CHUYỂN HÓA THUỐC ppsx

CHUYỂN HÓA THUỐC 1. Hậu quả của chuyển hóa thuốc 2. Nơi chuyển hóa và các enzym chính xúc tác + Niêm mạc ruột : protease, lipase, decarboxylase. + Huyết thanh : esterase. + Phổi : oxydase. + Vi khuẩn ruột : reductase, decarboxylase. + Hệ TKTƯ : MAO, decarboxylase. + Gan : là nơi chuyển hóa chính, chứa hầu hết các enzym tham gia chuyển hóa thuốc. 3. Các pha chuyển hóa Thông thường các thuốc được chuyển hóa qua 2 pha. 3.1. Pha I: bao gồm các phản ứng: oxy hoá, oxy khử và phản ứng thuỷ phân. 3.1.1. Phản ứng oxy hoá: Là phản ứng phổ biến nhất, đượcxúc tác bởi các enzym oxy hoá (mixed function oxydase enzym - mfO) có nhiều trong microsom gan - họ enzym cytochrom P450 (Cyt P450). Phản ứng được thực hiện theo nhiều bước: a.Cơ chất (thuốc, RH) phản ứng với dạng oxy hoá của Cyt - P450(Fe3+) tạo thành phức hợp RH - P450 (Fe3+). b.Phức hợp RH - P450 (Fe3+) nhận 1 electron từ NADPH, bị khử thành RH - P450 (Fe2+). c.Sau đó, phức hợp RH - P450 (Fe2+) phản ứng với 1 phân tử oxy và 1 electron thứ 2 từ NADPH để tạo thành phức hợp oxy hoạt hoá. d.Cuối cùng, 1 nguyên tử oxy được giải phóng tạo H2O. Còn nguyên tử oxy thứ 2 sẽ oxy hoá cơ chất (thuốc): RH ROH, và Cyt - P450 được tái tạo. Phản ứng cho sự oxy hóa thuốc được tóm tắt như sau :R-H + 2e- + 2H+ + O2 R- OH + H2O* Những phản ứng oxy hoá khác: MAO nằm ở ti nạp thể gan, thận, hệ thần kinh trung ương, xúc tác cho giáng hoá catecholamin và serotonin ở hệ thần kinh, làm mất tác dụng của nhiều thuốc có chứa amin. 3.1.2. Phản ứng khử: khử các dẫn xuất nitro, các aldehyd, bởi enzym nitro - reductase, dehydrogenase. RNO2 RNO RNHOH R-NH2 (Nitrobenzen, Cloramphenicol, Clorazepam) 3.1.3. Phản ứng thuỷ phân: Các ester (procain, aspirin, succinylcholin, clofibrat…) : R1COOR2 RCOOH + R2OH Các amid (procainamid, lidocain, indomethacin) : RCONHR1 R- COOH + R1NH2 Một số thuốc và một số chất là este hoặc amid được thủy phân nhờ esterase hoặc amidase ở gan, ruột, huyết tương, não Sau khi thủy phân, các chất này để lộ ra các nhóm chức OH hoặc NH2 và dễ dàng liên hợp với acid glucuronic hoặc acid acetic hay acid sulfuric. Amidase hoạt tính yếu hơn esterase nên Procainamid khó chuyển hóa hơn Procain. Do vậy, Procainamid tác dụng kéo dài hơn Procain. Acetylcholin là chất trung gian hóa học của hệ thần kinh cũng bị thuỷ phân thành acid acetic và cholin dưới sự xúc tác của cholinesterase. *Đa số các thuốc được chuyển hoá ở pha I; Các thuốc sau khi được chuyển hoá sẽ: Giảm tác dụng hoặc mất độc tính. Hoặc sẽ tạo ra một số nhóm chức trong cấu trúc phân tử: - OH, - COOH, - NH2, - SH…tham gia vào phản ứng liên hợp ở pha II *Tuy nhiên : + Một số chất phải qua chuyển hóa mới có tác dụng : - Levo dopa chuyển hóa thành Dopamin - Aldomet chuyển hóa thành a- metyl noradrenalin + Một số ít chất qua chuyển hóa có tác dụng bằng hoặc mạnh hơn chất mẹ VD: - Phenacetin Paracetamol - Diazepam Oxazepam - Digitoxin Digoxin - Prednisolon Prednison (Có thể sử dụng chất con để sản xuất thuốc). + Một số ít qua chuyển hóa làm tăng độc tính : - Parathion Paraoxon (diệt côn trùng) - Carbon tetraclorid CCl3- (Cl - gây hoại tử gan) 3.2. Pha II : Sau khi giáng hoá ở pha I, chất chuyển hoá vừa tạo thành liên hợp với một phân tử nội sinh: acid acetic, acid glucuronic, acid sulfuric, acid amin (glycin). . . để cuối cùng cho chất liên hợp ít tan trong lipid, dễ bị ion hoá, không hấp thu, không còn hoạt tính, dễ tan trong nước và bị thải trừ - là quá trình khử độc: Điều kiện: các phản ứng này đòi hỏinăng lượng và cơ chất nội sinh Các phản ứng liên hợp chính: 3.2.1. Với acid glucuronic : Có nhiều chất liên hợp với acid glucuronic : các acid mạch thẳng hoặc acid có nhân thơm (acid salicylic, acid nicotinic ) cho dẫn xuất N-glucuronid. Những chất có S khi glucuro - hợp sẽ tạo dẫn xuất S - glucuronid. Phản ứng có thể tóm tắt như sau : Dạng glucuronid của thuốc vừa được tạo thành sẽ có tính acid, ion hoá được ở PH sinh lý, rất tan trong nước, cho nên sẽ thải nhanh qua nước tiểu hoặc qua mật. Như vậy phản ứng glucuro liên hợp rõ ràng là một quá trình giải độc của thuốc. 3.2.2. Liên hợp với acid sulfuric Các chất có nhóm chức rượu hoặc phenol, ví dụ Cloramphenicol, Estrol, Butanol sẽ liên hợp với acid sulfuric ở trong cytosol của tế bào dưới sự xúc tác của enzym sulfotransferase. PAPS + R-OH R-SO4 + PAP H C6H5OH + H2SO4 SO4 3.2.3. Với acid acetic Những thuốc có chứa amin bậc nhất (như histamin), các sulfamid, các hydrazin (như isoniazid), đều có thể acetyl hoá; sulfanilamid sau khi aceto hợp sẽ cho những tinh thể sắc cạnh khó tan, gây tổn thương bộ máy tiết niệu. Trong cơ thể các phản ứng chuyển hóa thuốc ở pha I, II xẩy ra chủ yếu ở gan, ngoài ra còn xẩy ra ở một số cơ quan như thận, niêm mạc ruột, phổi, da ở tế bào, phản ứng chuyển hóa xẩy ra ở lưới nội bào, cytosol, ty lạp thể, nhân và màng bào tương. 4. Ức chế enzym và cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc, hậu quả 4.1. Ức chế enzym microsom Với thuốc nào mất tác dụng sau khi bị oxy hóa ở microsom gan, sau khi enzym chuyển hóa bị ức chế, thuốc sẽ tăng tác dụng, tăng độc tính. Một vài ví dụ ở người : 4.2. Cảm ứng enzym microsom : Hiện tượng làm tăng tổng hợp các protein - enzym gọi là cảm ứng enzym. (Induction); chất gây được hiện tượng cảm ứng enzym là chất gây cảm ứng. (Inductor). Đến nay đã tìm thấy trên trên 200 chất gây được cảm ứng enzym oxy hóa thuốc ở microsom gan, giúp thuốc chuyển hóa nhanh hơn bình thường, mất tác dụng nhanh (hoặc mất độc tính nhanh). Sau đây là danh mục một vài chất gây cảm ứng enzym mà ta thường gặp : Glutethimid, Barbiturat, Diphenylhydantoin, Meprobamat, Diazepam, Chlorpromazin, Promazin, Iproniazid, Imipramin, Nikethamid, Phenylbutazon, Tolbutamid, Carbutamid, Diphenhydramin, Rifampycin Nhận xét :khi kết hợp thuốc cùng một lúc - Nếu chất chuyển hoá ít tác dụng hơn chất mẹ, thì qua cảm ứng enzym, thuốc sẽ giảm nhanh tác dụng và giảm độc tính như với Meprobamat, Barbiturat, Tolbutamid v.v - Nếu phải qua chuyển hoá thì thuốc mới có tác dụng hoặc tăng tác dụng, thì cảm ứng enzym, ngược lại, ại kéo theo tăng mạnh tác dụng dược lý (và độc tính) của thuốc , ví dụ Parathion CCl4, Primaquin, Imipramin v.v - Nếu thuốc không chuyển hoá qua miorosom gan, thì bất cứ loại chất gây cảm ứng nào cũng chẳng làm thay đổi dược động học và tác dụng của thuốc đó, ví dụ với Acetazolamid, Aspirin, Barbital, kháng sinh loại Aminoglycosid, Lithium v.v - Có thuốc dùng liên tục dẫn đến gây cảm ứng enzym chuyển hoá của chính thuốc đó: Rifampycin, Carbamazepin, một số Barbiturat, Meprobamat, Diphenylhydantoin, Phenylbutazon, Corticoid 5. Ý nghĩa thực tiễn của chuyển hoá thuốc qua gan 5.1. Qua chuyển hoá ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc : 5.1.1. Qua chuyển hoá mất tác dụng : + Đa số các thuốc qua chuyển hoá tạo thành chất ít tan trong lipid, dễ liên hợp, dễ ion hoá ở pH sinh lý, mất tác dụng và dễ thải trừ ra ngoài. Ví dụ : Clopromazin, các Barbiturat, Phenytoin v.v + Nhiều chất chuyển hoá quá nhanh, nên mất tác dụng nhanh. Do vậy, để kéo dài tác dụng của thuốc có thể thay đổi cấu trúc bằng cách thay đổi các nhóm chức dễ bị chuyển hoá hoặc bao vây các nhóm chức bằng cách tạo ra các liên kết khác. Ví dụ : - Thay nhóm methyl của Tolbutamid bằng Cl ta được Clopropamid có t/2 kéo dài 12 - 24 h, trong khi đó Tolbutamid có t/2 = 4 - 7 h. - Procain bị esterase thuỷ phân mất tác dụng nhanh. Khi thay đổi cấu trúc tạo thành Procainamid bị chuyển hoá chậm hơn nên tác dụng kéo dài hơn. 5.1.2. Qua chuyển hoá mới có tác dụng : + Một số tiền thuốc (prodrugs bản thân chưa có tác dụng dược lý. Sau khi vào cơ thể, các thuốc này bị chuyển hoá tạo ra chất chuyển hoá có tác dụng dược lý. Ví dụ : Cyclophosphamid Aldophosphamid + Với những thuốc thông qua chuyển hoá mới có tác dụng, khi phối hợp với các chất gây cảm ứng enzym sẽ làm tăng tác dụng của thuốc. Ngược lại dùng kèm với các chất ức chế sẽ làm giảm tác dụng. 5.1.3. Qua chuyển hoá vẫn giữ nguyên tác dụng : Một số chất sau khi chuyển hoá sinh ra chất chuyển hoá có tác dụng như chất mẹ, thậm chí có chất ít tác dụng phụ hơn chất mẹ. VD: Phenacetin Paracetamol 5.2. Qua chuyển hoá tăng độc tính * Carbontetraclorid sau khi chuyển hoá qua gan tạo thành gốc tự do CCl3. Chính gốc tự do triclomethyl gây độc với gan. Khi kết hợp các chất gây cảm ứng enzym oxy hoá càng làm tăng độc tính của CCl4 . * Parathion là chất diệt côn trùng, bản thân nó không ức chế cholinesterase của côn trùng, vật chủ, nhưng trong cơ thể côn trùng và người parathion bị chuyển hoá qua MFO tạo ra chất paraoxon có tác dụng ức chế cholinesterase của côn trùng và người, gây độc cho người và côn trùng. [...]... là thuốc chống sốt rét khi vào cơ thể bị chuyển hoá thành demethylprimaquin, 5 - OH - primaquin và 5 - OH - demethylprimaquin Chính 3 chất chuyển hoá này gây met-Hb hoặc thiếu máu tan máu Isoniasid (Rimifon) nhờ phản ứng liên hợp với acid acetic tạo ra các acetylisoniasid Acetylisoniasid bị thủy phân tiếp tục tạo ra acetylhydrazin và chất chuyển hóa này bị chuyển hóa qua MFO tạo ra chất chuyển hóa. .. chất gây cảm ứng enzym ở microsom gam) sẽ làm tăng tổn thương gan PHÂN PHỐI THUỐC Gắn thuốc vào protein huyết tươngSau khi thuốc hấp thu, thuốc qua máu để chuyển đến nơi có tác dụng, tại máu, thuốc được chia làm 2 dạng : - Dạng kết hợp với protein huyết tương - Dạng tự do * Khả năng gắn vào protein huyết tương tuỳ theo từng loại thuốc : Gắn mạnh 75 - 98% : Sulfamid chậm, Quinin, Rifampicin, Digoxin, Lincomycin,... ở dạng kết hợp thì thuốc chưa thấm qua màng, chưa có hoạt tính chỉ dạng tự do mới có tác dụng và độc tính ( phức hợp thuốc - protein ) Protein huyết tương là kho dự trữ thuốc phức hợp ( thuốc- protein ) kéo dài sự có mặt của thuốc ở máu, không giáng hoá, không khuyếch tán qua màng sinh vật, không thải Phức hợp đó là nguồn cung cấp thường xuyên ở dạng tự do, kéo dài tác dụng của thuốc - Do được gắn... Do được gắn vào protein huyết tương tính hoà tan của thuốc trong nước cũng tăng theo ( Dicoumarol ít tan trong nước sẽ trở nên dễ tan trong huyết tương ) - Nếu hai thuốc cùng có ái lực với những nơi giống nhau ở protein huyết tương, chúng sẽ đối kháng cạnh tranh, phần tự do của thuốc tăng, tác dụng và độc tính tăng theo, do đó cần lưu ý phối hợp thuốc trong điều trị : người bị bệnh dùng Tolbutamid... dễ bị choáng do giảm đường huyết đột ngột) - Trẻ em : khả năng gắn thuốc kém, dễ nhạy cảm với thuốc * Trong quá trình điều trị bệnh những liều đầu tiên của thuốc gắn mạnh vào protein huyết tương bao giờ cũng phải đủ độ cao ( liều tấn công ) để bão hoà vị trí gắn, làm cho những liều tiếp tục ( liều duy trì ) có thể đạt hiệu lực * Nếu thuốc cùng gắn mạnh vào protein huyết tương và vào tổ chức khác ( . decarboxylase. + Gan : là nơi chuyển hóa chính, chứa hầu hết các enzym tham gia chuyển hóa thuốc. 3. Các pha chuyển hóa Thông thường các thuốc được chuyển hóa qua 2 pha. 3.1. Pha I: bao. CHUYỂN HÓA THUỐC 1. Hậu quả của chuyển hóa thuốc 2. Nơi chuyển hóa và các enzym chính xúc tác + Niêm mạc ruột : protease, lipase,. + Một số chất phải qua chuyển hóa mới có tác dụng : - Levo dopa chuyển hóa thành Dopamin - Aldomet chuyển hóa thành a- metyl noradrenalin + Một số ít chất qua chuyển hóa có tác dụng bằng hoặc