nghiên cứu phản ứng khoá nhóm chức - oh của dãy thymidin và uridin

Website: http://www.docs.vn Email : lienhe@docs.vn Tel (: 0918.775.368 M u HIV-AIDS hin nay l mt cn bnh th k. Hng nm, hng triu ngi trờn th gii b cp i sinh mnh. nc ta cng vy, trờn tt c cỏc tnh thnh ph trong c nc u cú ngi cht vỡ cn bnh ny. Theo nhng nghiờn cu v quỏ trỡnh iu tr HIV-AIDS cho thy mt s loi hp cht thuc loi nucleozit t nhiờn nh thymidin, uridin, xitidin, adenosin cú kh nng c ch s phỏt trin ca virut hiv-aids. Trong s cỏc thuc iu tr HIV-AIDS hin nay, thuc c s dng rng rói trờn th gii v Vit Nam l cp AZT v D4T (zidovudin v stavudin). Phng phỏp chung tng hp AZT v D4T cú th xut phỏt t thymidin v uridin. Theo cỏc phng phỏp ny, phn ng u tiờn l khoỏ nhúm chc OH ca vũng ribofuranoz bng cỏc tỏc nhõn khỏc nhau. gúp phn vo nghiờn cu phng phỏp tng hp AZT v D4T, trong bn khoỏ lun ny, chỳng tụi tp trung nghiờn cu cỏc phn ng khoỏ nhúm chc OH ca dóy thymidin v uridin. Nghiên cứu phản ứng khoá nhóm chức - OH của dãy thymidin và uridin 1 Website: http://www.docs.vn Email : lienhe@docs.vn Tel (: 0918.775.368 Phần 1. TỔNG QUAN 1.1. Cấu tạo của thymidin và uridin Thymidin và uridin đều là những nucleozit. Nucleozit là sản phẩm thuỷ phân không hoàn toàn của axit nucleic. Nucleozit có thành phần gồm bazơ dị vòng và đường pentozơ. Trong đó ribozơ hay D-2-đeoxyribozơ liên kết với nguyên tử nitơ thứ ba của vòng pyrimiđin hay nguyên tử nitơ thứ chín của vòng purin ở vị trí C 1 của pentozơ (liên kết β - N 1 -glucozit). Nucleozit ngoài vai trò là chất tham gia cấu tạo axit nucleic còn có nhiều vai trò quan trọng khác trong đời sống và sức khoẻ. Thymiđin là một nucleozit được hình thành khi thymin kết hợp với vòng đeoxyribozơ (vòng đeoxyribofuranozơ) bằng liên kết β - N 1 -glucozit). Uriđin là nucleozit được hình thành khi uraxin kết hợp với vòng ribozơ (vòng ribofuranozơ) bằng liên kết β - N 1 -glucozit. 2 Liên kết glucozit Website: http://www.docs.vn Email : lienhe@docs.vn Tel (: 0918.775.368 1.2. Các phương pháp khoá nhóm chức của OH cúa dãy nucleozit Phương pháp chung để khoá nhóm chức OH của các nucleozit có thể thực hiện với một số tác nhân theo sơ đồ phản ứng sau: 3 Liên kết glucozit R-OCH 3 ( tác nhân điazometan hay metyliodua) [13] ICHHCNN 32 / −+ −≡ R-OCH 2 C 6 H 5 ( tác nhân benzylclorua ) [13] C 6 H 5 CH 2 Cl (C 6 H 5 ) 3 CCl R-OC(C 6 H 5 ) 3 ( tác nhân tritylclorua ) [6] C 6 H 5 COCl R-O-COC 6 H 5 ( tác nhân benzoylclorua hay natribenzoat)[10] R-O-SO 2 C 6 H 4 CH 3 ( tác nhân tosylclorua )[9] p-CH 3 C 6 H 4 SO 2 Cl CH 3 SO 2 Cl H 3 PO 4 R-O-SO 2 CH 3 ( tác nhân mesylclorua )[8, 12] R - O - P – OH ( tác nhân axit photphoric ) [1, 3]  OH  O R-OH Website: http://www.docs.vn Email : lienhe@docs.vn Tel (: 0918.775.368 1.2.1. Ankyl hoá các nucleozit 1.2.1.1. Ankyl hoá các nucleozit bằng điazometan và hiđroxit trimetylsunfonyl [13] Phương pháp ankyl hoá các nucleozit bằng điazometan và hiđroxit trimetylsunfonyl được thực hiện theo phương trình sau: Tác giả [13] đã tổng hợp 1 dãy các nucleozit có nhóm thế ở vị trí 2’- O cho hiệu suất từ 20% - 40%. 4 Nu - - N 2 NuH -Me 2 S MeNu 223 2 2 HCSMeHOSMe MeNNHCNNNuH OH Nu −+ − ∆ −+ + − −+ → −≡→−≡+ − Website: http://www.docs.vn Email : lienhe@docs.vn Tel (: 0918.775.368 Nucleozit Hiệu suất N O OMe N O O O H O 20-40% 25% 30-40% 37% Bảng 1. Hiệu suất của phản ứng tổng hợp các nucleozit có nhóm thế ở vị 5 Ado (Cyd) Website: http://www.docs.vn Email : lienhe@docs.vn Tel (: 0918.775.368 trí 2 ' - O. Chất phản ứng Tác nhân Hiệu suất(%) Cyd Ado Ado Cyd Ado Cyd Me 3 S + OH - Me 3 S + OH - Me 3 PhN + OH - Me 3 PhN + OH - (MeO) 3 PO (MeO) 3 PO 30 20 6 26 22 28 6 Website: http://www.docs.vn Email : lienhe@docs.vn Tel (: 0918.775.368 Bảng 2. Hiệu suất của phản ứng tổng hợp các nucleozit có nhóm thế ở vị trí 2’-O với các tác nhân khác nhau 1.2.1.2. Ankyl hoá các nucleozit bằng ankylhalogenua trong sự có mặt của Ag 2 O [13]. O U r a O T r T r O O H O U r a O T r TrO O CH 2 C 6 H 5 + C 6 H 5 CH 2 Cl Ag 2 O Tr = (C 6 H 5 ) 3 C – 7 Website: http://www.docs.vn Email : lienhe@docs.vn Tel (: 0918.775.368 1.2.1.3. Ankyl hoá các nucleozit bằng đimetylsunfat trong sự có mặt của 1 hiđroxit kim loại kiềm [13] Phản ứng này được thực hiện qua 2 giai đoạn : + Gđ 1: Phản ứng khan với hiđrôxit kim loại kiềm. + Gđ2: Thuỷ phân trong H 2 O. Chất phản ứng Tác nhân Dung môi Hiệu suất (%) C 6 H 5 CH 2 Cl CH 2 Cl CH 2 Cl  60% O AdeO P O O O - CH 3 I C 2 H 5 I H 2 O-DMF H 2 O-DMF 50% 40% O C yt O P O O H O O - CH 3 I C 2 H 5 I H 2 O-DMF H 2 O-DMF 62% 30% O Ura OTr TrO OH 8 Website: http://www.docs.vn Email : lienhe@docs.vn Tel (: 0918.775.368 (DMF=Đimetylfomamit) 1.2.1.4. Ankyl hoá các nucleozit bằng alkylhalogenua trong bazơ hữu cơ[9] 9 Website: http://www.docs.vn Email : lienhe@docs.vn Tel (: 0918.775.368 Người ta có thể sử dụng bazơ hữu cơ như piriđin cho các phản ứng dạng này. HN N O O C H 3 O O H H O (C 6 H 5 ) 3 CCl Piridin HN N O O C H 3 O O H T r O Thymidin 5'-O-tritylthymidin Tr=(C 6 H 5 ) 3 C 1.2.2. Sunfonyl hoá các nucleozit Thực hiện phản ứng sunfonyl hoá các nucleozit bằng para- toluensunfonylclorua(tosylclorua), axitmetansunfonic hoặc metansunfonylclorua(mesylclorua) [8, 9, 12]. 10 O O Thymidin 5’-O-tosylthymidin NO CH 3 O OH HO TsCl Piridin HN NO CH 3 O OH Ts-O H N [...]... 6 5-O-benzoylthymidin 5-O-trityluridin 5-O-tosyluridin 19 2-1 93 19 8-1 99 16 8-1 70 30 52 50 40 43 45 Website: http://www.docs.vn Email : lienhe@docs.vn Tel (: 0918.775.368 Bng 4: Ph hng ngoi ca cỏc cht tng hp c ( cm-1 ) STT Cht 1 2 3 4 5 6 C=O NH 5-O- tosylthymidin 1721 3172 3,5-O-itosylthymidin 1692 5-O- tritylthymidin 1697 3175 171 5-O-benzoylthymidin 0 5-O-trityluridin 1693 5-O-tosyluridin 31 OH. .. dn xut 2 ,3 - anhidro ca 1 - (2 , 3 ,5 - tri - O - mesyl--D arabinosyl) uraxin bng cỏch un núng trong axetat vi dung mụi DMF [11] O O HN N O MsO HN DMF O OMs N O CH3COONa MsO O OMs OMs Dn xut 2,3'-anhidro ca 1(2',3',5'-tri-O-mesyl--Darabinosyl)uraxin 1-( 2',3',5'-tri-O-mesyl-D-arabinosyl)uraxin 1.3.2 Phn ng th 1.3.2.1 Phn ng vi azit Tng hp 3 - azido - 3 - deoxy thymiin t 3 O - trityl - 5 - O mesylthymiin... OMs 3'-mesyl-tritylthymidin AZT 1.3.2.2 Phn ng to epoxit Tng hp 1 - ( 3',5 - epoxit - - D lyxofuranosyl ) uraxin (I) hoc 1- ( 2',5 - epoxit - - D- lyxofuranosyl ) uraxin bng cỏch x lý 1 (5 - O - mesyl - - D lyxofuranosyl) uraxin vi 1 baz [11] 17 Website: http://www.docs.vn Email : lienhe@docs.vn Tel (: 0918.775.368 O O CH3 HN MsO O N OH OH CH3 HN O CH 3ONa CH 3OH N O OH 1-( 3'-mesyl--D-lyso furanosyl)uraxin... 0918.775.368 O O HN TrO O N (C6H5)3P DMF O CH3 HN CH3 TrO O N O OH 5'-O-tritylthymidin 2,3'-anhidro-5'-O-tritylthymidin Tng hp 2, 3 -anhidro -1 - (2 -deoxy- -D -lyxo-furanosyl) thymin t 3 O mesylthymiin [10] O CH 3 N HO O O N O CH 3 N 1 H2O HO 2 (C2H5 )3 N/ C2 H 5OH N O O O Ms 3'-O-mesylthymidin 2, 3'-anhidrothymidin Chuyn hoỏ 5 O - mesyluraxin hoc 5 '- iodouraxin thnh 2, 2 anhidrouraxin vi bc axetat trong... furanosyl)uraxin 1-( 2', 5'-epoxit--D-lyso furanosyl)uraxin ng thi cng tng hp dn xut 2- mesyl ca nú qua cỏc bc: + Bc 1: un núng 1 - (2 - 3, 5 - tri - O - mesyl - - D - arabinosyl) uraxin (III) vi NaCH3COO trong DMF hoc dung dch NaOH trong etanol - H 2O thu c dn xut 2, 3 - anhidro (IV) + Bc 2: un hi lu (IV) trong H 2SO4 loóng vi etanol H2O thu c 1 - (2, 5 - i - O - mesyl - - D - lyxofuranosyl) uraxin... hoặc I TrO O OMs O X 2.AgOCOCH3 1 H + O CH3 HN N O TrO O 2,3'-anhidro-5'-O-tritylthymidin Ngoi ra cú th chuyn 2, 3 - O - ibenzoyl - 3 - O - mesyluridin thnh 2 ,3anhidro 2', 5 - O ibenzoyluriin theo phng trỡnh sau: O O HN N O BzO HN O DMF N O Natri benzoat B zO O O Ms OBz OBz 2,3'-anhidro-2 '-5 '-O-dibenzoyluridin 2',5'-O-dibenzoyl-3'-O-mesyluridin Sơ đồ hệ thống = C6H5CO ) các NTĐH ( Bz phân tích 16... 2,3'-anhidro-(5'-O-mesyl-2-deoxyl -- D-lycosyl)thymin 3',5'-O-dimesylthymidin Ngoi ra cú th xut phỏt t 5 - O - trityl - 3 - O mesylthymiin Phn ng cú th tin hnh theo 2 phng phỏp: 14 Website: http://www.docs.vn Email : lienhe@docs.vn Tel (: 0918.775.368 + Phng phỏp 1: Trc tip chuyn 5 - O - trityl - 3 - O - mesylthymiin bng phn ng vi NaOH 1 N trong etanol 90% O CH 3 HN CH 3 HN N O TrO O N O NaOH /C 2H 5OH O... CH3COOAg OH O N O HO O N + O + N HO OH OH OH (III) O OH (IV) OH (I) HN HN HN O O O O (V) HN O CH3COOAg N I OH OH (II) 1.3.1.2 Phn ng to anhidro nucleozit t dn xut th i hoc tri - O - nucleozit Tng hp 2, 3 - anhidro - 1 - ( 5 - O - mesyl - 2 - deoxy - lyoxyl) thymin t 3 , 5' - O imesylthymiin [10] Phn ng c thc hin vi NaOH 1 N, H2O ch th metyl O O CH 3 HN O N MsO CH 3 HN M sO O NaO H /H 2O N OH OH OMs 2,3'-anhidro-(5'-O-mesyl-2-deoxyl... ca 5-O- trityluridin xut hin cỏc nh c trng ca nhúm OH, C=O ng thi xut hin cỏc nh c trng ca gc trityl mi a vo di õy: OH 3478,19 =CH benzen C=C cm-1 3001,97 C=O cm-1 1693,99 benzen cm-1 1491,17 cm-1 1445,02 cm-1 Bng 3: Kt qu tng hp cỏc cht Trng thỏi mu Nhit núng Hiu sut sc chy ( 0C ) (%) 75 Tinh th trng 17 1-1 72 STT Cht 1 5-O- tosylthymidin 2 3,5-O-itosylthymidin 10 9-1 11 3 5-O- tritylthymidin 12 5-1 28... hng ngoi: OH 3478,19 cm-1 =CH benzen 3001,97 cm-1 C=O 1693,99 cm-1 1491,17 cm-1 C=C benzen 1445,02 cm-1 KT LUN Trong bn khoỏ lun ny chỳng tụi ó nghiờn cu v thu c cỏc kt qu sau: 1 ó kho sỏt c iu kin nhit v thi gian phn ng tng hp 5O-tosyl-, 3, 5- O itosyl-, 5-O-trityl-, 5-O-benzoylthymidin thu c sn phm cú hiu sut t 4 0-7 5% 2 ó kho sỏt c iu kin nhit v thi gian phn ng tng hp 5O-tosyl-, 5-O-trityluridin thu . chỳng tụi tp trung nghiờn cu cỏc phn ng khoỏ nhúm chc OH ca dóy thymidin v uridin. Nghiên cứu phản ứng khoá nhóm chức - OH của dãy thymidin và uridin 1 Website: http://www.docs.vn Email : lienhe@docs.vn. 3',5'-O-dimesylthymidin 2,3'-anhidro-(5'-O-mesyl-2-deoxyl - -D-lycosyl)thymin β N a O H / H 2 O Ngoài ra có thể xuất phát từ 5 ’ - O - trityl - 3 ’ - O. 5'-O-tritylthymidin 2,3'-anhidro-5'-O-tritylthymidin (C 6 H 5 ) 3 P DMF Tổng hợp 2, 3 ’ -anhidro -1 - (2 ’ -deoxy- β-D -lyxo-furanosyl) thymin từ 3 ’ - O – mesylthymiđin [10].