Thiết kế quy trình tổng hợp phenobarbital

Thiết kế quy trình tổng hợp phenobarbital

MỤC LỤC

Trang

Mở đầu……… 3

Phần I: Tổng quan 4

1.1.Ngành kỹ thuật hóa học………4

1.2.Chuyên ngành hóa dược và hóa chất bảo vệ thực vật…….5

Phần II: Thiết kế quy trình tổng hợp Phenobarbital………7

2.1 Tổng quan về phenobarbital………7

2.1.1.Tên……….7

2.1.2.Tính chất vật lý……….8

2.1.3.Tính chất hóa học……….8

2.1.4.Tác dụng dược lý……… 8

2.1.5.Tiêu chuẩn dược điển……… 17

2.1.6.Ứng dụng……….19

2.2 Những phương pháp tổng hợp Phenobarbital………… 20

2.2.1 Phương pháp 1……… 20

2.2.2 Phương pháp 2……… 20

2.2.3 Phương pháp 3……… 20

2.2.4 Phương pháp 4……… 21

2.2.5 Phương pháp 5……… 22

2.2.6 Phương pháp 6……… 22

2.2.7 Phương pháp 7……… 23

2.2.8 Phương pháp 8……… 24

2.3 Quy trình công nghệ lựa chọn……….25

2.3.1 Cơ sở lý thuyết lựa chọn………25

2.3.2 Đề xuất quy trình phản ứng……… 27

2.3.2.1.Phương trình phản ứng……… 27

2.3.2.2 Mô tả quy trình phản ứng………27

2.3.2.3 Sơ đồ khối quy trình……….28

2.3.3 Tính chất chủa một số nguyên liệu tham gia vào quá trình phản ứng……… 29

Kết luận………32

Tài liệu tham khảo……… 33

MỞ ĐẦU

Húa học là ngành khoa học lõu đời và luụn hấp dẫn con người đi sõu

cỏc vấn đề liờn quan để hiểu hơn về ngành cũng như chuyờn ngành của mỡnh.Đồ ỏn nhập mụn kỹ thuật húa học đó đỏp ứng với nhu cầu đú của chỳng em , nú mang lại cơ hội tham gia, tỡm hiểu một cỏch tổng quan về ngành kỹ thuật húa học cũng như chuyờn ngành húa dược & húa chất bảo vệ thực vật, giỳp chỳng em bước đầu tiếp xỳc với cỏch học tập chuyờn sõu hơn

Đề tài của chỳng em là tỡm hiểu quy trỡnh tổng hợp phenolbarbital

Phenobarbital cú đặc tớnh là thuụ́c ngủ, thuốc an thần và thụi miờn rất nổi tiếng vào năm 1912, nhưng khụng ai biết nú cũng là một chống co giật

cú hiệu quả cho đến khi Alfred Hauptmann nhận ra khi sử dụng cho cỏc bệnh nhõn động kinh của mỡnh.Do tỏc dụng trờn vào thời đú Phenobarbital được cung cấp rộng rói và đợc sản xuất trên qui mô công nghiệp

Tuy ngày nay do cỏc tỏc dụng phụ ,Phenobarbital khụng được khuyến khớch là thuốc ưu tiờn sử dụng,nhưng đụi khi nú vẫn được sử dụng như một thuốc giảm đau hay thuốc ngủ ở bệnh nhõn lo lắng hoặc kớch động hoặc những người mẫn cảm với benzodiazepin , và cỏc loại thuốc an thần mới hơn

Khụng thể khụng núi rằng Phenobarbital cú ý nghĩa to lớn trong y học

và trong ngành cụng nghiệp dược với vai trũ là thuốc cú hiệu quả rộng rói chống co giật đầu tiờn và lõu đời nhất cũn được sử dụng đến ngày nay

Hóa học là khoa học nghiên cứu về chất và phương pháp biến đổi chất Hóa học nói về các nguyên tố, hợp chất, nguyên tử, phân tử, và các phản ứng hóa học xảy ra giữa những thành phần đó.

Sẽ phải tốn rất nhiều thời gian để liệt kê tất cả các sản phẩm chịu ảnh hưởng bởi các kỹ sư hóa học, nhưng biết về những ngành công nghiệp sử dụng các kỹ sư hóa học có thể giúp bạn hiểu được phạm vi công việc của họ Người kĩ sư công nghệ hoá có thể làm trong rất nhiều lĩnh vực khác nhau như: nghiên cứu cơ bản và ứng dụng các quá trình hoá học, phát triển sản phẩm, thiết kế, mô phỏng, hiệu chỉnh các quy trình công nghệ và thiết bị, thiết kế, mô phỏng, điều hành hoạt động của các nhà máy; công tác ở các cơ quan chính phủ, nghiên cứu và giảng dạy tại các trường Đại học, các viện nghiên cứu hoặc có thể tham gia vào các lĩnh vực thương mại như: kinh doanh, quản lý, marketing, cố vấn, bán hàng…

Trong những ngành công nghiệp,kỹ sư hóa chất dựa vào kiến thức về toán học và khoa học, đặc biệt là hóa học, để vượt qua vấn đề kỹ thuật an toàn và kinh tế Và, tất nhiên, họ biêủ diễn và áp dụng các kiến thức để giải quyết bất

kỳ những thách thức kỹ thuật mà họ gặp phải Đừng mắc phải sai lầm khi nghĩ rằng kỹ sư hóa học làm mọi việc, mặc dù chuyên môn của họ cũng được

áp dụng trong lĩnh vực pháp luật,giáo dục, xuất bản, tài chính, và y học, cũng như nhiều lĩnh vực khác có yêu cầu đào tạo kỹ thuật

Ví dụ: các kỹ sư hóa học cải thiện kỹ thuật chế biến thực phẩm, và phương pháp sản xuất phân bón , để tăng số lượng và chất lượng của thực phẩm có sẵn Họ cũng tạo nên các sợi tổng hợp làm cho quần áo của chúng

ta thoải mái hơn và có khả năng chịu nước, họ phát triển phương pháp sản xuất đại trà thuốc, làm cho chúng có giá cả phải chăng hơn, họ tăng độ an toàn và hiệu quả các của các phương pháp tinh chế sản phẩm dầu mỏ, năng lượng và các nguồn hóa chất, làm tăng sản xuất và hiệu quả chi phí hơn Họ cũng phát triển các giải pháp cho các vấn đề môi trường, chẳng hạn như khắc phục và kiểm soát ô nhiễm,họ phát triển hóa chất, thứ thường được sử dụng

để làm tất cả mọi thứ mà ta nhìn thấy xung quanh mình

Kỹ sư hóa học gặp phải những thách thức tương tự mà các chuyên gia khác phải đối mặt,và họ đáp ứng được những thách thức áp dụng kiến thức kỹ thuật, kỹ năng giao tiếp và làm việc theo nhóm,thực hành kết hợp và nhận thức các thông tin mới nhất hiện có

Lợi ích từ ngành kỹ thuật háo học bao gồm lợi ích kinh tế, sự công nhận trong ngành công việc và xã hội, và niềm vui có được từ làm việc với khoa học tự nhiên để đáp ứng nhu cầu của xã hội

Định hướng :

Theo Sở Lao động Hoa Kỳ, Phòng Lao độngThống kê, kỹ sư hóa học được

dự kiến sẽ có việc làm tăng trưởng 8 phần trăm trong dự đoán mười năm từ

2006 đến 2016 Đây là khá nhanh cho tất cả các nghề Mặc dù việc làm tổng thể về ngành công nghiệp hóa học sản xuất dự kiến sẽ giảm, các công ty hóa chất sẽ tiếp tục nghiên cứu và phát triển mới hóa chất và hiệu quả quy trình

để tăng sản lượng hiện có nhiều hơn nữa

Trong số các ngành công nghiệp sản xuất, dược phẩm có thể cung cấptốt nhất cơ hội cho người tìm việc Tuy nhiên, hầu hết tăng trưởng việc làm cho các kỹ sư hóa học là để cung cấp cho ngành như nghiên cứu khoa học, và dịch vụ kỹ thuật, đặc biệt đối với nghiên cứu về năng lượng và phát triển lĩnh vực công nghệ sinh học, công nghệ nano,năng lượng sinh học và môi trường

1.2 CHUYÊN NGÀNH HÓA DƯỢC & HÓA CHẤT BẢO VỆ

THỰC VẬT:[2]

Hóa dược theo định nghĩa của IUPAC là một ngành khoa học dựa trên nền tảng hóa học để nghiên cứu các vấn đề của các ngành khoa học sinh học, y học và dược học Hóa dược bao gồm việc khám phá, phát minh, thiết

kế, xác định và tổng hợp các chất có tác dụng hoạt tính sinh học, nghiên cứu

dựng các mối quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng sinh học hay tác dụng dược lý (gọi là SAR) và mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và tác dụng sinh học hay tác dụng dược lý (gọi là QSAR)

Vai trò của hoá dược là nghiên cứu cấu trúc phân tử của hợp chất và cải thiện tính chất chữa bệnh của hợp chất đó Đây là sự giao thoa của hoá học (khoa học về vật chất) và dược học (khoa học về hoạt tính của thuốc), liên kết chặt chẽ giữa tính chất dược lý và cấu trúc hóa học Hầu hết các loại thuốc hữu cơ đều được cô lập từ thiên nhiên, một trong những nhiệm vụ quan trọng

cơ bản của lĩnh vực hóa dược là làm thay đổi cấu trúc hoá học của hợp chất theo hướng mong muốn, có thể bằng tổng hợp hữu cơ Các nghiên cứu về hóa dược bắt đầu ngay sau khi quá trình tổng hợp hữu cơ được hoàn tất : nghĩa là tiến hành xong phần tổng hợp các phân tử mong muốn, trong khi nhiệm vụ của hóa dược là khảo sát “các” hoạt tính của các phân tử này Khi nói đến việc khảo sát các phân tử thuốc thì người ta luôn luôn dùng ở số nhiều, luôn luôn là “các hoạt tính” chứ không bao giờ dừng lại ở số ít “một hoạt tính” nào

đó do hóa dược có tính đa ngành rất lớn Bốn yếu tố quan trọng trong ngành hóa dược là dược lực học, dược động học (PK-ADME), độc tính và tính chất lý-hoá học

Hoá dược với đặc điểm liên ngành của nó đã làm cầu nối kết hợp hóa hữu

cơ, hoá phân tích, hóa học phức chất, vật lý với sinh lý học và y học Là

một ngành khoa học có tính cơ bản rất cao trong việc phát hiện, nghiên cứu bản chất của thuốc và các nghiên cứu cơ bản đã và đang phát triển rất mạnh trong thập kỷ qua Ngày nay với sự hợp tác của các nhà khoa học trên nhiều lĩnh vực đa và đang tiến hành nghiên cứu và tìm các loại hợp chất mới có khả năng chống ung thư, HIV-AIDS, virus,… và mở ra những hi vọng cho các bệnh nhân mắc bệnh hiểm nghèo.

-Thực trạng ngành công nghệ hoá dược :

Phải thừa nhận một thực tế là xét về quy mô, ngành công nghiệp hoá dược nước ta còn tương đối nhỏ bé và nghèo nàn về chủng loại sản phẩm, chưa sản xuất được các nguyên liệu chủ yếu nhằm đáp ứng nhu cầu bào chế các loại thuốc Theo số liệu của ngành dược và Bộ Y tế thì các công ty dược Việt Nam chủ yếu thực hiện bào chế gia công, còn hầu như các nguyên liệu hoá dược đều phải nhập khẩu từ 80-85% Đội ngũ nghiên cứu hoá dược ngày càng mai một và bây giờ mới bắt đầu đào tạo lại.Đây thực sự là những thử thách lớn đối với ngành hoá dược Việt nam cả về nguồn nhân lực cũng như hướng nghiên cứu và phát triển, quy hoạch nguồn nguyên liệu, cơ sở vật chất

kỹ thuật nhằm phục vụ cho ngành khoa học trọng điểm này

Trong khi đó, ngành hoá dược trên thế giới đã có lịch sử phát triển lâu dài,đạt được những bước tiến dài và nhiều thành tựu to lớn.Trong những năm gần đây,ngành công nghệ hóa dược đã trở thành ngành khoa học trọng điểm ở nhiều quốc gia như Mỹ,Anh,Nhật Bản và nhiều nước ở châu Âu khác,đóng góp to lớn vào nền kinh tế quốc dân và quan trọng hơn cả là ngày một nâng cao việc chăm sóc sức khỏe đời sông con người

-Định hướng phát triển:

Theo quy hoạch phát triển ngành công nghiệp hoá dược nước ta, giai đoạn

từ nay đến năm 2015 sẽ tập trung đầu tư những dự án điều tra tổng thể nguồn nguyên liệu tự nhiên; nhà máy sản xuất hoá dược vô cơ và tá dược thông thường; nhà máy chiết xuất hoá dược có nguồn gốc thiên nhiên và bán tổng hợp; nhà máy liên doanh tá dược cao cấp; nhà máy sản xuất thuốc kháng sinh (giai đoạn 1); nhà máy sản xuất sorbitol…

Giai đoạn 2016-2025 sẽ tập trung vào các loại thuốc kháng sinh; vitamin; thuốc hạ nhiệt giảm đau; thuốc tim mạch, tiểu đường, chống lao, chống sốt rét, mất trí nhớ, điều chỉnh thể trọng; thuốc phòng dịch… Tập trung vào các

dự án đầu tư như mở rộng công suất nhà máy sản xuất sorbitol lên 20.000 tấn/năm; xây dựng nhà máy sản xuất kháng sinh giai đoạn 2; đầu tư xây dựng nhà máy sản xuất một số thuốc giảm sốt, giảm đau chống viêm thông dụng

như paracetamol, aspirin…; nhà máy sản xuất vitamin C công suất 1.000 tấn/năm.

Phần II THIẾT KẾ QUY TRÌNH TỔNG HỢP PHENOBARBITAL :

2.1 Tổng quan về phenobarbital

2.1.1 Tên:

-Tên chung: phenobarbital

-Tên riêng: Luminal

-Công thức:

Phân tử khối: 232,24

2.1.2.tính chất vật lý:

-Tinh thể không màu hay bột kết tinh trắng , không mùi Vị hơi đắng

-Độ tan: Rất kho tan trong nước,xấp xỉ 1 g phenobarbital hòa tan trong 1l nước, hơi tan trong cloroform, tan trong ether, tan trong ethanol 96%, tạo thành hợp chất tan trong nước và hydroxyd , carbonat kiềm và amoniac -Điểm nóng chảy: 175-179c

-pH: 5,0-6,0 (bão hòa dung dịch)

-Nhập P: 1,47 (thực nghiệm xác định giá trị) 1,36 (tính toán giá trị)

-ion hóa liên tục pK a: 7.4

-Điểm sôi: 138-140 (12 torr) 138-140 (12 Torr)

-Mật độ : 1.352 g/cm3 1,352 g/cm3

2.1.3.Tính chất hóa học:

Phenobarbital tan trong NaOH và các dung dịch kiềm khác tạo muối tan

2.1.4.Tác dụng dược lý:[2]

Dược lý và cơ chế tác dụng: Phenobarbital là thuốc chống co giật thuộc

nhóm các barbiturat Phenobarbital và các barbiturat khác có tác dụng tăng

cường và/ hoặc bắt chước tác dụng ức chế synap của acid gama aminobutyric

(GABA) ở não; điều này cho thấy chúng có những điểm tương đồng với các benzodiazepin Tuy nhiên, các barbiturat khác với các benzodiazepin ở tính chọn lọc kém hơn; với các barbiturat, ngoài tác dụng ức chế chọn lọc lên synap, chỉ cần tăng liều nhẹ cũng gây ức chế không chọn lọc Phenobarbital

và các barbiturat khác làm giảm sử dụng oxygen ở não trong lúc gây mê, có

lẽ chủ yếu thông qua việc ức chế hoạt động của neuron Các tác dụng này là

cơ sở của việc sử dụng các barbiturat để đề phòng nhồi máu não khi não bị thiếu máu cục bộ và khi tổn thương sọ não

Các barbiturat ức chế có hồi phục hoạt động của tất cả các mô Tuy vậy, với cùng một nồng độ trong huyết tương hay với các liều tương đương, không phải tất cả các mô đều bị ảnh hưởng như nhau Hệ thần kinh trung ương nhạy cảm với các barbiturat hơn rất nhiều; liều thuốc gây ngủ và an thần chỉ có tác dụng không đáng kể lên cơ xương, cơ tim và cơ trơn Phenobarbital ức chế hệ thần kinh trung ương ở mọi mức độ, từ an thần đến gây mê Thuốc chỉ ức chế tạm thời các đáp ứng đơn synap ở hệ thần kinh trung ương, nhưng sự hồi phục của synap bị chậm lại và có sự giảm trở kháng sau synap ở một số

synap, các đáp ứng đa synap bị ảnh hưởng nhiều hơn; điều này giải thích vì sao tác dụng chống co giật và tác dụng ức chế của thuốc lại kéo dài

Phenobarbital chủ yếu được dùng để chống co giật, tuy vậy thuốc vẫn còn phần nào được dùng để điều trị hội chứng cai rượu Tác dụng chống co giật của thuốc tương đối không chọn lọc; thuốc hạn chế cơn động kinh lan tỏa và làm tăng ngưỡng động kinh Thuốc chủ yếu được chỉ định trong cơn động kinh toàn bộ (cơn lớn), và động kinh cục bộ (cục bộ vận động hoặc cảm

giác)

Phenobarbital làm giảm nồng độ bilirubin huyết thanh ở trẻ sơ sinh, ở người bệnh tăng bilirubin huyết không liên hợp, không tan huyết bẩm sinh và ở

người bệnh ứ mật trong gan, có thể do cảm ứng glucuronyl transferase, một enzym liên hợp bilirubin

Thuốc uống được hấp thu chậm ở ống tiêu hóa (80%), thuốc gắn vào

protein huyết tương (ở trẻ nhỏ 60%, ở người lớn 50%) và được phân bố khắp các mô, nhất là ở não, do thuốc dễ tan trong mỡ Thể tích phân bố là 0,5 - 1 lít/kg Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau khi uống 8 - 12 giờ ở người lớn, sau 4 giờ ở trẻ em và nồng độ đỉnh trong não đạt sau 10 - 15 giờ Nửa đời của thuốc trong huyết tương dài (2 - 6 ngày) và thay đổi theo tuổi: Trẻ em từ

1 đến 10 tuổi đào thải phenobarbital nhanh hơn nhiều so với người lớn (40 -

50 giờ ở trẻ em; 84 - 160 giờ ở người lớn) còn ở người bệnh bị suy gan hoặc suy thận thì dài hơn rất nhiều Phải sau 15 - 21 ngày mới đạt trạng thái cân bằng động của thuốc Thuốc đặt hậu môn hầu như được hấp thu hoàn toàn ở ruột già

Nếu tiêm tĩnh mạch, tác dụng của thuốc xuất hiện trong vòng 5 phút và đạt mức tối đa trong vòng 30 phút Tiêm bắp thịt, tác dụng xuất hiện chậm hơn một chút Dùng theo đường tiêm, phenobarbital có tác dụng kéo dài từ 4 đến

6 giờ

Phenobarbital được hydroxyl hóa và liên hợp hóa ở gan Thuốc đào thải chủ yếu theo nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa không có hoạt tính (70%)

và dạng thuốc nguyên vẹn (30%); một phần nhỏ vào mật và đào thải theo

đến chuyển hóa của các thuốc được chuyển hóa ở gan thông qua cytochrom

Phòng co giật do sốt cao tái phát ở trẻ nhỏ

Vàng da sơ sinh, và người bệnh mắc chứng tăng bilirubin huyết không liên hợp bẩm sinh, không tan huyết bẩm sinh và ở người bệnh ứ mật mạn tính trong gan

Chống chỉ định

Người bệnh quá mẫn với phenobarbital

Người bệnh suy hô hấp nặng, có khó thở hoặc tắc nghẽn

Người bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin

Suy gan nặng

Thận trọng

Người bệnh có tiền sử nghiện ma túy, nghiện rượu Người bệnh suy thận Người bệnh cao tuổi

Không được ngừng thuốc đột ngột ở người bệnh mắc động kinh

Dùng phenobarbital lâu ngày có thể gây lệ thuộc thuốc

Người mang thai và người cho con bú (xem phần dưới)

Người bệnh bị trầm cảm

-Thời kỳ mang thai

Phenobarbital qua nhau thai Các bà mẹ được điều trị bằng

phenobarbital có nguy cơ đẻ con bị dị tật bẩm sinh cao gấp 2 - 3 lần so với bình thường Dùng phenobarbital ở người mang thai để điều trị động kinh có nguy cơ gây nhiều dị tật bẩm sinh cho thai nhi (xuất huyết lúc ra đời, phụ thuộc thuốc) Nguy cơ dị tật bẩm sinh càng cao, nếu thuốc vẫn được dùng mà không cắt được động kinh Trong trường hợp này, cân nhắc giữa lợi và hại, vẫn phải cho tiếp tục dùng thuốc nhưng với liều thấp nhất đến mức có thể để kiểm soát các cơn động kinh Nếu người mẹ không bị động kinh, nhưng có dùng phenobarbital trong thời kỳ mang thai, nguy cơ về dị tật ít thấy, nhưng tai biến xuất huyết và lệ thuộc thuốc ở trẻ sơ sinh còn là vấn đề đáng lo ngại Chảy máu ở trẻ sơ sinh cũng giống như chảy máu do bị thiếu hụt vitamin K

và điều trị khỏi bằng vitamin K Ðể đề phòng chảy máu liên quan đến thiếu hụt vitamin K, cần bổ sung vitamin K cho mẹ (tiêm 10 - 20

mg/ngày) trong tháng cuối cùng của thai kỳ và cho trẻ sơ sinh (tiêm 1 -

4 mg/ngày trong 1 tuần) Ở trẻ sơ sinh có mẹ đã dùng barbiturat trong suốt ba tháng cuối thai kỳ có thể có triệu chứng cai thuốc Cần theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu suy hô hấp ở trẻ sơ sinh mà mẹ dùng

phenobarbital lúc chuyển dạ và nếu cần thì phải điều trị ngay ngộ độc thuốc phenobacbital quá liều Trẻ đẻ thiếu tháng rất nhạy cảm với tác dụng ức chế của phenobarbital, nên phải rất thận trọng khi dùng thuốc trong trường hợp dự báo đẻ non

-Thời kỳ cho con bú

Phenobarbital được bài tiết vào sữa mẹ Do sự đào thải thuốc ở trẻ bú

mẹ chậm hơn, nên thuốc có thể tích tụ đến mức nồng độ thuốc trong máu trẻ có thể cao hơn ở người mẹ và gây an thần cho trẻ Phải thật thận trọng khi bắt buộc phải dùng phenobarbital cho người cho con bú Phải dặn các bà mẹ cho con bú mà uống phenobarbital, nhất là với liều cao, chú ý theo dõi con mình xem có bị tác dụng ức chế của thuốc hay không Cũng nên theo dõi nồng độ phenobarbital ở trẻ để tránh mức gây độc

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Thường gặp, ADR >1/100

Toàn thân: Buồn ngủ

Máu: Có hồng cầu khổng lồ trong máu ngoại vi

Thần kinh: Rung giật nhãn cầu, mất điều hòa động tác, lo hãi, bị kích thích, lú lẫn (ở người bệnh cao tuổi)

Da: Nổi mẩn do dị ứng (hay gặp ở người bệnh trẻ tuổi)

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Cơ - xương: Còi xương, nhuyễn xương, loạn dưỡng đau cơ (gặp ở trẻ

em khoảng 1 năm sau khi điều trị), đau khớp

Chuyển hóa: Rối loạn chuyển hóa porphyrin

Da: Hội chứng Lyell (có thể tử vong)

Khi có bất cứ tác dụng phụ nào phải ngừng dùng phenobarbital ngay

được điều trị chống co giật liều cao, dài ngày, có thể bị giảm thấp Người bệnh điều trị bằng phenobarbital phải được bổ sung vitamin D (ở trẻ em 1200 - 2000 đvqt mỗi ngày) và acid folic để phòng bệnh còi xương và nhuyễn xương do dùng thuốc chống co giật

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng

Phenobarbital có thể uống, tiêm dưới da, tiêm bắp sâu và tiêm tĩnh mạch chậm Ðường tiêm dưới da gây kích ứng mô tại chỗ, không được khuyến cáo Tiêm tĩnh mạch được dành cho điều trị cấp cứu các trạng thái co giật cấp, tuy vậy tác dụng của thuốc cũng bị hạn chế trong các trường hợp này (thuốc được lựa chọn trong trạng thái động kinh là diazepam hoặc lorazepam) Khi tiêm tĩnh mạch, người bệnh phải nằm bệnh viện và được theo dõi chặt chẽ Thuốc phải tiêm chậm vào tĩnh mạch, tốc độ không quá 60 mg/phút

Ðể tiêm dưới da hoặc tiêm bắp, 120 mg bột natri phenobarbital khan được hòa tan trong 1 ml nước cất pha tiêm vô khuẩn Ðể tiêm tĩnh mạch, 120 mg bột natri phenobarbital khan cần được hòa tan trong 3

ml nước cất pha tiêm vô khuẩn

Nếu đã dùng dài ngày, phải giảm liều phenobarbital dần dần để tránh các triệu chứng cai thuốc khi người bệnh đã nghiện Khi chuyển sang dùng thuốc chống co giật khác, phải giảm liều phenobarbital dần dần trong khoảng 1 tuần, đồng thời bắt đầu dùng thuốc thay thế với liều thấp

Liều lượng

Liều lượng tùy thuộc từng người bệnh Nồng độ phenobarbital huyết tương 10 microgam/ml gây an thần và nồng độ 40 microgam/ml gây ngủ ở đa số người bệnh Nồng độ phenobarbital huyết tương lớn hơn

50 microgam/ml có thể gây hôn mê và nồng độ vượt quá 80

microgam/ml có khả năng gây tử vong Tổng liều dùng hàng ngày không được vượt quá 600 mg

Ðường uống (tính theo phenobarbital base):

Liều thông thường người lớn:

Chống co giật: 60 - 250 mg mỗi ngày, uống 1 lần hoặc chia thành liều nhỏ

An thần: Ban ngày 30 - 120 mg, chia làm 2 hoặc 3 lần mỗi ngày Gây ngủ: 100 - 320 mg, uống lúc đi ngủ Không được dùng quá 2 tuần điều trị mất ngủ

Chống tăng bilirubin huyết: 30 - 60 mg, 3 lần mỗi ngày

Liều thông thường trẻ em:

Chống co giật: 1 - 6 mg/kg/ngày, uống 1 lần hoặc chia nhỏ liều

An thần: Ban ngày 2 mg/kg, 3 lần mỗi ngày

Trước khi phẫu thuật: 1 - 3 mg/kg

Chống tăng bilirubin - huyết: Sơ sinh: 5 - 10 mg/kg/ngày, trong vài ngày đầu khi mới sinh

Trẻ em tới 12 tuổi: 1 - 4 mg/kg, 3 lần mỗi ngày

Ðường tiêm: (tiêm bắp sâu hoặc tiêm tĩnh mạch)

Liều thông thường người lớn:

Chống co giật: 100 - 320 mg, lặp lại nếu cần cho tới tổng liều 600 mg/24 giờ

Trạng thái động kinh: Tiêm tĩnh mạch 10 - 20 mg/kg, lặp lại nếu cần

An thần: Ban ngày, 30 - 120 mg/ngày, chia làm 2 hoặc 3 lần

Trước khi phẫu thuật: 130 - 200 mg, 60 đến 90 phút trước khi phẫu thuật

Gây ngủ: 100 - 325 mg

Liều thông thường trẻ em:

Chống co giật: Liều ban đầu: 10 - 20 mg/kg, tiêm 1 lần (liều tấn công hoặc liều nạp)

Liều duy trì: 1 - 6 mg/kg/ngày

Trạng thái động kinh: Tiêm tĩnh mạch chậm (10 - 15 phút) 15 - 20 mg/kg

An thần: 1 - 3 mg/kg, 60 - 90 phút trước khi phẫu thuật

Chống tăng bilirubin huyết: 5 - 10 mg/kg/ngày, trong vài ngày đầu sau khi sinh

Ghi chú: Người bệnh cao tuổi và suy nhược có thể bị kích thích, lú lẫn hoặc trầm cảm với liều thông thường Ở những người bệnh này có thể phải giảm liều

Tương tác thuốc

trong chuyển hóa của rất nhiều thuốc

-Phenobarbital làm giảm nồng độ của felodipin và nimodipin trong huyết tương Cần xem xét chọn lựa một thuốc chống tăng huyết áp khác hay một thuốc chống động kinh khác

-Phenobarbital có thể làm mất tác dụng của thuốc tránh thai theo đường uống, khi được dùng đồng thời, do làm tăng chuyển hóa ở gan Cần áp dụng biện pháp tránh thai khác; nên chọn biện pháp cơ học -Phenobarbital và doxycyclin dùng đồng thời: Nửa đời của

doxycyclin ngắn lại, khiến nồng độ doxycyclin trong huyết tương

giảm Cần tăng liều doxycyclin hoặc chia uống ngày hai lần

- Phenobarbital và corticoid dùng toàn thân: Phenobarbital làm giảm tác dụng của các corticoid Cần chú ý điều này, đặc biệt ở người mắc bệnh Addison và người bệnh được ghép tạng

-Phenobarbital và ciclosporin: Nồng độ trong huyết tương và tác dụng của ciclosporin bị giảm khi có mặt phenobarbital Cần tăng liều ciclosporin trong khi điều trị bằng phenobarbital và cần giảm liều

ciclosporin khi thôi dùng phenobarbital

-Phenobarbital và hydroquinidin và quinidin: Nồng độ trong huyết tương và tác dụng chống loạn nhịp của quinidin bị giảm Cần theo dõi lâm sàng, điện tim, nồng độ quinidin trong máu Cần điều chỉnh liều quinidin

Phenobarbital và levothyroxin: Người bệnh có tiền sử giảm chức năng

liều levothyroxin trong và sau trị liệu bằng phenobarbital

-Phenobarbital và acid folic: Nồng độ phenobarbital trong huyết

tương giảm có thể làm giảm tác dụng của acid folic Phải điều chỉnh liều phenobarbital khi dùng bổ sung acid folic

-Phenobarbital và theophylin: Nồng độ trong huyết tương và tác dụng

của theophylin bị giảm Cần điều chỉnh liều theophylin trong khi điều trị bằng phenobarbital

-Phenobarbital và các thuốc chống trầm cảm ba vòng: Các thuốc chống trầm cảm loại imipramin có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện các cơn co giật toàn thân Cần phải tăng liều các thuốc chống động kinh Phenobarbital và acid valproic: Nồng độ trong huyết tương và tác dụng

an thần của phenobarbital tăng lên Cần giảm liều phenobarbital khi có dấu hiệu tâm thần bị ức chế

-Phenobarbital và các thuốc chống đông dùng đường uống: Tác dụng của thuốc chống đông bị giảm Phải thường xuyên kiểm tra

prothrombin huyết Cần điều chỉnh liều thuốc chống đông trong khi điều trị bằng phenobarbital và trong 8 ngày sau khi ngừng dùng

phenobarbital

-Phenobarbital và digitoxin: Tác dụng của digitoxin bị giảm

-Phenobarbital và disopyramid: Tác dụng chống loạn nhịp của

disopyramid giảm do nồng độ disopyramid trong huyết tương bị giảm Phải điều chỉnh liều disopyramid

-Phenobarbital và progabid: Nồng độ trong huyết tương của

phenobarbital tăng

-Phenobarbital và carbamazepin: Nồng độ trong huyết tương của carbamazepin giảm dần nhưng không làm giảm tác dụng chống động kinh

benzodiazepin, clonidin, dẫn xuất của morphin, các thuốc an thần kinh, thuốc giải lo : làm tăng tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương -Phenobarbital và phenytoin: Nồng độ trong huyết tương của

phenytoin thay đổi bất thường Các triệu chứng ngộ độc phenytoin có thể xảy ra khi ngừng dùng phenobarbital Khi đồng thời dùng

phenytoin thì nồng độ phenobarbital trong máu có thể tăng lên đến mức ngộ độc

-Phenobarbital và các thuốc chẹn beta (alprenolol, metoprolol,

propranolol): Nồng độ trong huyết tương và tác dụng lâm sàng của các thuốc chẹn beta bị giảm

-Phenobarbital và methotrexat: Ðộc tính về huyết học của methotrexat tăng do dihydrofolat reductase bị ức chế mạnh hơn

-Phenobarbital và rượu: Rượu làm tăng tác dụng an thần của

phenobarbital và có thể gây hậu quả nguy hiểm Phải tránh dùng rượu khi sử dụng thuốc

Ðộ ổn định và bảo quản

Dung dịch natri phenobarbital trong nước nói chung không bền vững

Thuốc trong polyethylen glycol hoặc propylen glycol thì bền vững hơn

Không được dùng dung dịch để tiêm nếu có tủa

Khi uống quá liều barbiturat, hệ thần kinh trung ương bị ức chế từ mức ngủ đến hôn mê sâu rồi tử vong; hô hấp bị ức chế có thể đến mức

có nhịp thở Cheyne - Stockes, giảm thông khí trung tâm và tím tái; giảm thân nhiệt rồi sốt, mất phản xạ, tim nhanh, huyết áp tụt, thiểu niệu Ðồng tử thường hơi co nhưng nếu ngộ độc nặng thì lại giãn

Người bệnh bị quá liều nặng thường có hội chứng choáng điển hình: Thở chậm, trụy mạch, ngừng hô hấp, và có thể tử vong Các biến

chứng viêm phổi, phù phổi, suy thận có thể gây tử vong Các biến chứng khác như suy tim sung huyết, loạn nhịp tim, nhiễm khuẩn đường tiết niệu cũng có thể xảy ra

Phải điều trị và theo dõi người bệnh tại khoa cấp cứu

Ðiều trị quá liều chủ yếu là điều trị hỗ trợ, nhất là giúp cho đường thở thông và nếu cần thiết thì hô hấp viện trợ và cho thở oxy

Cách điều trị được ưa dùng nhất trong cấp cứu ngộ độc phenobarbital

là dùng nhiều liều than hoạt, đưa vào dạ dày qua ống thông đường mũi Than hoạt làm tăng đào thải thuốc và rút ngắn thời gian hôn mê Không nên rửa dạ dày hoặc hút dạ dày trừ khi chắc chắn là thuốc mới được uống (trong vòng 4 giờ); cần chú ý không để người bệnh hít vào phổi các chất chứa trong dạ dày Nếu người bệnh có chức năng thận bình thường thì có thể gây lợi niệu và kiềm hóa nước tiểu để làm tăng đào thải phenobarbital qua thận Nếu người bệnh bị ngộ độc nặng, vô niệu hay bị sốc thì nên thẩm phân phúc mạc hay lọc máu thận nhân tạo

Thông tin qui chế

Phenobarbital có trong danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam ban hành lần thứ tư năm 1999