suy giảm MD)

• Điều trị dài ngày:

– Viêm nội tâm mạc, viêm tủy xương và apxe ổ bụng (4-6 tuần)

5 Thời gian điều trị với KS phải đủ hiệu quả

• Nguyên tắc chung: sau khi hết VK dùng thêm KS:

– 2-3 ngày ở BN bình thường

– 5-7 ngày ở BN suy giảm miễn dịch

• Tiêu chí lâm sàng đánh giá hết VK:

– Thể trạng BN cải thiện (đau giảm, giảm ho, hết mủ …)

– Số lượng BC và thân nhiệt trở về bình thường

– Cải thiện trên X-quang (có thể muộn hơn cải thiện LS)

6 Theo dõi đáp ứng điều trị với KS

• Thông số trên LS :

– Cải thiện triệu chứng và dấu hiệu (giảm sốt, tim nhanh hoặc lẫn lộn),

– Cải thiện giá trị cận LS (số lượng BC giảm) và X-quang (kích thước vùng

• Xét nghiệm khác (chức năng thận, gan)

• Khả năng dung nạp với KS của BN

6 Theo dõi đáp ứng điều trị với KS

• Với BN không cho đáp ứng với điều trị KS trong 2-3

ngày, cần đánh giá lại nhằm xác định:

• Dẫn lưu phẫu thuật hoặc cắt bỏ mô bị nhiễm*

• Điều chỉnh đáp ứng viêm của ký chủ với nhiễm trùng:

– Corticosteroid toàn thân: có lợi trong điều trị viêm màng não, viêm

phổi do Pneumocystis ở BN AIDS

– Tạm thời ngưng hoặc giảm liều điều trị với các thuốc ức chế MD

– Yếu tố kích thích dòng BC hạt (BN giảm BC kéo dài bị nhiễm nấm sợi

xâm lấn)

– Globulin miễn dịch, IV: trung hòa độc tố/ VK trong điều trị viêm mạc

hoại thư do Streptococci nhóm A

• Probiotic (các chủng Lactobacillus và Saccharomyces): điều trị

tiêu chảy do C difficile

C Nguyên tắc sử dụng KS dự phòng trong phẫu thuật

• Kháng sinh dự phòng: là KS sử dụng trước, trong và sau

một qui trình chẩn đoán, điều trị hoặc phẫu thuật để

Không có gián đoạn trong quy trình mổ vô khuẩn.

Sạch-nhiễm Mở thông có kiểm soát đường hô hấp, tiêu hóa, miệng hầu, đường sinh

dục, đường tiểu, đường mật với lượng rò rất nhỏ/sai sót kĩ thuật nhỏ

Nhiễm Có tình trạng viêm cấp, không mủ hiện diện ở vết mổ Có lượng rò nhiều

từ đường tiêu hóa/Gián đoạn lâu trong kĩ thuật mổ

Dơ Tình trạng nhiễm khuẩn hiện rõ (apxe, mủ hoặc mô hoại thư hiện diện)

Tác nhân gây nhiễm thường gặp

Phẫu thuật Vi khuẩn thường gây nhiễm

Lồng ngực-tim Staphylococcus aureus, staphylococci coagulase (-)

Tiêu hóa Trực khuẩn gram âm đường ruột, vi khuẩn kị khí,