Stem cell and cancer 2014

TẾ BÀO GỐC VÀ UNG THƯ Ths Bs Huỳnh Ngọc Linh - 2014 I. Quá trình phát triển tự nhiên của ung thư (natural history): Trong hơn 200 loại ung thư đã được mô tả, có thể nói mỗi loại đều có 1 quá trình phát triển tự nhiên riêng biệt. Nhưng nhìn chung, quá trình nào cũng gồm có 4 bước nối tiếp nhau là: Sự chuyển dạng ác tính của một tế bào cơ thể, sự tăng trưởng của khối u, sự xâm nhập tại chỗ và sự di căn. A/ Sự chuyển dạng ác tính: Ung thư được khởi phát từ một tế bào cơ thể (còn gọi là tế bào soma) bị đột biến gen không gây chết do tác động của các yếu tố từ môi trường bên ngoài (hoá chất, bức xạ, virút) hoặc do tự phát, một số ít trường hợp do yếu tố di truyền. Kết quả tế bào soma này bị chuyển dạng, trở nên có khả năng tăng sinh quá mức và tự động, tạo thành 1 dòng tế bào u giống hệt nhau. Tính chất đơn dòng c ủa khối u đã được chứng minh qua nghiên cứu u xảy ra ở các phụ nữ dị hợp tử về gen mã hoá cho glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD), là gen nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể X. Các phụ nữ này có kiểu gen là XAXB, mỗi nhiễm sắc thể X chứa gen mã hoá cho 1 isoenzym, A hoặc B, của G6PD. Ngay từ rất sớm trong thời kỳ phát triển phôi (giai đoạn phôi nang), ở mỗi tế bào phôi sẽ có hiện tượng bất hoạt ngẫ u nhiên một trong 2 nhiễm sắc thể X (tạo thành vật Hinh 1: Tính chất đơn dòng của u thể giới tính Barr), cho nên cơ thể người phụ nữ nói trên thực chất là một thể khảm gồm 2 loại tế bào soma với tỉ lệ bằng nhau, mỗi loại chỉ biểu hiện 1 loại isoenzym của G6PD. Khi phụ nữ này bị 1 u cơ trơn thân tử cung, người ta thấy các tế bào u chỉ có biểu hiện của 1 trong 2 loại isoenzym của G6PD, chứng tỏ tất cả tế bào của u này đều đã được tạo ra từ cùng 1 tế bào soma bị chuyển dạng ban đầu. (Hình 1) Tế bào cơ thể khi đã chuyển dạng ác tính thành tế bào ung thư sẽ có khả năng tăng sinh tự động, không còn phụ thuộc vào các yếu tố tăng trưởng (YTTT) như các tế bào bình thường nữa. Một trong các lý do là các thụ thể đối với YTTT trên bề mặt tế bào u đã bị thay đổi khiến nó có thể tự kích thích mà không cần đến YTTT hoặc bản thân tế bào u có thể tự sản xuất ra các YTTT cần thi ết cho sự tăng sinh của chính mình (kích thích tự tiết – autocrine stimulation). Trong môi trường nuôi cấy, tế bào bình thường chỉ có thể phân chia 1 số lần nhất định rồi trở nên già cỗi và chết, gọi là đã đạt đến giới hạn Hayflick; trái lại, tế bào u sẽ phân chia mãi mãi khi có đầy đủ chất dinh dưỡng, coi như đã trở nên bất tử. Chúng ta biết đặc điểm cấu tạo của phân tử ADN và cơ chế tái bả n ADN ở tế bào nhân thực (enkaryote) chỉ cho phép các nucleotid mới được gắn thêm vào đầu 3’ , vì vậy phần đầu mút của nhiễm sắc thể (telomere) sẽ bị rút ngắn từ 50-100 cặp baz sau mỗi lần phân bào. Tuy phần đầu mút của mỗi nhiễm sắc thể có chứa các chuỗi 6 nucleotid 5’-TTAGGG-3’ lập lại hàng ngàn lần, giúp bảo vệ các gen chứa bên trong phân tử ADN nhưng vẫn không ngăn được sự rút ngắn ADN sau mỗi lần tái bản. Chống lại sự rút ngắn này là vai trò của Telomerase, một phức hợp enzym lớn có chứa phân tử ARN mồi cho phép phục hồi phần ADN bị rút ngắn; enzym có hoạt tính mạnh ở các tế bào gốc hoặc tế bào mầm sinh dục nhưng hầu như không còn thấy ở các tế bào đã biệt hoá. Như vậy, giới hạn Hayflick tương ứng với sự lão hoá của các tế bào cơ thể, do phần đầ u mút của nhiễm sắc thể đã bị biến mất hoàn toàn sau vài chục lần phân bào, khiến tế bào mất khả năng phân bào và chết. Tế bào u bất tử, có thể phân chia mãi mãi vì sản xuất được enzym telomerase, ức chế sự rút ngắn phần đầu mút nhiễm sắc thể sau mỗi lần phân bào; thực vậy, trong 90% các loại u của người, ghi nhận có sự gia tăng hoạt tính của telomerase, điều này mở ra 1 hướng ti ếp cận mới trong phương pháp điều trị nhắm đích. (Hình 2). Hình 2: Vai trò của enzym telomerase Cũng trong môi trường nuôi cấy, các tế bào bình thường chỉ có thể phân chia sau khi đã bám chắc được lên bề mặt của một giá đỡ và khi đã sinh sản thành một lớp thì ngừng lại, do có sự kiểm soát của cơ chế ức chế tiếp cận và cơ chế ức chế mật độ tế bào (Hình 3A). Sự tăng sinh của tế bào u thì không còn chịu sự kiểm soát này, vì vậy chúng có thể sinh sả n chồng chất hỗn độn lên nhau mà chẳng cần bám lên 1 giá đỡ; hơn thế nữa, chúng còn có thể tách rời nhau một cách dễ dàng do có những thay đổi cấu trúc màng tế bào làm giảm độ kết dính. (Hình 3B). Hình 3: Tế bào bình thường (A) và tế bào ung thư (B) trong môi trường nuôi cấy. Tế bào u có thể sản xuất ra các chất giống như ở tế bào nguyên ủy; thí dụ tế bào ung thư của carcinôm tế bào gai ở da có thể sản xuất ra chất keratin. Một số loại tế bào u lại có thể sản xuất ra những chất không thấy có ở tế bào nguyên ủy hoặc chỉ có ở tế bào nguyên ủy trong thời kỳ phôi thai; thí dụ tế bào u của ung thư phổi loại tế bào nhỏ có thể sản xuất ra ACTH, ADH, seretonin; tế bào ung thư gan sản xuất ra alpha fetoprotein AFP; tế bào ung thư ruột sản xuất ra kháng nguyên carcinôm phôi CEA (carcinoembryonic antigen). Sự sản xu ất nghịch thường này được giải thích là do hiện tượng giải ức chế các gen (gene derepression) mã hoá cho các protein nói trên, vốn đã bị đóng lại trong quá trình tăng trưởng và biệt hóa của tế bào. Tóm lại, tế bào cơ thể một khi đã chuyển dạng ác tinh sẽ có khả năng tăng sinh quá mức và tự động, thoát khỏi sự kiểm soát của mọi cơ chế điều hòa tăng trưởng trong cơ thể . B/ Sự tăng trưởng của khối u: 1. Tốc độ tăng trưởng: Tốc độ tăng trưởng của khối u được biểu thị bằng thời gian nhân đôi (TGNĐ), là thời gian cần thiết để số lượng tế bào u tăng gấp đôi. Vì tất cả tế bào trong u đều là con cháu của một tế bào cơ thể chuyển dạng ban đầu (đường kính khoảng 10 μm, nên cần phải qua 30 lần nhân đôi để từ tế bào ban đầu này tạo thành 1 tỷ t ế bào, tương ứng với 1 u có đường kính 1cm, nặng 1 gram; là giới hạn nhỏ nhất có thể phát hiện được qua thăm khám lâm sàng. Từ khối u nhỏ này, chỉ cần thêm 10 lần nhân đôi nữa là có thể đạt đến trọng lượng 1kg, chứa 1000 tỷ tế bào; là giới hạn lớn nhất mà cơ thể chấp nhận được. (Hình 4) Hình 4: Tốc độ tăng trưởng của khối u Thời gian tăng sinh từ tế bào chuyển dạng đầu tiên đến 1 khối u phát hiện được trên lâm sàng được gọi là thời kỳ tiền lâm sàng; nếu mỗi TGNĐ là 3 ngày (bằng với chu kỳ tế bào bình thường) thì thời kỳ này chỉ kéo dài có 3 tháng. Tất nhiên tính toán trên chỉ đúng khi tất cả các tế bào u đều cùng hoạt động tăng sinh và không có tế bào nào thất thoát khỏi khối u; nhưng một đi ều chắc chắn đúng và đáng buồn là khi phát hiện được u trên lâm sàng thì nó đã tiến được khá xa trên con đường phát triển tự nhiên của mình. Trên thực tế, thời kỳ tiền lâm sàng thay đổi rất khác nhau tùy loại ung thư, khoảng 3 tháng đối với ung thư có độ ác tính cao như limphôm Burkitt (TGNĐ= 3 ngày), 17 tháng đối với sarcôm Ewing (TGNĐ= 17 ngày) hoặc hàng chục năm đối với carcinôm tuyến đại tràng (TGNĐ= 600 ngày). Nói chung, thời kỳ tiền lâm sàng trung bình của đa số các loại ung thư của người được ước lượng vào khoảng 2 năm. Sự khác nhau về tốc độ tăng trưởng (tức TGNĐ) giữa các loại u là do khác biệt về phânsố tăng trưởng và tỉ lệ giữa số lượng tế bào u mới được sản sinh so với số lượng tế bào bị chết hoặc thất thoát khỏi khối u. Phân s ố tăng trưởng là tỷ lệ tế bào đang hoạt động tăng sinh trong khối u. Nghiên cứu cho thấy phân số này chỉ cao trong giai đoạn đầu của quá trình tăng trưởng u, nghĩa là hầu hết các tế bào u đều hoạt động tăng sinh; nhưng sau đó phân số tăng trưởng sẽ giảm dần vì càng lúc càng có nhiều tế bào u được biệt hoá không còn khả năng phân chia hoặc tế bào dừng lại nghỉ ng ơi ở giai đoạn G0 hoặc G1. Vì vậy, vào thời điểm được phát hiện trên lâm sàng; phân số tăng trưởng của đa số ung thư thường không vượt quá 20%. (Hình 5). Hình 5: Phân số tăng trưởng Mặt khác, có những tế bào u bị thất thoát hoặc chết do thiếu nguồn dinh dưỡng, có thể làm thay đổi mối cân bằng giữa số lượng t ế bào mới sinh ra trên số lượng tế bào mất đi. Các loại ung thư như limphôm, ung thư phổi loại tế bào nhỏ có phân số tăng trưởng cao (khoảng 30%), số lượng tế bào mới sinh vượt trội số tế bào chết nên sẽ có tốc độ phát triển nhanh. Trái lại, các ung thư vú, ung thư ruột già có phân số tăng trưởng thấp (khoảng 2-8%), số lượng tế bào mới sinh chỉ hơi trội h ơn số tế bào chết nên tốc độ phát triển sẽ chậm hơn. II. Tế bào gốc và ung thư : 1. Khái niệm về tế bào gốc: Tế bào gốc được định nghĩa là tế bào có khả năng sinh ra dòng tế bào, tự đổi mới, biệt hóa ra nhiều dòng tế bào, tế bào gốc có thể tạo ra tế bào gốc mới. TẾ BÀO GỐC UNG THƯ (CANCER STEM CELL - CSC) Tế bào ung thư tạo ra bướu (bướu đặc và bướu huyết học), đặc biệt là khả năng làm phát sinh tất cả các loại tế bào được tìm thấy trong một mẫu ung thư . Do đó, CSC gây khối u (hình thành khối u), có lẽ trái ngược với tế bào ung thư khác, không gây khối u. CSC có thể tạo ra các khối u thông qua các quá trình tế bào gốc tự đổi mới và biệt hóa thành nhiều loại tế bào. Các tế bào này được đưa ra để tồn tại trong các khối u như một quần thể riêng biệt và là nguyên nhân tái phát và di căn bằng cách làm phát sinh các khối u mới. Vì vậy, phát triển của phương pháp điều trị cụ thể nhắm vào CSC cho hy vọng cải thi ện tỷ lệ sống còn và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư, đặc biệt là đối với trường hợp đã có u di căn. Phương pháp điều trị ung thư hiện tại đã chủ yếu được phát triển dựa trên mô hình động vật, trong đó phương pháp điều trị có thể để thúc đẩy khối u co rút được coi là có hiệu quả. Tuy nhiên, chúng không thể cung cấp một mô hình hoàn ch ỉnh như của bệnh nhân. Đặc biệt, ở những con chuột, mà đời sống sinh học không quá hai năm, việc nghiên cứu khối u tái phát là đặc biệt khó khăn. Hiệu quả của phương pháp điều trị ung thư, trong giai đoạn đầu của thử nghiệm, thường được đo bằng phần cắt bỏ của khối u. Như CSC sẽ tạo thành một tỷ lệ r ất nhỏ của khối u, điều này có thể không nhất thiết phải chọn các loại thuốc có tác động cụ thể trên tế bào gốc. Lý thuyết cho thấy rằng hóa trị thông thường tiêu diệt tế bào khác biệt hoặc không khác biệt, tạo thành phần lớn các khối u nhưng không thể tạo ra tế bào mới. Một dân số CSC, mà đã tạo ra u, có thể vẫn bị ảnh hưởng và gây tái phát bệnh. Các tế bào g ốc ung thư đã được xác định đầu tiên nhờ nhà nghiên cứu John Dick trong bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính vào cuối năm 1990. Như một nhà sinh học tế bào gốc quan tâm tế bào gốc máu, J. Dick đã gặp may trong lựa chọn của mình về nghiên cứu bệnh ung thư, việc chọn một trong các loại tế bào gốc ung thư mà đã được chứng minh có vai trò đặc biệt quan trọng. Kể từ đầu những năm 2000 h ọ đã có một tập hợp nhiều nghiên cứu ung thư trình độ cao hơn. Các loại cấy ghép tế bào gốc để điều trị ung thư Việc ghép tế bào gốc đặc trưng cho điều trị ung thư là rất quan trọng. Với liều rất cao của hóa trị được sử dụng, thường cùng với xạ trị, đã phá hủy tất cả các tế bào ung thư. Điền trị này cũng giết chết các tế bào gốc trong tủy xương. Ngay sau khi điều trị, tế bào gốc được dùng để thay thế những t ế bào đã bị phá hủy. Những tế bào gốc được đưa vào tĩnh mạch, giống như truyền máu. Theo thời gian tế bào gốc mới phục hồi tế bào trong tủy xương và bắt đầu phát triển và làm cho các tế bào máu khỏe mạnh. Quá trình này được gọi là cấy ghép. Có 3 loại cơ bản cấy ghép. Chúng được đặt tên dựa trên những người cung cấp cho các tế bào gốc. - Ghép tự thân - Ghép đồng loại - Ghép sinh đôi [...]...TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH: Giáo trình lý thuyết Giải Phẫu Bệnh Trường ĐHYK Phạm Ngọc Thạch 2014  . TẾ BÀO GỐC UNG THƯ (CANCER STEM CELL - CSC) Tế bào ung thư tạo ra bướu (bướu đặc và bướu huyết học), đặc biệt là khả năng. TẾ BÀO GỐC VÀ UNG THƯ Ths Bs Huỳnh Ngọc Linh - 2014 I. Quá trình phát triển tự nhiên của ung thư (natural history): Trong hơn 200 loại ung. TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH: Giáo trình lý thuyết Giải Phẫu Bệnh Trường ĐHYK Phạm Ngọc Thạch 2014