Nghiên cứu tính chất lưu biến của một số hệ tá dược ứng dụng trong dạng bào chế

BỘ Y TỂ IRƯdỉirG ĐẠI HỌC DƯỢC IIÀIKỘI ^ v ữ THỊ THU HÀ NSHIÊN cúll lÌHH CHẮT ụm BIẾN CỦA ROT stf HỆ TA DUỢC dNG nụNS ĨR0N6 DẠHG bÃO chế KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHÓA 1997 • 2002 Hà ỊỊệ£, tháng OSnăm2002 V " / J _ _ Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi SĩòBùcẩmơít Lời tơi xin bày tỏ kính trọng lòng biết ơn sâu sắc tới : Tiến sĩ Phạm Ngọc Bùng Và Tỉến sĩ Đào Minh Đức Những người thầy tận tình hướng dẫn giúp đỡ tơi hồn thành khố luận Sự quan tâm bảo thầy giúp đỡ vượt qua bỡ ngỡ khó khăn bước đầu q trình làm thực nghiệm Tôi xin trân trọng cảm ơn thầy giáo, cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, Bộ môn Hố đại cương - Vơ - Hố lý, Bộ môn GMP Trung tâm Kiểm nghiệm Dược phẩm - Mỹ phẩm Sở Y tế Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành khố luận dự định Nhân dịp xin gửi tới tồn thể thầy giáo Trường ĐH Dược Hà Nội lời cảm ơn chân thành dìu dắt dạy bảo thầy suốt năm qua Tôi xin hứa tiếp tục cố gắng để xứng đáng với công ơn thầy Cuối tơi xỉn cảm ơn gia đình bè bạn tôi, người giúp đỡ động viên học tập sống Hà Nội, 5/2002 Sinh viên Vũ Thi Thu Hà M ỤC LỤC Trang Lời cảm ơn Chú giải chữ viết tắt ĐẶT VẤN ĐỂ PHẦNl 1.1 1,1.1 1.1.2 1.2 1.2.1 1.2.2 2.3 1.2.4 1.2.5 1.2.6 1.3 PHẦN 2.1 2.1.1 2.1.2 2 2.2.1 2.2.2 2.2.3 PHẦN TỔNG QUAN Một vài nét vê lưu biến học độ nhớt Khái niệm lưu biến học Độ nhớt Các yếu tơ ảnh hưởng đến tính chất lưu biến Nhiệt độ Lực trượt Thòi gian Nồng độ thành phần Tình trạng mẫu trước đo điều kiện đo m ẫu Đặc tính hệ phân tán Sự liên quan tính chất lull biến với độ ổn định vật lý hệ phân tán 3 11 11 11 12 12 12 13 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ Nguyên liệu phương pháp Nguyên liêu thiết b ị Phương pháp nghiên cứu Kết thực nghiệm Khảo sát tính chất lưu biến số tá dược hệ tá dược dùng dạng bào chế Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến tính chất lưu biến dạng bào chế : thuốc mỡ, cream, gel Đánh giá ảnh hưỏfng tính chất lưu biến tói độ ổn định vật lý dạng bào chế 15 15 15 17 22 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 44 TÀI LIÊU THAM KHẢO 13 22 31 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT BP93 Bristish Pharmacopoeia 93 USP23 United State Pharmacopoeia 23 DĐVN Duợc điển Việt Nam CT Công thức CMC Carboxymetylcellulose HPMC Hydroxypropylmetylcellulose Na CMC Natri Carboxymetylcellulose PG Propylenglycol SI International System Unit C.G.S Centi Gam See t®c nhiệt độ Cencius T thời gian (giây, phút) ĐẶT VẨN ĐÌ Hiện dạng bào chế thuộc hệ phân tán có cấu trúc hỗn dịch, nhũ tương, cream, gel nhập vào Việt Nam với số lượng lớn, phong phú chủng loại đáp ứng tốt nhu cầu phòng chữa bệnh nhân dân Các dạng thuốc chủ yếu thuốc mỡ kháng sinh, corticoid, thuốc diệt nấm, cream dưỡng da Những dạng bào chế có cấu trúc hỗn dịch, nhũ tương, cream, gel công ty Dược, xí nghiệp Dược nước quan tâm sản xuất Tuy nhiên chế phẩm thuốc có cấu trúc lưu hành thị trường tồn số nhược điểm độ ổn định, ví dụ: số mẫu thuốc mỡ tetracyclin 1% có tượng biến đổi thể chất, chảy thấm tá dược ngoài, dược chất bị lắng đọng; số mẫu cream bị tách lớp trình bảo quản Nguyên nhân việc thiết kế cơng thức thuốc đảm bảo độ ổn định thể chất chưa nghiên cứu đầy đủ Hiện xây dựng tiêu chuẩn chất lượng dạng bào chế hỗn dịch, nhũ tương, cream nhà sản xuất thường đưa tiêu thông thường dạng bào chế định tính, định lượng, tiêu thể chất chủ yếu mô tả cảm quan đưa tiêu nhiệt độ nóng chảy, chưa có tiêu độ nhớt, tiêu nhà sản xuất nước quan tâm đưa vào tiêu chất lượng nhà sản xuất Lưu biến học ngành khoa học nghiên cứu chảy thể chất nguyên liệu sản phẩm giúp cho nhà bào chế thiết kế kiểm nghiệm đánh giá dạng thuốc đảm bảo có quy trình sản xuất hợp lý đảm bảo độ ổn định thuốc Xuất phát từ thực tế chúng tơi tiến hành thực khố luận " Nghiên cứu tính chất lưu biến số tá dược ứng dụng dạng bào chế ” với mục tiêu sau: Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 1, Áp dụng phương pháp đo độ nhớt nhớt kế quay để khảo sát tính chất lưu biến số tá dược hệ tá dược dùng dạng bào chế Bước đầu đánh giá ảnh hưởng số yếu tố: nhiệt độ, tốc độ khuấy trộn, nồng độ thành phần đến tính chất lưu biến tá dược nhằm đóng góp số tư liệu cho việc thiết kế công thức thuốc thuộc hệ phân tán nhũ tương, cream, hỗn dịch nhằm đảm bảo độ ổn định vật lý chế phẩm Phần TONG QUAN 1.1 MỘT VÃI NÉT VỀ LƯU BIÊN HỌC VÃ ĐỘ NHỚT 1.1.1 Khái niệm lưu biến học [6], [11] Lưu biến học(rheology) ngành khoa học ngiên cứu biến dạng chất rắn, chảy chất lỏng Hai nhà bác học Bingham Crawford người đẩu tiên nghiên cứu đưa khái niệm vào năm 1919 [4] Đối tượng nghiên cứu lưu biến học phối trộn chảy chất; trình đóng gói bán sản phẩm Thơng qua nghiên cứu độ nhót dung dịch thực, hệ keo, Scott-Blair nhận thấy tầm quan trọng lưu biến học ngành Dược áp dụng lý thuyết tính chất lưu biến vào thiết kế công thức kiểm nghiệm dạng bào chế: hỗn dịch, nhũ tương, bột nhão, thuốc mỡ viên nén bao phim Các nhà sản xuất dược phẩm mỹ phẩm sản xuất cream, thuốc mỡ, lotio cần phải đảm bảo yêu cầu độ đồng tiêu chuẩn thể chất có liên quan đến tính chất lưu biến sản phẩm Khi lưu biến học chưa biết đến tiêu chuẩn nhà kiểm nghiệm đánh giá cảm quan Hạn chế lớn phương pháp mang tính chủ quan phép thử điều kiện môi trưcmg thay đổi Xét quan điểm khoa học thiếu ;nột phương pháp khách quan để phân biệt tính chất khác có liên quan đến thể trạng chung chế phẩm Nếu tính chất lý học đặc trưng mơ tả nghiên cứu khách quan theo lưu biêh học thu thơng tin có giá trị để thiết kế dược phẩm tốt Tính chất lưu biến chế phẩm chất lỏng bán rắn có ảnh hưởng đến độ ổn định sinh khả dụng thuốc Độ nhớt có liên quan đến khả hấp thu thuốc bệnh nhân [7], [9] Tính chất lưu biến sản phẩm có vai trò quan trọng vấn đề lựa chọn thiết bị sản xuất Bỏà khơng lựa chọn trang thiết bị sản phẩm khơng đạt tiêu chuẩn đề [8], [13], [14] Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Trong năm gần đây, lý thuyết lưu biến học áp dụng vào nghiên cứu sơn, mực, bột nhão nguyên vật liệu xây dựng nói lưu biến học ý ứng dụng rộng rãi [5] 1.1.2 Độ nhớt Khái niệm: Độ nhót chất lỏng mơ tả cách đơn giản kháng lại chảy chuyển động Độ nhớt tìm nghiên cứu đặc tính chảy vật chất Newton người nghiên cứu định lượng chảy chất lỏng nêu định luật Newton [7], [8], [16] Định luật Newton chảy: [1], [8], [11] Khối chất lỏng coi gồm lóp phân tử xếp song song(hình 1) Lớp đáy xem cố định Nếu lớp di chuyển với tốc độ định lớp bên dưód di chuyển với tốc độ tỷ lệ với khoảng cách so với lớp đáy Biến thiên tốc độ dv hai lớp cách khoảng dr gọi gradient tốc độ (dv/dr) hay vận tốc trượt Lực tác dụng đơn vị diện tích (F'/A) gọi lực trượt hay trượt Độ nhớt chất lỏng cao lực trượt cần thiết để tạo nên độ chảy xác định phải lớn Vì vậy, tốc độ trượt tỷ lệ vói lực trượt f ' dv Trong T| độ nhớt Nếu đặt: — - Ps trượt) Theo quan điểm trên, lần xuống lớp chất lỏng phía tốc độ chảy giảm dần lớp dưói chảy ngừng Lớp dịch chuyển đoạn X thòi gian t dx = V (vận , X tốc chạy) ^ dv = Vj (gradient vận tốc hay tốc độ trượt) d7 Phưoỉng trình (1) thường viết dưói dạng: Ps V Như độ nhót lực tác dụng đơn vị diện tích chất lỏng để gây chảy có gradient vận tốc Vs dv Hình 1- Lực trượt tạo nên gradient vận tốc trượt gỉữa mặt song song chất lỏng Đơn vị độ nhớt poise (ký hiệu p ), lực trượt cần thiết để gây nên tốc độ chảy Icm/giây hai mặt song song chất lỏng có bề mặt lcm^ cách Icm Hay dùng hom centipoise(cP) IcP = 10'^p [8] Theo hệ đơn vị CGS đơn vị r| dyn cm'^ giây g.cm * giây ' [3] Theo hệ đơn vị SI đơn vị T| Pa.s IcP = ImPa.s Một đại lượng hay dùng lưu biến học độ lỏng(|j,), nghịch đảo độ nhớt: Chúng ta cần phân biệt loại độ nhớt [3] -Độ nhớt tuyệt đối: theo định nghĩa Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi -Độ nhớt tương đối: tỷ lệ độ nhổft tuyệt đối hai chất lỏng nhiệt độ, độ nhớt tưofng đối số khơng có thứ ngun -Độ nhớt động học (v): tỷ số độ nhớt tuyệt đối (Pa.s) khối lượng riêng (p) chất lỏng(kg/m^) hai giá trị xác định nhiệt độ t°c V p Đơn vị độ nhớt động học stoke( St) hay dùng centistokes(cSt) St = \ừ W ls IcSt = 10'^m^/s = ImmVs Trong lưu biến học, vào định luật Newton người ta chia chảy chất làm hai loại: hệ chất lỏng Newton hệ chất lỏng không Newton [8], [11], [16] * Hệ chất lỏng Newton: Là loại chất lỏng có đặc tính chảy tn theo phương trình Newton, chất gọi chất lỏng nhớt lý tưởng chất lỏng thường Chất lỏng Newton có đặc điểm là: - Gradient vận tốc tỷ lệ thuận vói lực tác dụng - Hệ số ma sát nội không phụ thuộc vào lực tác dụng gradient vận tốc mà phụ thuộc vào nhiệt độ Đường biểu diễn chảy chất lỏng Newton đường thẳng qua gốc toạ độ: có trục tung biểu thị tốc độ trượt trục hoành biểu thị lực trượt ► Hình -► Vs Ps Hình Hình 2-Đồ thị biểu diễn chảy chất lỏng Newton Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Bảng 11 - Bảng khảo sát thay đổi độ nhớt theo nhiệt độ mẫu tetracyclin 1% Độ nhớt (cP) ri-CT CT2a CT2b CT2c CT2d 20 127000 91400 51800 59900 25 85640 76542 35000 38630 28 27850 26240 25230 22010 32 Ị3314 12097 15630 10540 35 10670 8890 9875 8345 t("C) -*-C T a -«-CT2b 150000 120000 90000 -ầr-cĩĩả -* -C T c - -ị 60000 30000 - 15 40 Hình 22 - Đồ thị biểu diễn biến đổi độ nhót theo nhiệt độ mẫu tetracyclin 1% Qua bảng ta thấy nhiệt độ tăng, độ nhớt thuốc mỡ giảm dần đồng thời thể chất chúng lỏng so với nhiệt độ ban đầu Mức độ giảm độ nhớt thuốc mỡ khơng giống nhau, giải thích tỉ lệ tá dược công thức thời gian sản xuất khác h- Ảnh hưởng yếu tố thời gian: Để khảo sát thay đổi độ nhớt theo thòd gian, chúng tơi tiến hành thử nghiệm mẫu tetracyclin (CT 2a, CT 2b, CT 2c, CT 2d) điều kiện đo: máy đo Brookfield trục đo LV 1; nhiệt độ 29°C; cốc đo 100 ml; tốc độ trượt 0,3 RPM; thòi gian theo dõi phút Đọc giá trị độ nhớt sau 30giây Kết trung bình lần đo trình bày bảng 12 Bảng 12 - Bảng kết khảo sát độ nhớt theo thòi gian mẫu thuốc mở tetracyclỉn 1% Độ nhót (cP) 0:00 0:30 1:00 1:30 2:00 2:30 3:00 3:30 4:00 4:30 5:00 CT2a 477000 310000 300000 358000 360000 256000 • 214000 19900d 198000 194000 190000 CT2b CT2c 658000 236000 588000 212000 548000 208000 588000 198000 560000 138000 478000 144000 462000 176000 454000 184000 444000 180000 442000 176000 44000q 166000 CT2d 234000 220000 216000 194000 52000 128000 220000 250000 290000 264000 244000 700000 0:00 0:30 1:00 1:30 2:00 2:30 3:00 3:30 4:00 4:30 5:00 Hình 23 - Đồ thị biểu diễn thay đổi độ nhớt theo thòi gian mẫu thuốc mỡ tetracyclin 1% Theo bảng đồ thị ta thấy giá trị độ nhớt giảm dần theo thời gian CT 2a CT 2b sau thòd gian giá trị độ nhớt lại tăng lên Điều Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi giải thích thòd điểm ban đầu cấu trúc hệ bị phá vỡ độ nhót giảm dần Sau tiểu phân hệ phân tán đồng tác dụng lực khuấy trộn Các tiểu phân xếp lại tạo nên cấu trúc mói độ nhót tăng lên Cấu trúc tiếp tục bị phá vỡ làm cho độ nhớt giảm xuống c - Ảnh hưởng lực trư0 Lực trượt làm thay đổi cấu trúc lưu biến hệ có liên quan tới khuấy trộn kỹ thuật bào chế Chúng khảo sát mối tưofng quan độ nhớt lực trượt cách theo dõi độ nhớt tốc độ trượt khác nhớt kế Brookfield, sử dụng trục đo LV 4, nhiệt độ 29°c, cốc đo lOOml Đọc kết độ nhớt sau 30 giây Bảng kết trung bình lần đo trình bày bảng 13 Bảng 13- Bảng kết khảo sát độ nhớt tốc độ trượt mẫu thuốc mỡ tetracyclin 1% Độ nhót (cP) Tốc độ qu a> ^ (RPM) 0.3 0.6 1.5 10 12 20 CT2a CT2b 208000 780000 12400Ớ 358000 9960q 168400 7260Ớ 92200 663od 63450 61200 60120 52600 58400 48840 47200 42700Ỉ 39400 2785q 35000 CT2c CT2d 260000 236000 142000 157000 98400 87200 51120 73200 50800 67650 37950 61680 32760 59700 3100Ớ 52020 25230 43600 25000 42000 Hình 23 - Đồ thị biểu diễn mối tương quan độ nhớt tốc độ trượt mẫu thuốc mỡ Tetracyclin Qua bảng đồ thị ta thấy giá trị độ nhớt giảm dần tốc độ trượt tăng dần, thuốc mỡ tetracyclin thuộc nhóm chất khơng Newton CT2b có độ nhứt lớn mức độ giảm theo thời gian lớn d- Ảnh hưởng nồng độ tá dược công thức: Công thức thuốc mỡ tetracyclin sở sản xuất khác có độ nhớt khác nhau, để khảo sát rõ mức độ ảnh hưcmg yếu tố chế tạo thuốc mỡ tetracyclin có thay đổi tỷ lệ tá dược sau: CT3a: CT3b: CT3c: Tetracyclin Vaselin Lanolin Tetracyclin Vaselin Lanolin Parafin rắn Tetracyclin Vaselin Lanolin Parafin rắn lg 97g 3g lg 94g 3g 3g lg 93g 3g 4g Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Phép đo độ nhớt tiến hành nhớt kế Brookfield trục đo LV 4; nhiệt độ 28°C; cốc đo 100 ml; tốc độ trục ; 10 RPM Đọc giá trị độ nhớt sau 30 giây Kết trung bình lần đo trình bày bảng 22 Bảng 14 - Kết đo độ nhớt CT 3a, CT3b, CT 3c CT CT 3a CT 3b CT 3c 20°c 35.750 70.000 78.000 25 °c 30.010 56.300 76.620 28 °c 29200 67500 75000 32 °c 25.500 50.620 60.320 TỊ nhỉêt ¿0" ^ Tl(cP) Như tăng tỷ lệ Parafin lên %, % độ nhớt mẫu thuốc mỡ CT3a, CT3b, CT3c tăng lên rõ rệt 22.22 Cream Các cream thuộc hệ phân tán ổn định vật lý thưòỉng khó đảm bảo bỏi ảnh hưởng nhiệt độ, thòi gian, tốc độ khuấy Độ phân tán tiểu phân lófn, hệ ổn định mặt vật lý khoảng cách tiểu phân lớn khả kết tụ nhỏ Chúng tiến hành khảo sát yếu tố ảnh hưcmg tói tính chất lưu biến hệ cream chế phẩm có mặt thị trường sở sản xuất khác nhằm góp phần đánh giá mức độ ổn định chế phẩm Đặc tính mẫu cream trình bày bảng 15 Bảng 15 - Độ nhốt hình thức cảm quan mẫu cream CT 4a HSD: 2/2003 CT 4b HSD:12/2002 CT 4c HSD: 01/2003 Cảm quan lỏng, mịn, màu trắng Lỏng, mịn, Màu trắng Dẻo, quánh, màu trắng đục T| (cP) 39096 11700 46200 Thông SD: Hạn sử dụng) a - Ảnh hưởng yếu tố nhiệt độ Nhiệt độ có ảnh hưởng lớn tới độ nhớt chế phẩm, đặc biệt q trình bảo quản Chúng tơi tiến hành khảo sát độ nhót cream (CT 4a, CT 4b, CT 4c) nhiệt độ khác nhau; 20°c, 25°c, 28°c, 30°c nhớt kế Cole- Parmer vói trục đo RV7; cốc đo 100 ml; tốc độ trưcrt 10 RPM Đọc giá trị độ nhớt sau 30 giây Kết trung bình lần đo trình bày bảng 16 Bảng 16 - Bảng kết độ nhớt mẫu cream nhiệt độ khác -•-C T a ĩị 120000 -^C T 4b ■^CT4c 100000 80000 60000 40000 - 20000 - t“c 15 20 25 30 35 Hình 25 - Đồ thị biểu diễn thay đổi độ nhót theo nhiệt độ mẫu cream 40 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi h - Ảnh hưởng yếu tố lực trượt Nhằm mục đích khảo sát phân loại cream CT 4a, CT 4b, CT 4c theo lưu biến học, tiến hành đo Tị cream tốc độ trượt khác nhớt kế Brookfield trục đo LV 4; nhiệt độ 28®C; cốc đo 100 ml Kết trung bình lần đo trình bày bảng 17 hình 26 Bảng 17- Bảng theo dõi độ nhớt tốc độ trượt CT 4a, c t 4b, CT 4c Tốc độ (RPM) 0.3 0.6 1.5 10 12 Vs 0.06 0.13 0.32 0.63 0.84 1.05 2.10 2.52 CT 4a ll(cP) 324000 170000 87600 65000 52800 51240 39060 32750 CT 4b Ps Tl(cP) 20430 116000 21438 77000 27618 39200 40985 26400 44390 22350 53848 17880 82097 11700 82601 10100 Ps 7314.31 9710.38 12358.66 16646.36 18790.21 18790.21 24591.22 25473.98 CT 4c Ps Tl(cP) 352000 22195 152000 19169 115600 36445 65000 40985 51300 43129 49920 52461 46200 97104 42800 107949 n Vs n 2.5 - 2.5 - 2 1.5 1.5 - 1- 0.5 Vs - - 0.5 0 0 Hình 25 b Hình 26 c Hình 26 b - Đồ thi biểu diễn chảy cream CT 4b Hình 25 c - Đồ thị biểu diễn chảy cream CT 4c Dựa vào bảng đồ thị ta thấy đường biểu diễn chảy cream đường cong không qua gốc toạ độ lõm phía trục hồnh Độ nhớt hệ giảm tốc độ trượt tăng Do xếp chúng vào nhóm chất dẻo c - Ảnh hưởng yếu tố thời gian, Để khảo sát thay đổi độ nhớt theo thòi gian chúng tơi tiến hành đo độ nhớt hệ tá dược cream (CTIV) tốc độ 0,3 RPM, 50 RPM, 100 RPM; trục đo LV 4; nhiệt độ 28^C; thòi gian theo dõi phút, sau 60 giây đọc kết độ nhớt lần Kết trung bình lần đo trình bày bảng 18 Cơng thức IV: Vaselin 25 g Dầu parafin 25 g Alcol cetylic 2,5 g Alcol cetostearylic 12,5 g Acid stearic 12,5 g Na laurylsulfat 2,3 g Nipazin 0,5 g Nước cất vđ 250 g Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Bảng 18 - Kết đo độ nhớt theo thòi gian CT IV T|-tơc độ quay Độ nhớt (cP) 0.3RPM 50RPM lOORPM 130000 3840 2580 125.800 3696 2388 125.602 3624 2334 118.090 3576 2292 1Ì 8.000 3540 2250 115.000 3480 2172 Để yên sau 30' (*) 128.670 3750 2232 T khuấy (*) Để yên sau 30 phút khảo sát lại độ nhớt đánh giá độ n lớt sau 30 giây - tốc độ 0,3 RPM 50 RPM độ nhớt biến đổi so với tốc độ 100 RPM - tốc độ 100 RPM độ nhớt giảm mạnh tốc độ khuấy lón làm phá vỡ cấu trúc hệ nhũ tương - Sau 30 phút độ nhớt tá dược cream CTIV tốc độ 0.3RPM, 50RPM gần với độ nhớt lúc ban đầu Nhưng tốc độ lOORPM giá trị độ nhớt thấp nhiều so với lúc ban đầu, 2.2.2J Gel Hệ gel hệ có cấu trúc bền vững ổn định, thưòfng có độ nhớt cao Tuy nhiên ảnh hưởng nhiệt độ, thời gian, vi khuẩn mà ổn định bị đi, Chúng tiến hành đánh giá sơ độ ổn định hệ tá dược gel dưói ảnh hưẻmg nhiệt độ Đo độ nhớt tá dược gel sau chế nhớt kế Brookfield với trục đo LVl; nhiệt độ phòng (27®C); cốc đo 250 ml Sau để gel nhiệt độ 30°c 60 ngày xác định lại độ nhoft hệ sau để nhiệt độ phòng 24 Kết trung bình lần đo trình bày bảng 19 * Công thức tá dược gel: CMC 1,5 g Glycerin 25 g Nipazin 0,5 g Ethanol 5g 250 g Nước cất vđ Bảng 19 - Kết độ nhớt tá dược gel trước sau lão hoá Tốc độ ^trước 100hoá ^Saulãohoá (d*) quay(RPM) 0,3 60 55 0,6 40 46 38 35 36 34 35,4 10 33 20 33,3 31 100 30,2 29 Ta thấy tăng tốc độ trượt độ nhớt hệ giảm, hệ tá dược gel thuộc nhóm chất khơng Newton điều kiện nhiệt độ 30°c cấu trúc hệ gel chưa bị phá vỡ hoàn tồn nhiệt độ thấp cấu trúc gel lại khôi phục, với tăng độ nhớt tốc độ chậm Sau lão hoá cấp tốc bạng cách bảo quản nhiệt độ cao 30°C/60 ngày độ nhót tá dược gel giảm song mức độ giảm 2.2.3 Đánh giá ảnh hưởng tính chất lưu biến tới ổn định vật lý dạng bào chê Nhằm mục đích góp phần đánh giá ổn định vật lý thuốc ảnh hưởng nhiệt độ thông qua lưu biến học, lựa chọn hai đối tượng để khảo sát thuốc mỡ tetracyclin (CT 2a, CT 2b, CT 2c, CT 2d) cream (CT 4a, CT 4b, CT 4c) nghiên cứu phần Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Thực nghiệm tiến hành sau: Để mẫu nhiệt độ 30°c thời gian 60 ngày, sau để mẫu nhiệt độ phòng 24 giờ, xác định lại độ nhớt, mức độ đồng nhất, khả bóp khỏi tuýp chế phẩm Kết trung bình lần đo trình bày bảng 20 bảng 21 Bảng 20- Bảng đánh giá tính chất lưu biến tetracyclin sau lão hố số Khả bóp 11 (cP) Độ đồng CT3a 20.500 Đồng Dễ bóp thành sợi CT3b 30.200 Đồng Dễ bóp thành sợi CT3c 43.050 Đồng Dễ bóp thành sợi CT2a 20.500 Đồng Dễ bóp thành sợi CT2b 24.600 Đồng Dễ bóp thành sợi CT2c 18.530 Không đồng Lỏng cm 35.820 Đồng Dễ bóp thành sợi Mẫu khỏi tuýp (Phép đo độ nhót thực nhớt kế Brookfield, trục đo LV4, nhiệt độ 27°c, cốc đo 100 ml, tốc độ trục đo 20RPM Đọc kết độ nhót sau 30 giây) Ta thấy sau q trình lão hoá độ nhớt mẫu tetracyclin giảm rõ rệt, đặc biệt CT 2c có giảm mạnh độ nhớt đồng thòi có tượng biến đổi thể chất Do thể chất thuốc mỡ lỏng hofn so với thể chất trước lão hoá nên khả bóp khỏi tuýp dễ dàng hơn, CT 2c thuốc mỡ chuyển thành dạng lỏng, dễ chảy khỏi tuýp để đầu ống xuống Bảng 21- Bảng đánh giá tính chất lưu biến cream sau lão hố sơ Cơng t h ứ c " ^ ^ ^ CT4a CT4b Tl(cP) Độ đồng 30.650 2.500 Đồng Tách lớp Khả bóp khỏi tuýp Dễ dàng Chảy lỏng CT4c 40.840 Đồng Dễ dàng 98.000 3280 Đồng Đồng Dễ dàng Dễ dàng 2000 Đồng Dễ dàng CTIV 0,3RPM 50RPM 100 RPM (Phép đo r| tiến hành nhớt kế Brookfield với trục đo LV4, nhiệt độ 28°c, cốc đo 100 ml, tốc độ trục đo lORPM) Theo kết ta thấy: - Độ nhớt cream giảm sau q trình lão hố - So với kết độ nhớt cream 28°c khơng qua q trình lão hố giá trị độ nhớt 28°c qua q trình lão hố thấp - Cùng nhiệt độ 28°c có khác độ nhớt mẫu cream hai điều kiện khác nhau, qua lão hố khơng lão hố Bởi điều kiện tăng nhiệt độ trong.khoảng thòd gian ngắn cấu trúc hệ có thay đổi chuyển động Brown phần tử tăng lên, sau hệ lại lặp lại cấu trúc ban đầu nhiệt độ hạ xuống Nếu giữ nhiệt độ cao thòi gian dài cấu trúc hệ tiếp tục bị phá vỡ, phân tử chuyển động mạnh xa vói vị trí cũ Sự lặp lại cấu trúc khó xảy ra, độ nhớt hệ giảm mạnh - CT 4b có độ nhớt giảm nhiều nhất, đồng thời có tượng tách lóp xảy Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Phần KÍT LUẬN VÀ ĐE XUẨT Qua q trình thực nghiệm chúng tơi rút số kết luận sau: Khi áp dụng phương pháp đo độ nhớt tá dược số chê phẩm cấu trúc hỗn dịch, nhũ tương, cream, gel nhớt kê quay, cần lựa chọn trục đo phù hợp với thể chất độ nhớt mẫu: - Mẫu chất lỏng, độ nhớt thấp: trục đo LVl, LV2 có khoảng độ nhớt từ lOcP - lO^cP - Mẫu chất mềm cream, nhũ tương: trục đo LV3, LV4, có khoảng độ nhớt từ: lO^cP - lO^cP - Mẫu chất bán rắn, quánh: trục đo RV] có khoảng độ nhót từ 10"cP-9.10'cP Kết thu phép đo có sai sô' 1% (trong khoảng từ 0,3%-0,5%) Từ kết thực nghiệm phán loại số tá dược hệ tá dược theo lưu biến học sau: - Chất lỏng Newton: PG, glycerin, dung dịch HPMC 2% - Chất lỏng không Newton: dung dịch CMC 2%, vaselin, tá dược nhũ tương, cream, thuốc mỡ tetracyclin 1% Phép đo độ nhớt khảo sát tính chất lưu biến nhớt kế quay giúp cho nhà sản xuất lựa chọn tá dược, kiểm định thể chất thành phẩm bào chế để đảm bảo chất lưọng thuốc Kết khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ đến tính chất lưu biến số tá dược cho thấy: - Đối với tá dược dầu, mỡ, sáp dùng thuốc mỡ tetracyclin cần thiết phải có parafin tỷ lệ 3% - 4% để đảm bảo thể chất thích hợp (khả bóp khỏi tuýp, độ đồng nhất) độ ổn định vật lý - Đối vói mẫu thuốc mỡ tetracyclin tự chế (CT3a, CT3b, CT3c) bốn mẫu lưu hành thị trường sau q trình lão hố 30°c 60 ngày có giảm độ nhớt từ khoảng 6.10"cP - 7.10"cP xuống khoảng S.lO^cP - 4.10"cP - Với tá dược gel sau q trình lão hố độ nhớt giảm so vói tá dược vaselin - lanolin - parafin - Qua lão hoá cấp tốc, mẫu cream thị trường có mẫu (CT4b) bị tách lớp, khơng đồng nhất, đồng thòi độ nhớt giảm nhiều Kết khảo sát ảnh hưởng tốc độ thòi gian khuấy đến tính chất lưu biến tá dược cho thấy - Với thuốc mỡ gel có mối tương quan tỉ lệ nghịch độ nhớt với tốc độ khuấy, thời gian khuấy Tuy nhiên đối vói cơng thức cream có giới hạn mà tốc độ khuấy thời gian khuấy làm thay đổi độ nhót Nếu vượt giới hạn cấu trúc bị phá vỡ độ nhớt giảm nhanh Điều cho thấy kỹ thuật bào chế nhũ tương cần chọn tốc độ khuấy thời gian khuấy thích hợp ĐỀ XUẤT: Do điều kiện hạn chế số mẫu tá dược thòi gian thực nghiệm, khó khăn sử dụng thiết bị nhớt kế, khố luận chúng tơi bước đầu tìm hiểu tính chất lưu biến nhớt kế quay Cần tiếp tục nghiên cứu quy mô bào chế pilot để đóng góp tư liệu có giá trị, thiết thực cho việc kế công thức, xây dựng quy trình sản xuất thuốc mỡ, cream, gel, hỗn dịch, nhũ tương, cao xoa, q trình đóng nang mềm Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi TÂI LIỆU THAM KHẢO [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9], [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] Bộ môn bào chế, Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Trường Đại Học Dược Hà Nội -1997- Tập I I I DĐVN II - 1993- Tập DĐVN 2002 - 2002 Nguyễn Huy Đính, Lưu biến học ứng dụng, NXB Khoa học kỹ thuật - 1981 Advani Suresh G, Flow and rheology in polymer composites manufacturing, Elsevier Science B V - 1994 - page (18 -19, 36-38) Arthur H Kibber - Handbook of Pharmaceutical Excipients - 2000 ME Aulton, Pharmaceutics : The science of dosage form design, Churchill Livingstone- 1988 - page (17- 37) Aulton M.E,Diana M Collet, Pharmaceutic practice, Churchill Livingstone - 1994 - page(17- 37) Brian w Barry, Dematological Formulation : Percutaneous Absorption, Marcel Dekker.Inc - 1983- page (351 - 367) Brookfield Engineering Laboratories - More solutions to sticky problems - 2001 Gilberts Banker, Christopher J Rhoder - Modern PharmaceuticsThird edition, Marcel Dekker Inc-1996 - (299 - 306, 319 - 323 ) Lieberman H A, Pharmaceutical dosages forms, Marcel Dekker Inc 1989- Tập 2- page(300-320) Jens T Carstensen, Drug stability, Marcel Dekker Inc - 1995- Second edition - page ( 424-425, 425-434) \ John H w et al, The theory and Practice of Industrial Pharmacy, Marcel Dekker Inc - 1996- page (123- 145) Remington’s 2000 : The science and practice of Pharmacy, Philadelphia college of pharmacy and science -2000 -20* edition, page (335 -355, 988 -989) Pilar Bustamante, A.H.C Chun, Alfred Martin, Physical pharmacy, Marcel Dekker Inc - 1996- page (123- 145) ... Phương pháp nghiên cứu Kết thực nghiệm Khảo sát tính chất lưu biến số tá dược hệ tá dược dùng dạng bào chế Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến tính chất lưu biến dạng bào chế : thuốc... khảo sát tính chất lưu biến số tá dược hệ tá dược dùng dạng bào chế Bước đầu đánh giá ảnh hưởng số yếu tố: nhiệt độ, tốc độ khuấy trộn, nồng độ thành phần đến tính chất lưu biến tá dược nhằm... hành thực khố luận " Nghiên cứu tính chất lưu biến số tá dược ứng dụng dạng bào chế ” với mục tiêu sau: Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 1, Áp dụng phương pháp