Nghiên cứu tính chất lưu biến của một số hệ tá dược ứng dụng trong dạng bào chế

Nguyên nhân có thể là do việc thiết kế công thức thuốc đảm bảo độ ổn định về thể chất chưa được nghiên cứu đầy đủ.Hiện nay khi xây dựng tiêu chuẩn chất lượng của dạng bào chế hỗn dịch, n

BỘ Y TỂ IRƯdỉirG ĐẠI HỌC DƯỢC IIÀIKỘI

^

v ữ THỊ THU HÀ

NSHIÊN cúll lÌHH CHẮT ụm BIẾN CỦA ROT stf HỆ TA DUỢC dNG nụNS

ĨR0N6 DẠHG bÃO chế

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHÓA 1997 • 2002

Hà ỊỊệ£, tháng OSnăm 2002 V " / J

_ _

Lời đầu tiên tôi xin bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc tới :

Tiến sĩ Phạm Ngọc Bùng

Và Tỉến sĩ Đào Minh Đức Những người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành khoá luận này Sự quan tâm và chỉ bảo của các thầy đã giúp đỡ tôi vượt qua những

bỡ ngỡ và khó khăn bước đầu trong quá trình làm thực nghiệm.

Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy giáo, cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, Bộ môn Hoá đại cương - Vô cơ - Hoá lý, Bộ môn GMP và Trung tâm Kiểm nghiệm Dược phẩm - Mỹ phẩm Sở Y tế Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khoá luận đúng dự định.

Nhân dịp này tôi cũng xin được gửi tới toàn thể các thầy cô giáo Trường

ĐH Dược Hà Nội lời cảm ơn chân thành nhất bởi sự dìu dắt và dạy bảo của các thầy cô trong suốt 5 năm qua Tôi xin hứa sẽ tiếp tục cố gắng để xứng đáng với công ơn của các thầy cô.

Cuối cùng tôi xỉn cảm ơn gia đình và bè bạn tôi, những người đã luôn giúp đỡ và động viên tôi trong học tập cũng như trong cuộc sống.

Hà Nội, 5/2002.

Sinh viên

Vũ Thi Thu Hà

M ỤC LỤC

Trang Lời cảm ơn

Chú giải chữ viết tắt

ĐẶT VẤN ĐỂ 1

PHẦNl TỔNG QUAN 3

1.1 Một vài nét vê lưu biến học và độ nhớt 3

1,1.1 Khái niệm về lưu biến học 3

1.1.2 Độ nhớt 4

1.2 Các yếu tô ảnh hưởng đến tính chất lưu biến 11

1.2.1 Nhiệt độ 11

1.2.2 Lực trượt 11

1 2.3 Thòi gian 12

1.2.4 Nồng độ các thành phần 12

1.2.5 Tình trạng mẫu trước khi đo và điều kiện đo m ẫu 12

1.2.6 Đặc tính của hệ phân tán 13

1.3 Sự liên quan giữa tính chất lull biến với độ ổn định vật lý của hệ phân tán 13

PHẦN 2 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 15

2.1 Nguyên liệu và phương pháp 15

2.1.1 Nguyên liêu và thiết b ị 15

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 17

2 2 Kết quả thực nghiệm 22

2.2.1 Khảo sát tính chất lưu biến của một số tá dược và hệ tá dược dùng trong dạng bào chế 22

2.2.2 Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến tính chất lưu biến trên các dạng bào chế : thuốc mỡ, cream, gel 31

2.2.3 Đánh giá sự ảnh hưỏfng của tính chất lưu biến tói độ ổn định vật lý của dạng bào chế 41

PHẦN 3 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 44

TÀI LIÊU THAM KHẢO

Công thứcCarboxymetylcellulose Hydroxypropylmetylcellulose Natri Carboxymetylcellulose Propylenglycol

International System Unit Centi Gam See

nhiệt độ Cencius thời gian (giây, phút)

Những dạng bào chế có cấu trúc hỗn dịch, nhũ tương, cream, gel cũng đang được các công ty Dược, các xí nghiệp Dược trong nước quan tâm sản xuất Tuy nhiên những chế phẩm thuốc có cấu trúc như trên đang lưu hành trên thị trường còn tồn tại một số nhược điểm về độ ổn định, ví dụ: một số mẫu thuốc mỡ tetracyclin 1% có hiện tượng biến đổi về thể chất, chảy thấm tá dược ra ngoài, dược chất bị lắng đọng; một số mẫu cream bị tách lớp trong quá trình bảo quản Nguyên nhân có thể là do việc thiết kế công thức thuốc đảm bảo độ ổn định về thể chất chưa được nghiên cứu đầy đủ.

Hiện nay khi xây dựng tiêu chuẩn chất lượng của dạng bào chế hỗn dịch, nhũ tương, cream các nhà sản xuất thường đưa ra các chỉ tiêu thông thường của một dạng bào chế như định tính, định lượng, các chỉ tiêu về thể chất chủ yếu là mô tả cảm quan hoặc đưa ra các chỉ tiêu về nhiệt độ nóng chảy, chưa

có chỉ tiêu về độ nhớt, chỉ tiêu này được các nhà sản xuất nước ngoài quan tâm và được đưa vào chỉ tiêu chất lượng của nhà sản xuất

Lưu biến học là một ngành khoa học nghiên cứu về sự chảy và thể chất của nguyên liệu và sản phẩm giúp cho các nhà bào chế thiết kế và kiểm nghiệm đánh giá một dạng thuốc đảm bảo có một quy trình sản xuất hợp lý cũng như đảm bảo độ ổn định của thuốc Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi

đã tiến hành thực hiện khoá luận " Nghiên cứu tính chất lưu biến của một số

tá dược ứng dụng trong dạng bào chế ” với các mục tiêu như sau:

1, Áp dụng phương pháp đo độ nhớt trên nhớt kế quay để khảo sát tính chất lưu biến của một số tá dược và hệ tá dược được dùng trong dạng bào chế.

2 Bước đầu đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố: nhiệt độ, tốc độ khuấy trộn, nồng độ các thành phần đến tính chất lưu biến của tá dược nhằm đóng góp một số tư liệu cho việc thiết kế công thức thuốc thuộc hệ phân tán như nhũ tương, cream, hỗn dịch nhằm đảm bảo độ ổn định vật

lý của chế phẩm.

Phần 1

TONG QUAN

1.1 MỘT VÃI NÉT VỀ LƯU BIÊN HỌC VÃ ĐỘ NHỚT.

1.1.1 Khái niệm về lưu biến học [6], [11]

Lưu biến học(rheology) là ngành khoa học ngiên cứu về sự biến dạng của chất rắn, sự chảy của chất lỏng Hai nhà bác học Bingham và Crawford là những người đẩu tiên nghiên cứu và đưa ra khái niệm này vào năm 1919 [4]Đối tượng nghiên cứu của lưu biến học là sự phối trộn và sự chảy của các chất; quá trình đóng gói bán sản phẩm Thông qua những nghiên cứu về độ nhót của các dung dịch thực, của các hệ keo, Scott-Blair đã nhận thấy tầm quan trọng của lưu biến học trong ngành Dược và đã áp dụng những lý thuyết về tính chất lưu biến vào thiết kế công thức và kiểm nghiệm các dạng bào chế: hỗn dịch, nhũ tương, bột nhão, thuốc mỡ và viên nén bao phim Các nhà sản xuất dược phẩm

và mỹ phẩm trong khi sản xuất cream, thuốc mỡ, lotio cần phải đảm bảo những yêu cầu về độ đồng nhất và tiêu chuẩn về thể chất có liên quan đến tính chất lưu biến của các sản phẩm Khi lưu biến học chưa được biết đến thì những tiêu chuẩn này đã được các nhà kiểm nghiệm đánh giá bằng cảm quan Hạn chế lớn của phương pháp này là mang tính chủ quan của phép thử trong điều kiện môi trưcmg luôn thay đổi Xét về quan điểm khoa học vẫn thiếu ;nột phương pháp khách quan để phân biệt những tính chất khác nhau có liên quan đến thể trạng chung của chế phẩm Nếu như những tính chất lý học đặc trưng này được mô tả

và nghiên cứu khách quan theo lưu biêh học thì có thể thu được những thông tin

có giá trị để thiết kế các dược phẩm được tốt hơn

Tính chất lưu biến của một chế phẩm có thể chất lỏng cho đến bán rắn có ảnh hưởng đến độ ổn định và sinh khả dụng của thuốc Độ nhớt đã được chỉ

ra là có liên quan đến khả năng hấp thu thuốc ở bệnh nhân [7], [9]

Tính chất lưu biến của một sản phẩm còn có vai trò quan trọng trong vấn

đề lựa chọn đúng thiết bị sản xuất Bỏà vì nếu không lựa chọn đúng trang thiết

bị thì sản phẩm có thể không đạt tiêu chuẩn đề ra [8], [13], [14]

Trong những năm gần đây, lý thuyết về lưu biến học còn được áp dụng vào nghiên cứu về sơn, mực, bột nhão nguyên vật liệu xây dựng có thể nói lưu biến học đang này càng được chú ý và ứng dụng rộng rãi [5]

1.1.2 Độ nhớt.

Khái niệm: Độ nhót của một chất lỏng được mô tả một cách đơn giản

chính là sự kháng lại sự chảy hoặc sự chuyển động Độ nhớt được tìm ra khi nghiên cứu về đặc tính chảy của vật chất Newton là người đầu tiên nghiên cứu định lượng sự chảy của chất lỏng và nêu ra định luật Newton [7], [8], [16]

Định luật Newton về sự chảy: [1], [8], [11]

Khối chất lỏng được coi gồm những lóp phân tử xếp song song(hình 1) Lớp đáy được xem như cố định Nếu lớp trên cùng di chuyển với một tốc độ hằng định thì mỗi lớp bên dưód sẽ di chuyển với một tốc độ tỷ lệ với khoảng cách của nó so với lớp đáy Biến thiên tốc độ dv giữa hai lớp cách nhau một khoảng dr gọi là gradient tốc độ (dv/dr) hay vận tốc trượt Lực tác dụng trên một đơn vị diện tích (F'/A) gọi là lực trượt hay thế trượt Độ nhớt của chất lỏng càng cao thì lực trượt cần thiết để tạo nên một độ chảy xác định càng phải lớn Vì vậy, tốc độ trượt tỷ lệ vói lực trượt

dvd7 = Vj (gradient vận tốc hay tốc độ trượt)Phưoỉng trình (1) thường được viết dưói dạng:

PsV

Như vậy độ nhót bằng lực tác dụng trên một đơn vị diện tích chất lỏng để gây ra một sự chảy có gradient vận tốc là Vs

dv

Hình 1- Lực trượt tạo nên một gradient vận tốc trượt gỉữa các bản

mặt song song của chất lỏng

Đơn vị của độ nhớt là poise (ký hiệu là p ), là lực trượt cần thiết để gây nên tốc độ chảy Icm/giây giữa hai mặt song song của chất lỏng có bề mặt lcm^

và cách nhau Icm Hay dùng hom cả là centipoise(cP) và IcP = 10'^p [8]Theo hệ đơn vị CGS đơn vị của r| là dyn cm'^ giây hoặc g.cm * giây ' [3]Theo hệ đơn vị SI đơn vị của T| là Pa.s và IcP = ImPa.s

Một đại lượng cũng hay được dùng trong lưu biến học đó là độ lỏng(|j,), là nghịch đảo của độ nhớt:

1

Chúng ta cần phân biệt các loại độ nhớt [3]

-Độ nhớt tuyệt đối: theo định nghĩa trên

-Độ nhớt tương đối: là tỷ lệ giữa độ nhổft tuyệt đối của hai chất lỏng ở cùng

một nhiệt độ, độ nhớt tưofng đối là một số không có thứ nguyên

-Độ nhớt động học (v): là tỷ số giữa độ nhớt tuyệt đối (Pa.s) và khối lượng

riêng (p) của chất lỏng(kg/m^) cả hai giá trị đều được xác định ở cùng

- Gradient vận tốc tỷ lệ thuận vói lực tác dụng

- Hệ số ma sát nội không phụ thuộc vào lực tác dụng và gradient vận tốc

mà chỉ phụ thuộc vào nhiệt độ Đường biểu diễn sự chảy của chất lỏng Newton là một đường thẳng đi qua gốc toạ độ: có trục tung biểu thị tốc độ trượt và trục hoành biểu thị lực trượt

Hình 2-Đồ thị biểu diễn sự chảy của chất lỏng Newton

Hình 3 - Đồ thị biểu diễn độ nhớt của chất lỏng Newton

Thuộc nhóm này gồm các chất lỏng có phân tử lượng nhỏ như nước, ethanol, benzen, glycerin, cloroform, các dung dịch thật như siro, dung dịch keo loãng, dụng cụ thích hợp dùng để đo độ nhớt của chất lỏng Newton đó là nhớt kế mao quản hoặc nhớt kế bi roi

* Hệ chất lỏng không Newton.

Các chất lỏng không Newton hay còn gọi là các chất lỏng bất thưcmg là những chất lỏng mà sự chảy của chúng không tuân theo đúng phưoíng trình Newton Đặc trưng của loại chất lỏng này là mức độ thay đổi độ nhót khi thay đổi tốc độ trượt hay nói cách khác là tốc độ chảy của chất này không tỷ lệ thuận với lực tác dụng Nhóm các chất lỏng không Newton thường được chia

ra thành các chất dẻo, chất giãn nở, chất thixotrop và chất rheopexy

- Chất dẻo:

Đặc điểm của chất dẻo là luôn phải có một lực tác dụng cần thiết cho sự chảy bắt đầu Lực này được gọi là giá trị tói hạn Đường biểu diễn sự chảy của chất dẻo không phải là một đưòmg thẳng bắt đầu từ gốc toạ độ mà là một đường cong cắt trục hoành tại một điểm nào đó

Hình 4

Ps

Hình 5 Hình 4' Đồ thị biểu diễn sự chảy của chất dẻo Hình 5 - Đồ thị biểu diễn độ nhót của chất dẻo

+Tại A: Được gọi là điểm chảy thực tế có lực trượt tối thiểu cho sự chảybắt đầu là Ps,

+Tại B: là điểm chảy lý thuyết có lực trượt là Psj.

+Tại C: là điểm chảy mà bắt đầu từ đó chất lỏng chảy tuân theo định luật Newton tức là lực trượt tỷ lệ thuận với tốc độ trượt và đường biểu diễn là một đường thẳng- điểm c gọi là giới hạn chảy trên có lực trượt là PS3

-Chất giả dẻo '(pseudoplastic)

Đặc điểm của loại chất này là độ nhớt giảm vói sự tăng của lực tác dụng Nghĩa là mối tương quan giữa Ps - Vs không còn là tỷ lệ nghịch nữa Đưcmg biểu diễn sự chảy của chất giả dẻo là một đường cong đi qua gốc toạ độ và lõm về phía trục hoành

Nguyên nhân của sự giảm độ nhớt khi tăng áp lực trượt là do trong cấu trúc của các chất giả dẻo thưcmg có các tiểu phân dạng sợi sắp xếp lộn xộn Dưới tác dụng của lực trượt các tiểu phân được sắp xếp theo một hướng nhất định song song vói nhau, do đó chúng dễ trượt lên nhau gây ra sự chảy, như vậy khi lực trượt tăng thì độ nhớt giảm Độ nhớt giảm cho đến khi toàn bộ các phân tử trong chất giả dẻo được sắp xếp lại song song với hướng chảy, bắt đầu lúc này đường biểu diễn sự chảy là một đường thẳng, độ nhớt hằng định và là nhỏ nhất.

- Chất giãn nở:

Chất giãn nở có đặc tính là độ nhớt tăng lên khi tăng lực trượt dưới tác dụng của lực cơ học những hệ phân tán đặc có thể rắn lại sau đó lại chảy ra sau khi ngừng tác dụng lực vào hệ

Trong thực tế những hệ này thưòỉng có sự tăng thể tích khi chảy vì vậy còn được gọi là hệ dẻo trương Đường biểu diễn sự chảy của chất giãn nở là mộtđường cong đi qua gốc toạ độ và lõm về phía trục tung

Vs

Hình 8 - Đồ thị biểu diễn sự chảy của chất giãn nở Hinh 9 - Đồ thị biểu diễn độ nhớt của chất giãn nở

Sự chảy này rõ ràng trái vói sự chảy của chất giả dẻo Sự chảy giả dẻo được gọi

là “ Sự chảy lỏng dần", sự chảy của chất giãn nở được gọi là “Sự chảy đặc dần".Loại chất giãn nở ít gặp hơn là chất giả dẻo hoặc chất dẻo 05 thể nó là hệ phân tán có nồng độ cao (>= 50%) của pác tiểu phân có kích tìiước nhỏ và không bị kết tụ

^ Ps

Hình 10- Đồ thị biểu diễn sự chảy của chất thixotropy

Khi tăng lực tác dụng ta được nhánh lên của đồ thị và khi giảm lực tác dụng ta được nhánh xuống Vói chất lỏng Newton thì đường lên và đường xuống sẽ trùng nhau Nhưng với chất lỏng không Newton thì hai đường sẽ không trùng nhau Hiện tưọng này được giải thích như sau: khi tăng lực tác dụng cấu trúc trong hệ bị phá vỡ, trong hệ sẽ có quá trình tự hồi phục nhưng tốc độ hồi phục chậm hơn tốc độ phá vỡ do đó đường biểu diễn của sự chảy tạo thành hai nhánh gọi là vòng lặp trễ, diện tích giữa hai nhánh đặc trưng cho tính thixotropy của hệ Chất thixotropy có độ nhớt giảm theo thời gian (H-11)

► T

Hình 7 i - Đồ thị biểu diễn độ nhớt theo thời gian của chất thixotropy

- Chất rheopexy: [11], [14], [16]

Nhóm chất này có đặc tính ngược lại với nhóm thixotropy Lưu biến đồ của chất rheopexy như hình 12 Chất rheopexy có độ nhớt tăng theo thòi gian (hình 13)

Những chất có đặc tính thixotropy hoặc rheopexy đều có thể thuộc ba loại chất: dẻo, giả dẻo, giãn nở

Nhiệt độ có ảnh hưởng rất lớn tói tính chất lưu biến, đặc biệt là những chất

có nhạy cảm cao vói nhiệt độ Sự phụ thuộc của độ nhớt vào nhiệt độ được biểu diễn bằng phương trình Arrhenius:

r|=A.e^^'^ [16]

A: Là hằng số phụ thuộc vào KLPT của phân tử chất lỏng

E: là năng lượng cần thiết để gây ra sự chảy giữa các tiểu phân

R: là hằng số khí

T: là nhiệt độ ở thời điểm đo

Ta thấy : Khi nhiệt độ tăng thì độ nhớt giảm

1.2.2 Lực trượt: [10]

Những chất lỏng không Newton bị ảnh hưởng nhiều bởi lực trượt Sự thay đổi lực trượt bằng cách thay đổi tốc độ trượt và sự kết hợp trục / tốc độ trượt phù hợp sẽ thu được kết quả chính xác sự thay đổi độ nhót

Các chất thuộc nhóm khác nhau: dẻo, giả dẻo, giãn nở có mối tương quan T|-Ps rất khác nhau và đặc trưng cho từng nhóm Chất dẻo có giá trị đặc trưng đó là lực tối thiểu cần thiết cho sự chảy, Chất giả dẻo có độ nhớt giảm khi tăng lực trượt, Chất giãn nở có độ nhớt tăng khi tăng lực trượt

1.2.3 Thời gian: [7]

Yếu tố thời gian có ảnh hưởng rất rõ trên hệ có đặc tính thixotropy và hệ

có đặc tính rheopexy Sự thay đổi độ nhớt diễn ra trong suốt thòi gian diễn ra

Một số nhà khoa học đã giải thích rằng có thể có những phản ứng hoá hoc

xảy ra ở tại một thời điểm này nhưng ờ thời điểm khác lại không xảy ra vì thế

độ nhớt ở mỗi thòi điểm khác nhau, hoặc sự khác nhau này cũng có thể do sự

thay đổi cấu trúc trong hệ

1.2.4 Nồng độ các thành phần: [1]

Có thể xem đây là một nhân tố làm thay đổi độ nhót rõ ràng và có thể kiểm soát được Khi tăng nồng độ các chất làm tăng độ nhớt thì độ nhớt của chế phẩm sẽ tăng lên Sự có mặt của các chất như: dẫn chất cellulose, gôm, PG làm tăng độ nhớt của chế phẩm Độ nhót tăng làm tăng độ ổn định của các dạng bào chế như hỗn dịch, nhũ tưoỉng

1.2.5 Tình trạng mẫu trước khi đo và điều kiện đo mẫu: [10]

Những tác động cơ học( sự quấy, trộn, rót, đi qua khe hẹp), yếu tố nhiệt độ xảy ra với hệ trước khi đo độ nhớt cũng làm thay đổi rất lófn độ nhớt của chúng khi đo Vì vậy vấn đề bảo quản mẫu và kỹ thuật bào chế cần phải được đảm bảo để không ảnh hưcmg tái tính chất lưu biến của mẫu

1.2.6 Đặc tính của hệ phân tán: [11]

Hệ phân tán và nhũ tương là những hệ trong đó có một hoặc nhiều pha phân tán vào trong môi trưcmg phân tán Tính chất lưu biến của hệ bị ảnh hưởng bỏi một số các yếu tố như: trạng thái tập họfp của các tiểu phân phân

1.3 Sự LIÊN QUAN GIỮA TÍNH CHAT Lưu BIÊN VỚI ĐỘ ổN ĐỊNH VẬT LÝ

Hệ phân tán được hình thành từ hai pha không đồng tan vói nhau, dưód tác dụng của lực cơ học, của các chất nhũ hoá mà một trong hai pha sẽ được phân tán vào pha kia Do vậy mà hệ kém ổn định về mặt nhiệt động học, kết quả là

dẫn đến sự tách lớp trong nhũ tương, sự kết cụm của các tiểu phân hỗn dịch

trong ngành Dược vấn đề ổn định vật lý của các chế phẩm như hỗn dịch, nhũ tương có ý nghĩa quan trọng bởi vì nó đảm bảo cho sự phân liều chính xác cho người bệnh, đảm bảo sử dụng thuốc an toàn, hợp lý, hiệu quả

Sự kém ổn định về mặt vật lý của hệ phân tán bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu

tố như: đặc tính bế mặt của các tiểu phân phân tán để tạo nên một lớp tiếp xúc giữa tiểu phân phân tán và môi trưòmg phân tán, tỷ trọng giữa hai pha, độ nhóft của môi trưòíng phân tán, kích thước tiểu phân phân tán Căn cứ vào những yếu

tô ảnh hưcmg này các nhà bào chế đã đưa ra những biện pháp nhằm khắc phục tính chất kém ổn định của các hệ phân tán [1], [13]

Ví dụ: với hỗn dịch có thể làm tăng độ ổn định bằng cách thêm các chất làm tăng khả năng độ thấm ướt của các tiểu phân như gôm, NaCMC lựa chọn môi trường phân tán có tỷ trọng không quá chênh lệch với tỷ trọng của tiểu phân tán đồng thòi có độ nhớt cao để tăng khả năng treo của hỗn dịch với các cream, nhũ tưong sự tách lớp tạo hai pha dầu, nước rõ ràng thể hiện sự kém ổn định của chế phẩm Yêu cầu cơ bản của cream, nhũ tương là phải mịn màng và đồng nhất Nguyên nhân chủ yếu của sự kém ổn định vật lý của hệ phân tán nói chung là sự kém ổn định về mặt nhiệt động học Hệ phân tán

luôn có xu hướng giảm sức căng bề mặt giữa hai pha và năng lượng của hệ trở

về trạng thái năng lượng cơ bản (mức năng lượng thấp) mà tại đó hệ bền vững nhất, kết quả là gây ra sự kết tụ các tiểu phân Các hiện tượng này đã được khắc phục bằng cách thêm vào hệ các chất hoạt động bề mặt, chất nhũ hoá

để làm giảm sức căng bề mặt giữa 2 pha hoặc tăng làm tăng khả năng nhũ hoá tạo nhũ tương, Một biện pháp khác cũng hay được dùng để ổn định hỗn dịch, nhũ tương đó là làm tăng độ nhớt của môi trường phân tán bằng cách thêm vào các chất làm tăng độ nhớt như PG, gôm, cellulose

Vói các cream, nhũ tương sự nghiền trộn nhằm làm phân tán các tiểu phân vào môi trường cũng được áp dụng ngoài việc sử dụng các chất nhũ hoá

Trạng thái tập hợp của các tiểu phân có ý nghĩa lớn trong sự ổn định của

hệ phân tán Giữa trạng thái tập hợp của các tiểu phân và tính chất lưu biến của hệ có mối quan hệ không thuận nghịch Khi độ nhóft lớn hệ sẽ giữ được

mức độ phân tán của các tiểu phân lâu hơn, ngược lại khi các tiểu phân ở trạng

thái tập hợp có liên kết thì độ nhớt của hệ sẽ cao hơn so với trạng thái không liên kết bởi vì cần có lực trượt lớn để sự chảy diễn ra

Nếu trong hệ còn xuất hiện các liên kết thì hệ sẽ biểu hiện như một chất dẻo

có một giá tiỊ dẻo đặc trưng Nếu cấu trúc bị phá vỡ theo thời gian chảy thì sự chảy của chất đó được xếp vào loại có đặc tính chảy phụ thuộc vào thời gian (thixoừ-opy, rheopexy) Khi tốc độ trượt giảm cấu trúc bị phá vỡ có thể được phục hồi một phần hay toàn bộ Độ nhót của hệ lúc này có thể thấp hơn so với giá trị

độ nhớt ở thời điểm ban đầu, Phải có thòi gian cần thiết để độ nhót đạt được giá

trị ban đầu

Hình dạng tiểu phân phân tán cũng ảnh hưởng tói tính chất lưu biến Bởi vì các tiểu phân phân tán luôn chuyển động trong môi trường Với các tiểu phân hình cầu sự chuyển động diễn ra tự do còn vói các tiểu phân hình kim, que thì rất khó có thể dự đoán được đặc tính chuyển động Vì vậy sự ổn định của pha phân tán có tính chất quan trọng khi khảo sát tính chất lưu biến của hệ Nếu hệ phân tán có xu hướng tập hợp tạo thành hệ không đồng nhất thì giá trị r| thường giảm

THỰC NGHIỆM VÀ KấT QUẢ

2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯỢNG

2.1.1 Nguyên liệu và thiết bị

a- Nguyên liệu:

PHÁP.

- Máy đo độ nhớt Brookfield (Mỹ)

- Máy đo độ nhớt Cole - Parmer (Mỹ)

- Cốc thuỷ tinh 100 ml, 250 ml

- Cối, chày, bát sứ

Cấu tạo và nguyên lý của nhớt kế quay:

* Cấu tạo:

Nhớt kế quay gồm hai bộ phận chính: cốc đo và trục đo, trong đó chất lỏng thử chảy trong không gian tạo bởi thành ngoài của trục đo và thành trong của cốc (hình 14)

* Nguyên lý hoạt động:

Khi trục đo nhờ lò xo, do tính nhớt của hệ - là sức cản nội tại của hệ - tác dụng lên phao sinh ra một lực xoắn Lực xoắn này tỷ lệ với độ nhớt của chất lỏng Lực xoắn được đo bởi một lò xo hoặc một bộ phận cảm ứng gắn trên trục dẫn động của phao

Hai nhớt kế Brookfield và Cole - Parmer đều có cấu tạo chung và nguyên lý theo kiểu nhớt kế quay; chúng chỉ khác nhau về hình dáng trục đo Nhót kếBrookfield có trục đo hình trụ (LVl, LV2, LV3, LV4), nhớt kế Cole - Parmer

có trục đo hình đĩa (RV2, RV3, RV4, RV5, RV6, RV7), riêng RV7 có dạng hình trụ Do có hình dạng khác nhau nên mỗi trục đo có giới hạn độ nhớt khác

nhau Tuỳ thuộc vào thể chất và độ nhớt dự đoán của các mẫu đo khác nhau

mà chúng tôi lựa chọn nhớt kế đo phù hợp để thu được kết quả chính xác Sai

số cho phép của 2 máy đều là 0.1 cP

2.1.2 Phưong pháp nghiên cứu

2.I.2.I Phương pháp chế mẫu

a Chế mẫu vaselin : Để đảm bảo sự đồng nhất mẫu vaselin được đun

chảy trong bát sứ, khuấy trộn kỹ, chuyển sang cốc đo 250ml sau đó để nguội ở

nhiệt độ phòng cho mẫu ổn định và đo độ nhớt của mẫu

h Chế mẫu HPMC 2%, 10%:

- Cân chính xác: 5g HPMC, phân tán dần vào lOOml nước đồng thời

khuấy trộn mạnh, đun nóng tới 60°c - 70°c

-Thêm nước cất vừa đủ 250ml, khuấy liên tục đến khi HPMC tan hoàn

toàn tthu được dung dịch trong suốt

-Mẫu HPMC 10% được chế tương tự

c Chế mẫu CMC 2%:

- Cân chính xác 5g CMC, ngâm trưoỉng nở trong 250 ml nước, đun nóng

ở nhiệt độ 50*^C, khuấy trộn nhẹ nhàng để thu được dung dịch trong suốt

d Chế mẫu tá dược nhũ tương :

* Mẫu tá dược nhũ tương công thức la (dùng chất diện hoạt anion):

- Alcol cetylic đun chảy trong bát sứ, phối hợp với vaselin,khuấy

trộn đều Điều chỉnh nhiệt độ à 65°c - 70°c.

: ì ĩ h ư :V Ị Ệ n ,!*J

- Natri laurylsulfat hoà tan vào nước, phối hợp với PG, đun nóng

tới nhiệt độ lOPC - 75®c.

- Phối hợp pha dầụ vào pha nước ở trong cối sứ Dùng chày để phân tán 2 pha đến khi thu được nhũ tương đồng nhất Đóng cốc đo 150 ml

* Mẫu tá dược nhũ tương công thức Ih (dùng cặp chất nhũ hoá diện hoạt):

- Alcol cetylic đun chảy, phối hợp vói vaselin, khuấy đều Thêm Span 80, điều chỉnh nhiệt độ ở 65°c - 70°c

-Tween 80 được hoà tan vào nước, đun nóng tói nhiệt độ 70°c - 75°c.

- Phối hợp pha dầu vào pha nước ờ trong cối sứ Dùng chày để phân tán thu

được nhũ tương đồng nhất Đóng cốc đo 150 ml

e Chế mẫu thuốc mỡ tetracyclin 1%: (phương pháp trộn đều đơn giản).

CT 3a: Tetracyclin Ig

Vaselin 97g Lanolin 3gCác bước tiến hành;

- Nghiền mịn tetracyclin trong cối thuỷ tinh, qua rây cỡ 0.075mm

- Chuẩn bị tá dược: vaselin và lanolin đun chảy, phối hơp với nhau khuấy

trộn đều Tiệt khuẩn bằng cách đun nóng ở 120°c - 130°c trong 30 phút, lọc

nóng, để nguội đến nhiệt độ phòng

- Phối hợp tetracyclin đã được nghiền mịn vói lOg lượng hỗn hợp tá dược

trên tạo thuốc mỡ đặc trong cối thuỷ tinh

- Hiối họp tìiuốc mỡ đặc vód lượng tá dược còn lại ứieo nguyên tắc đồng lượng,

- Dùng chày đánh cho đến khi đồng nhất

- Đóng tuýp 5g và cốc đo lOOg (mẫu đo độ nhớt)

CT 3b: Tetracyclin Ig CT 3c: Tetracyclin Ig

Paraíin rắn 3g Parafin rắn 4gTiên hành: - Nghiền mịn tetracyclin ùrong cối thuỷ tinh, qua rây cỡ 0.075mm

- Chuẩn bị tá dược: vaselin, lanolin, parafin rắn đun chảy, phối họrp với nhau và khuấy trộn đều Tiệt khuẩn bằng cách đun nóng ở 120°c - 130°c trong 30 phút, lọc nóng, để nguội đến nhiệt độ phòng

- Phối hợp tetracyclin đã được nghiền mịn với lOg lượng hỗn hợp tá dược trên tạo thuốc mỡ đặc trong cối sứ

- Phối hợp thuốc mỡ đặc với lượng tá dược còn lại theo nguyên tắc đồng lượng

- Dùng chày đánh cho đến khi đồng nhất

- Đóng tuýp 5g và cốc đo lOOg (mẫu đo độ nhớt)

/ Chế mẫu cream (CTIV):

Dầu parafin 25gAlcol cetylic 2,5gAlcol cetostearylic 12,5g Acid stearic 12.5g

Na laurysulíat 2,3g

Nước cất vđ 250g

Các bước tiến hành (phương pháp nhũ hóa trực tiếp)

- Đun chảy alcol cetylic,' alcol cetostearylic, acid stearic trong bát sứ, phối hợp vói vaselin đun chảy và dầu parafin, khuấy trộn đều tạo pha dầu

Điều chinh nhiệt độ ở 60°c - 70°c.

- Nipazin hòa tan trong nước nóng, thêm Na laurylsulfat vào hoà tan,

Điểu chỉnh ở nhiệt độ 70°C-75°C.

- Phối hợp pha dầu vào pha nước trong cối sứ, dùng chày đánh cho đến khi đồng nhất Đóng vào cốc đo 250 ml

g- Chế mẫu tá dược gel

Công thức tá dược gel: CMC 1.5g

Glycerin 25gEthanol 5gNipazin 0.5gNước cất vđ 250g Tiến hành: - CMC ngâm trương nở hoàn toàn trong lOOml nước cất, Phốihợp vói glycerin, khuấy trộn đều

- Nipazin hoà tan trong ethanol, Phối hợp vào dung dịch trên.-Thêm nước cất vừa đủ 250 ml Khuấy trộn kỹ tạo dung dịch tong suốt

2.I.2.2 Phương pháp đo độ nhớt trên nhớt kế quay.

* Cách tiến hành:

- Chọn trục đo phù hợp vói độ nhớt của chất cần đo (nên dự đoán

trước độ nhớt của mẫu)

- Hiệu chỉnh máy đo với dung dịch chuẩn của máy

- Nhúng trục đo vào chất cần đo ở một vị trí (khác với vị trí trung tâm) rồi dịch chuyển theo bề mặt ngang tói vị trí trung tâm của cốc chứa mẫu, gắn trục đovào máy

- Điều chỉnh mức độ ngập của trục đo vào trong chất lỏng (nên ngập tới vạch mốc được đánh dấu trên trục đo) và giữ ổn định ở vị trí này trong suốt thòi gian đo

- Đặt tốc độ quay của trục đo (thang tốc độ có sẵn trên máy)

- Cho trục đo và đọc kết quả độ nhớt trên màn hình

* Cách tính kết quả

Trên máy đã xác định được độ nhớt và tốc độ quay từ đó tính được Vs

và Ps theo các công thức sau:

+ ĨU là vận tốc góc của trục đo (rad/giây): xn =

vòng quay của trục trong 1 phút (RPM)

+ Rc là bán kính của cốc đo (cm)

+ Rb là bán kính trục đo (cm)

+ L là chiều dài của trục đo

Môt vài thôns số của máy

2.I.2.3 Phương pháp khảo sát sự biến đổi độ nhớt theo nhiệt độ.

- Thay đổi nhiệt độ của mẫu đo và đảm bảo nhiệt độ đó vẫn được

duy trì trong suốt quá trình đo

- Đo độ nhớt của mẫu ở cùng tốc độ trượt và cùng trục đo.

- Vẽ đồ thị biểu diễn sự biến độ nhớt theo nhiệt độ,

2.I.2.4 Phương pháp khảo sát sự Mến đổi độ nhớt theo thời gian.

- Chọn trục đo và một tốc độ quay phù hợp, duy trì nhiệt độ mẫu

đo Đặt khoảng thời gian để khảo sát (trong khoá luận này chúng tôi chọn T =