Nghiên cứu ứng dụng maltodextrin sản xuất ở việt nam làm tá dược sản xuất thuốc viên

m BOY TE TRUÔNG DAI HOC DÜOC HÀ NÔI •î*H* 'j~j-^ H*H» LE MANH HUNG NGHIÊN ClfU LfNG DUNG ■ MALTODEXTRIN SÂN XUÂT Ô VIÊT NAM ■ LÀM TÂ DlfOC SÂN XUÂT THUOC VIÊN (KHOÂ LUÂN * TÔT NGHIÊP * DUOC SŸ KHOÂ 2002-2007r: // 'c) r ' Nguôi hitâng dân Noi thuc hiên : Th.S. Nguyên Thi Trinh Lan : Bô mon Công nghiêp Dtïofc, Phông Thi nghiêm GMP Triïômg Dai hoc Diroc Hà Nôi Thôi gian thuc hiên : Tir thâng 2- 5/ 2007 HA NOI, THANG 05, NAM 2007 rPi — «Æ LÔI CÂM ON Nhân dip hoàn thành khoâ luân, tôi xin bày tô long câm an chân thành và sâu sàc tôi TS. Nguyên Thanh Hâi, Th.S. Nguyên Thi Trinh Lan là nguôi dâ tân tînh huông dân, chï bâo tôi hoàn thành de tài này. Tôi cüng xin câm an câc thày cô, kÿ thuât viên Truàng Dai hoc Duac Hà Nôi nôi chung và Bô mon Công nghiêp Duac, Phông GMP nôi riêng dâ giüp dô, tao diêu kiên thuân lai cho tôi trong quâ trinh thuc hiên khoâ luân. Và cuôi cùng, cho phép tôi duac câm an nhüng ng irai thân trong gia dïnh, ban bè nhùng nguôi luôn quan tâm, giüp dô, dông viên tôi trong thôi gian thirc hiên khoâ luân. Hà Nôi, ngày 9 thâng 5 nam 2007 Sinh viên Lê Manh Hùng MUC LUC DAT VAN D E ..................................................................................................................1 PHAN I: TÔNG QUAN................................................................................................ 2 1.1. CÂC PHlTONG PHÂP SÀN XUAT VIÊN NÉN...............................................2 1.1.1. Phuang phâp tao hat.......................................................................................2 1.1.2. Phuang phâp dâp thâng..................................................................................3 1.2. MOT SÔ CHI TIÊU KŸ THUÂT TRONG SÂN XUAT VIÊN NÉN............. 4 1.2.1. Chï tiêu kÿ thuât cüa bôt, hat ....................................................................... 4 1.2.2. Chï tiêu kÿ thuât cüa viên.............................................................................. 6 1.3.TÂ DUOC DÂP THÂNG......................................................................................7 1.3.1.Yêu eau doi vôi tâ duac dâp th ân g ................................................................7 1.3.2. 1.4. Phân loai tâ duac dâp thâng.....................................................................8 VÀI NÉT VÈ DUOC CHAT VÀ TÂ DUOC............................................. 10 1.4.1. Maltodextrin................................................................................................10 1.4.2.Tinh b ô t ....................................................................................................... 12 1.4.3. Natri diclofenac .....................................................................................13 PHAN II: THITC NGHIÊM VÀ KÊT QUÀ............................................................ 15 2.1. NGUYÊN VÂT LIEU ........................................................................................ 15 2.1.1. Nguyên lieu vâ hoa chât............................................................................... 15 2.1.2. Dung eu, thiét bi............................................................................................15 2.2. PHUONG PHÂP THlTC NGHIÊM....................................................................15 2.2.1. Phucmg phâp diéu ché hôn hçfp tâ duac dâp thâng..................................... 15 2.2.2. Phuang phâp dânh giâ hat ...........................................................................16 2.2.3. Phuong phâp bào ché viên............................................................................19 2.2.4. Phuong phâp dânh giâ viên ...................................................................... 19 2.3. KÊT QUÂ THÜC NGHIÊM VÀ NHÂN X É T ................................................ 20 2.3.1. Diéu chê' hôn hop tâ duac dâp thang tù maltodextrin và tinh b o t.............20 2.3.2. Khào sât tfnh chat hôn hop tâ duoc............................................................ 24 2.3.3. Khâo sât tmh chât viên nén khi phô'i hop hôn hop tâduoc vôi duoc chat natri diclofenac trong công thifc dâp thàng thuôc................................................ 31 2.3.4. Nghiên ciïu üng dung hôn hop tâ duoc trong công thüc dâp thang thuôc33 KÊT LUÂN VÀ DE XUÂ T........................................................................................39 TÀI LIEU THAM KH ÀO..........................................................................................40 CHÜ GIÂI CHÜ VIÉT TÂT BP Bristish Pharmacopeia (Duçfc diën Anh) DDDKLV Dô dông dêu khô'i luang viên DDVN III Duac diën Viêt Nam III KLPT Khôi luang phân tir KTTP Kich thuôc tiëu phân MCC Microcrystalline cellulose (Cellulose vi tinh TDDT Tâ duac dâp thâng USP United State Pharmacopeia (Duac diën Mÿ) DAT VAN DE Thuôc viên nén là dang thuôc cô nhiêu un diëm noi bât: phân liêu chfnh xâc, tuôi tho cao, nguôi bênh dê sir dung, thuân tien trong sân xuât công nghiêp, vân chuyën liru thông... Kÿ thuât sân xuât viên nén bàng phuong phâp dâp thâng cô nhiëu un diëm vê mât kinh të và cô thë khâc phuc duoc nhüng nhuoc diëm cüa phuong phâp xât hat uôt. Hiên nay, à Viêt Nam chûng loai TDDT cô không nhiêu và chü yeu là ngoai nhâp vôi giâ thành cao nhu: Avicel PH102, Fast-Flo lactose, Emcompress... làm tàng chi phi sân xuât. Trong dô, tinh bot bien tmh (modified starch) dâ diroc üng dung nhiêu làm TDDT diroc nhâp khàu duôi tên thuong mai nhu: Starch 1500, Lycatab, Primojel, Eragel. Maltodextrin là mot loai tinh bôt bien tmh cô dâc tmh cüa chat mang (carrier), chat dmh (binder), chat tron (lubricant), chat tao khô'i (bulker), chât râ (disintegrant).. .duoc sir dung trong công thuc viên nén vôi tÿ lê 2 40 % (khô'i luong/khôi luçmg) [6], [8]. Tai Viêt Nam, maltodextrin dâ duoc sân xuâ't tir tinh bôt sân sir dung enzym SEB-Star HTL tai công ty co phân thuc phâm Minh Duong- Hà Tây dat tiêu chuàn Duoc Diën Anh (BP) vôi tên thuong mai là Maltotab. Trong khi dô, tinh bôt là nguyên liêu rê tiên, de kiëm à nuôc ta. Tinh bôt cô khâ nâng tron chây và tinh chiu nén kém, hüt àm, làm cho viên bô dan ra và dê bi nam mô'c trong quâ trinh bâo quân [1]. Do dô chüng tôi tien hành phô'i hop maltodextrin và tinh bôt vôi mue dich tao duoc hôn hop TDDT cô khâ nâng tâng cuông giâi phông duoc chât tir dang thuôc. Tir dâc diëm này chüng tôi tiên hành nghiên cüar dê tài: “Nghiên cûu ürng dung maltodextrin sân xuât à Viêt Nam làm ta diroc sân xuât thuôc viên”. Vôi câc mue tiêu eu thë sau: /. Dieu che hôn hop tâ duçfc dâp thâng tù maltodextrin và tinh bôt bâng phuong phâp xât hat liât và khâo sât tinh chât cüa hôn hçfp tâ duoc. 2. Khâo sât tinh chât cüa viên nén khi phoi hop hôn hop tâ duoc vôi duoc chât natri diclofenac. 3. Nghiên cûu ûng dung hôn hop tâ duoc trong công thûc viên nén natri diclofenac. 1 P H A N I: TÔNG QUAN 1.1. CÂC PHlTCNG PHÂP SÀN XUÂT VIÊN NÉN Cô 2 phuong phâp sân xuât viên nén chmh: - Phuong phâp tao hat (tao hat uôt và khô). - Phuong phâp dâp thang. 1.1.1. Phirong phâp tao hat a. Mue dich tao hat [9], [18] - Trânh su phân lop cûa câc thành phân khâc nhau tronghôn hop. - Tâng dô tron chây cüa bôt. - Tâng tfnh chiu nén cüa hôn hop. - Giâm hiên tuçmg dfnh chày coi khi dâp viên dogiâmdiên tîch tiép xüc giùa nguyên lieu vôi thành coi (giâm ma sât). - Lÿ do khâc nhu: + Dôi vôi nhùng nguyên lieu dôc sê làm giâm nguy hiëm phât sinh trong quâ trinh tiép xüc. + Nhûng nguyên lieu dê hüt âm cô thé bi dfnh và tao thành bânh nêu bâo quân. Viêc xât hat làm giâm hâp thu hoi âm cüa hat và làm thay déi khâ nâng chày cüa hat. + Xât hat làm tâng tÿ trong cüa hôn hop, làm thuân loi cho câc thiét bi dong thé tfch, thuân loi cho quâ trinh vân chuyën và bâo quân. b. Ban chat cüa câc liên kê't trong quâ trinh tao hat - Luc dfnh (lue cô két) trong câc eau nôi châ't long bât dông: Hlnh thành do su tao thành câc lôp hâp phu hoâc do su hiên diên cüa câc dung dich dfnh cô dô nhôt cao. Câc liên két này duoc tao trên bê mât câc tiëu phân hïnh eau vôi su hiên diên cûa câc chat long, nhung chüng thuông không dông gôp nhiêu cho dô bën cüa hat sau sâ'y. - Luc tuong tâc và lue mao quân trong câc film long di dông: Câc lue này tao thành co ché liên két tiëu phân quan trong nhât trong quâ trinh tao hat uôt. Chüng 2 chï tao thành câc eau nô'i long tam thôi (chat long bj bay hoi do quâ trînh làm khô). Tuy nhiên chung lai là câc thành phân không thé thiéu duac de tao câc eau nô'i rân. - Câc eau nô'i chât rân: Câc thành phân duoc hînh thành và duoc giû vôi nhau bôi eau nô'i rân là mot co ché pho bien tao câc lien kê't trong hat. Câc câu nô'i chat rân duoc tao thành tir câc chât rân (PVP, dân chât cellulose, hô tinh bôt) hoâc su két tinh cûa câc chât dâ hôa tan là hai loai quan trong nhât trong co ché tao hat. - Luc hâ'p dân giùa câc tiëu phân: + Luc tinh diên co thë tao thành lien két trong giai doan sâ'y nhung không co vai trô làm bên vùng tiëu phân. + Luc Van der Waals tuy manh hün lue tinh diên nhung chï cô vai trô quan trong trong quâ trînh tao hat khô, chüng ânh huông dê'n dô bên cüa hat. 1.1.2. Phirtmg phâp dâp thâng a. Dinh nghïa [15] Dâp thâng là phuang phâp dâp viên trong do viên duoc tao thành khi dâp truc tiép hôn hop bôt duoc chât và tâ duoc thich hop sau khi hôn hop này chây mot câch dông nhât vào cô'i cûa mây dâp viên. Câc duoc châ't co thë duoc bao lên mot tâ duoc khâc nhung nôi chung dâp thâng duoc coi nhu không qua giai doan tao hat. b. Uu nhtfc/c diëm [1], [9], [15] + Uu diëm - Trong quâ trînh sân xuâ't không qua nhiêu công doan nhu sây, tao hat nên giâm thài gian sân xuâ't, giâm thiê't bi, dung eu tham gia vào quâ trînh sân xuâ't và viêc vân hành kiëm soât câc giai doan, do do giâm chi phi sân xuâ't. - Nhiêt và âm không tham gia vào quâ trînh do dô cô thë âp dung dô'i vôi nhûng nguyên lieu dê bi phân hüy bôi âm và nhiêt. - Trong quâ trînh dâp thâng thuông phâi thêm tâ duoc tron tuy nhiên dô'i vôi nhûng TDDT nhu MCC thî không cân thiê't do dô càng làm giâm chi phi sân xuât. - Viên thuông dê râ, râ nhanh hün phuong phâp xât hat uôt. Do khi sân xuâ't vai phuang phâp xât hat uôt duac châ't bi liên kê't chât vôi câc thành phân khâc thông qua tâ duoc dmh làm kéo rài thôi gian râ nhât là tâ duac dmh nhu gelatin, gôm arabic. Mât khâc, tao hat côn làm giâm diên tfch tiép xüc cüa duoc châ't vôi 3 môi truông hôa tan, làm giâm toc dô hôa tan ban dâu cüa duac châ't. - Toc dô hoà tan ft bi thay doi trong quâ trinh bâo quân. + Nhuçfc diêm - Thuông cô dô bên ca hoc không cao. - Chênh lêch hàm luang giùa câc viên trong mot lô mé nhiêu khi là khâ lôn do sir tâch lôp. - Sô luang duac chat cô câu trüc tinh thé dêu dân, tran chây và liên két tôt cô thë dâp thang thành viên không càn thêm tâ duac nhu natri clorid, urotropin, không nhiéu. Da sô truông hop muô'n dâp thang phâi trôn thêm tâ duac cô khâ nâng tran chây dé câi thiên dô chây và khâ nâng chiu nén cüa duac chat. Nêu duac chat cô dô tran chây và dô chiu nén kém thi luang ta duac càn thêm vào cô thë chiém tôi 7075 % khôi luang viên. - Giâ thành câc TDDT thuông cao. - Khô khân khi duac chat dùng liéu cao trong viên, duac chat siêu min. 1.2. MOT SÔ CHÎ TIÊU KŸ THUÂT TRONG SÂN XUÂT VIÊN NÉN 1.2.1. Chï tiêu kÿ thuât cüa bot, hat [1], [4], [9], [10], [15], [16], [18], [20] 1.2.1.1. Kich thuôc tiêu phân và phân bokîch thuôc tiêu phân Phân bô KTTP bot biëu thi müc dô phân bô kich thuôc cûa câc hat trong toàn khôi bôt. Phân bô KTTP duac tfnh theo % khôi luang câc phân doan KTTP. KTTP cüa hat liên quan dén câc tmh chat khâc cüa hat nhu khâ nâng tran chây, khâ nâng hôa loâng: hat nhô thuông cô xu huông két tâp do lue hüt giùa câc tiëu phân lôn và khi KTTP 4 trong mach thâng và liên két glucosid 1 -> 6 tai diëm nhânh. Amylopectin cô phân tü luçmg lôn hon khoâng 106- 107 gôm 5000 - 50000 don vi glucose và phân nhiêu nhânh. Hînh 1.3. Câ'u tao cüa amylopectin - Théo công thûc cüa Hawworth * Tinh chât [3] - Dô tan: Tinh bôt không tan trong nuôc lanh. Trong nuôc nông phân amylose tan côn amylopectin không tan và truüng nô thành hê keo. - Gôc quay circ: [c ^ ]^ ^ = +195°. 12 - Thüy phân: Dun nông trong nuôc tao thành dextrin, néu cô acid phân üng này xây ra nhanh tao thành câc D - Glucose. 1.4.3. Natri diclofenac [5], [11], [12], [17], [19], [21], [22] * Công thüc phân tü: C14H10Cl2NNaO2 * Công thüc câu tao [11] | ^ ^ ^ C 0 2Na Hïnh 1.4. Câu tao cûa natri diclofenac KLPT=318,1 d.v.C * Tên khoa hoc: Mononatri [2-(2,6- dichloroanilino) phenyl] acetat * Tînh chât\ Tinh thë hay bot két trâng hoâc hoi vàng, ft hüt âm, hoi tan trong nuôc, tan trong ethanol, iï tan trong aceton, hâu nhu không tan trong chloroform và ether, tan hoàn toàn trong methanol. Dô tan cüa natri diclofenac trong dung dich dêm natri phosphat 0,1N, pH = 7,2 ô nhiêt dô phông là 4,26 mg/ml, à 50°C là 14,54 mg/ml, dung dich dêm cô thêm 10 % ethanol thi dô tan tâng lên 16,39 mg/ml ô nhiêt dô phông. pH cüa dung dich 1% trong nuôc là 7 - 8,5. Nhiêt dô nông chây là 280°C kèm su phân hüy. Dô tan cûa natri diclofenac trong nuôc thay doi theo pH môi truông hoà tan, nhiêt dô và dung môi (bàng 1.2) [19]. Bàng 1.2: Môi tuong quan giua pH cüa môi truông và dô tan cüa natri diclofenac trong nuôc pH môi trircmg 1,2 -3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 7,5 Dô tan (10'2mg/ml) [...]... thi khõ nng lien kột cõc tiởu phõn dở tao thnh viờn duụi tõc dụng cỹa lue nộn 1.2.1.5 Dụ dụng nhõt Biởu thi dụng nhõ't trong ton khụl bụt hay khụ'i hat vờ cõc mõt nhu phõn bụ dộu cõc kfch cụ hat, dụng nhõt vờ dụ m, hm luỗmg thnh phõn cõc duoc chõt 1.2.2 Chù tiờu k thuõt cỹa viờn 1.2.2.1 Dụ bờn ccf hoc * Dụ cỷng [10], [16], [23] Dụ cỷng cỹa viờn l mot trong cõc thụng sụ thở hiờn dụ bờn co hoc cỹa viờn,... liờn kột 10 a -(l^ 6) Maltodextrin l sõn phõm thựy phõn khụng hon ton cỹa tinh bụt bng acid hoõc enzym *Cõu truc * Tmh chõt Maltodextrin diroc ỹng dung lm lm tõ duoc dụng viờn nộn, lm mng capsule dụng viờn nang Maltodextrin duoc sỹ dung trong cụng thỷc viờn nộn lm tõ duoc dinh, dụn, r, phụ'i hop lm TDDT trong cụng thỹc t lờ thay dụi tir 2 - 40% (theo khụi luong) Maltodextrin cụ thở sỹ dung phụi hop vụi... tron chõy v chiu nộn tụt nhung hõo õm * ManitoI Manitol l dụng phõn quang hoc cỷa sorbitol khụng lm cho viờn nộn tõng dụ bộn co hoc nhu sorbitol, it hỹt õm hon v dang tinh thở cụ thở dựng dở dõp thang 1.4 VI NẫT Vấ DUOC CHAT V T DUOC 1.4.1 Maltodextrin [7], [8], [11], [14], [20] * Cụng thỹc: (Q H 10O5)n.H2O KLPT: 900 - 9000 d.v.C Thộo USP mụ tõ, maltodextrin l chõt khụng ngot, saccharid dinh duụng hụn... Khi t lờ maltodextrin nhụ hon hoõc bng 5 % lue dõp 500 kg khụng hợnh thnh viờn do luỗmg maltodextrin thõp khụng tao duoc liờn kột hợnh thnh hat dụng thụi do tac dụng cỹa tmh chiu nộn kộm cỹa tinh bụt ^ Nhõn xột chung Trong cõc cụng thirc tao hat uụt, hat bo chộ theo CT6 cụ khõ nng chiu nộn cao nhõt v t lờ bụt min thõp nhõt vợ võy chung tụi chon t lờ maltodextrin v tinh bụt l 15 % (CT6) dở tiộn hnh... 0,5 - 1% lm tõ duoc tron Maltodextrin lm tõng khõ nõng hụa tan cỹa duoc chõt khụ tan tự dang thuục (vi du: natri diclofenac [8]) Maltodextrin cụ xu huụng lm tõng dụ õm cỹa hụn hop nhiờu hon trong quõ trinh bõo quõn so vụi MCC [8] Duụi diờu kiờn pH v nhiờt dụ ft thav dụi maltodextrin cụ thở tham gia phõn ỹng maillard vụi aminoacid gõy ra biờ'n mõu thnh vng hoõc nõu, ngoi ra maltodextrin tuong ky vụi... Nguụn gục Tiờu chuan Viờt Nam DDVNIII Tinh bụt sõn Cellulose vi tinh thở Di Loan cru /vu? ? Natri diclofenac Trung Quụ'c Aceton Nh sõn xuõ't DDVNIII Trung Quụ'c Tinh khiờ't hoõ hoc Nuục cõ't mot lõn Viờt Nam DDVNIII Maltotab (maltodextin) Viờt Nam BP Trung Quụ'c Tinh khiờ't hoõ hoc H Lan Nh sõn xuõ't Magnesi stearat Aerosil200 2.1.2 Dung eu, thiờ't bi - Mõy do t trong biởu kiờ'n ERWEKA SVW - Mõy... vụi tan sụ' luong v thở tich sau khi gụ cỹa khụ'i hat - Tien hnh: Lm 3 lõn lõ'y kờ't quõ trung bùnh Cõn m (g) (khoõng 3g) hat cho vo ụ'ng dong 10 ml, doc thở tich khụ'i hat (Vth0) Sau dụ dt ụ'ng dong lờn mõy do t trong biởu kiờ'n ERWEKA SVM vụi tan sụ' gụ l 100 lõn/ phỹt, thụi gian gụ l 30 giõy Doc thở tich khụ'i hat sau gụ (Vbk) - Kờ't quõ: V Trong dụ : d= m d: l t trong (thụ, biởu kiờ'n) (g/cm3), m:... tan cho hon nỹa sụ chuyờn luõn viờn nộn dua vo duoc diởn v tmh chõt sõn pham cỹa hõng sõn xuõt cụ uy tm thuụng dua ra chợ tiờu ny 1.3.T DlTOC DP THANG 1.3.1.Yờu cu doi voi tõ duac dõp thang [1], [9] - Dụ tran chõy tụt, chõy qua thiờ't bi dờ dng dở dõm bõo dụng dởu phõn liờu - Kich thuục hat nờn thich hop trõnh nhỹng hat cụ kich thuục quõ nhụ cụ thở gõy phõn lụp khi trụn hoõc khi dõp viờn Trong phuong... trong mụi truụng dụ õm cao do MCC hõp thu hoi m v lm giõm lue liờn kột hydro, tuy nhiờn co thở trụ lai tinh trang ban dõu khi chuyởn sang mụi truụng cụ dụ õm thõ'p hon Do kich thuục tiởu phõn nhụ nờn Avicel cụ khõ nng tron chõy thõ'p hon hõu hờt cõc TDDT khõc v giõ thnh cao nờn han chờ' sir dung Mot nhuoc diởm khõc l khi sỹ dung trờn 80% MCC trong cụng thifc vụi cõc duoc chõ't khụ tan trong nuục chung... dang lactose tinh thở, tao duoc hat duụi dang hlnh cõu, cụ khõ nõng tran chõy v chiu nộn tụt, it hỹt õm Tablettose cụ khõ nõng chiu nộn tụt hon lactose phun sõy nhung kộm hon Fast-flo lactose + Lactose khan duoc tao ra do mõt nuục, tao tinh thở 93C chuyởn sang dang J3 cụ dụ chju nộn tụt, cụ khõ nõng hụa tan nhanh nhung khõ nõng tron chõy han chộ do t lờ bot min cao (15 - 50% tiởu phõn cụ kich thuục ... 2.1.4 Dụ chiu nộn Dụ chiu nộn l dai luỗmg biởu thi khõ nng lien kột cõc tiởu phõn dở tao thnh viờn duụi tõc dụng cỹa lue nộn 1.2.1.5 Dụ dụng nhõt Biởu thi dụng nhõ't ton khụl bụt hay khụ'i hat vờ... viờn nộn bng phuong phõp dõp thõng cụ nhiởu un diởm vờ mõt kinh tở v cụ thở khõc phuc duoc nhỹng nhuoc diởm cỹa phuong phõp xõt hat uụt Hiờn nay, Viờt Nam chỷng loai TDDT cụ khụng nhiờu v chỹ... TT BP Bristish Pharmacopeia (Duỗfc diởn Anh) DDDKLV Dụ dụng dờu khụ'i luang viờn DDVN III Duac diởn Viờt Nam III KLPT Khụi luang phõn tir KTTP Kich thuục tiởu phõn MCC Microcrystalline cellulose