BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP (VKDT) pptx

* Anti-CCP là một xét nghiệm ELISA, nhằm xác định IgG của một tự kháng thể trong huyết thanh hoặc huyết tương đặc hiệu với peptide được tổng hợp từ gan dạng vòng, cyclic citrullinated pe

BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP (VKDT)

1 Biểu hiện lâm sàng

Viêm khớp dạng thấp là một bệnh tự miễn khá điển hình ở người, dưới dạng viêm mãn tính ở nhiều khớp ngoại biên với biểu hiện khá đặc trưng: sưng, đau khớp, cứng khớp buổi sáng và đối xứng hai bên Ngoài ra, người bệnh còn có các biểu hiện toàn thân (mệt moỏ, xanh xao, sốt gầy sút…) và tổn thương các cơ quan khác

Khi có các dấu hiệu lâm sàng nêu trên, người bệnh cần được gửi tới khám bác sĩ chuyên khoa khớp (Rheumatogist) càng sớm càng tốt Bệnh nhân sẽ được làm các xét nghiệm và thăm dò cần thiết để chẩn đoán xác định, đánh giá tình trạng bệnh, tiên lượng bệnh và chọn lựa một chiến lược điều trị phù hợp để đạt hiệu quả cao nhất

Các xét nghiệm và thăm dò cần thiết:

- Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Fator – RF) và /hoặc anti-CCP*

* Anti-CCP là một xét nghiệm ELISA, nhằm xác định IgG của một tự kháng thể trong huyết thanh hoặc huyết tương đặc hiệu với peptide được tổng hợp từ gan dạng vòng, cyclic citrullinated peptide – CCP, nó giúp cho chẩn đoán sớm bệnh VKDT – RA (2004)

- Tốc độ máu lắng (ESR) và/hoặc C-Reactive Protein (CRP)

- X quang khớp bị tổn thương (đặc biệt hai bàn tay)

- Đánh giá chức năng khớp

- Đánh giá sức khỏe chung và khả năng làm việc của người bệnh

2 Sinh bệnh học

Nguyên nhân của bệnh hiện còn chưa rõ, tuy nhiên bệnh được coi như là một bệnh

tự miễn khá quan trọng và điển hình ở người Nhiều bằng chứng cho thấy vai trò quan trọng của các đáp ứng miễn dịch cả dịch thể và miễn dịch qua trung gian tế bào, của các cytokines (Interleukine 1, TNF α), của các tế bào T, của yếu tố cơ địa (tuổi, giới, HLA), của yếu tố tăng trưởng nội sinh… trong cơ chế bệnh sinh khá phức tạp của bệnh Để việc điều trị có hiệu quả cần phải nhắm vào một hay nhiều mắt xích cụ thể trong cơ chế bệnh sinh để cắt đứt hoặc khống chế vòng xoắn bệnh

lý phức tạp của bệnh

3 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Cho đến nay cả thế giới còn sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng bệnh Viêm khớp dạng thấp của ACR 1987 (American College of Rheumatology)

1 Cứng khớp buổi sáng (Morning siffness)

2 Viêm khớp/Sưng phần mềm (Arthritis/Soft tissue swelling) ở ít nhất 3 nhóm (trong số 14 nhóm khớp: khớp ngón gần bàn tay, khớp bàn ngón, khớp cổ tay, khớp khuỷu, khớp gối, khớp cổ chân, khớp bàn ngón chân 2 bên)

3 Viêm (Arthritis) các khớp ở tay: khớp ngón gần, khớp bàn ngón, khớp cổ tay

4 Đối xứng (Symmetrical arthritis)

5 Nốt thấp (Rheumatic Nodules)

6 Tăng nồng độ yếu tố dạng thấp (Rheumatoid factor) trong huyết thanh *

7 Những biến đổi đặc trưng của bệnh trên X quang (Characteristic radiographic): vôi hình dải/sói mòn/khuyết xương ở bàn tay, bàn chân/hẹp khe khớp/dính khớp…

3 Dịch tễ học

Tỷ lệ mắc bệnh chung (Prevalence): 0,5 dân số người lớn

Số người mới mắc bệnh hàng năm (Incidence): 25 – 30 người/100.000 dân/năm

Khoảng 50% bệnh nhân bị ảnh hưởng chức năng nặng nề và bị giảm tuổi thọ

Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, nhiều nhất là tuổi 30 – 60

Bệnh thường gặp ở nữ, tỷ lệ nữ/nam: 3/1

5 Tiên lượng

- Diễn tiến của bệnh rất khác nhau giữa các bệnh nhân

- Sau khi khởi bệnh 10 năm: 10 – 15% bệnh nhân bị tàn phế, phải cần đến sự trợ giúp của người khác (Giai đoạn III & IV theo Steinbrocker)

- Tỷ lệ tử vong tăng ở những bệnh nhân sớm bị suy giảm chức năng vận động

- Các yếu tố làm tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân Viêm khớp dạng thấp gồm:

+ Bệnh lý tim mạch

+ Nhiễm trùng

+ Loãng xương

+ Các bệnh liên quan đến các thuốc kháng viêm Steroid và NSAIDs

- Khả năng làm việc giảm, đặc biệt khi người bệnh trên 50 tuổi, lao động nặng

- Tỷ lệ có các thay đổi đặc trưng của bệnh Viêm khớp dạng thấp trên X quang:

+ Sau khởi bệnh 2 năm: khoảng 50%

+ Sau khởi bệnh 5 năm: khoảng 80%

CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP HIỆN NAY

1 Các điều trị không dùng thuốc:

- Giáo dục sức khỏe

- Tập luyện, chế độ ăn uống giầu vitamin và khoáng chất

- Duy trì vận động thường xuyên

2 Nhóm Thấp khớp (Rheumatology team) gồm:

- Thầy thuốc gia đình và/hoặc Bác sĩ đa khoa khu vực

- Bác sĩ chuyên khoa khớp

- Điều dưỡng hoặc kỹ thuật viên vật lý trị liệu, phục hồi chức năng, y tế cộng đồng

- Bệnh nhân và thân nhân bệnh nhân

Có vai trò hướng dẫn, động viên, giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi để người bệnh

có một chế độ điều trị đúng nhất, đầy đủ nhất

3 Các chiến lược thuốc điều trị bệnh VKDT (Strategies of drug treatment)

3.1 Lựa chọn đầu tiên (trong lúc chờ đợi chẩn đoán xác định của bác sĩ chuyên khoa khớp)

- Thuốc kháng viêm không có Steroid (NSAID)

- Và/hoặc thuốc giảm đau đơn thuần

- Tránh sử dụng Corticosteroid toàn thân vì: Gây khó khăn cho chẩn đoán và gây

lệ thuộc thuốc (Cortico-dependent)

3.2.Khám chuyên khoa khớp:

Khi chưa có chẩn đoán xác định: Bệnh nhân được theo dõi, điều trị triệu chứng bằng thuốc kháng viêm không có Steroid (NSAID) và làm tiếp chẩn đoán xác định

Khi chẩn đoán xác định Viêm khớp dạng thấp:

- Sử dụng thuốc chống thấp khớp thay đổi được bệnh (Disease Modifying AntiRheumatic Drugs – DMARD) phù hợp với mức độ bệnh, thể trạng bệnh nhân, hoàn cảnh kinh tế…

- Phối hợp điều trị triệu chứng lúc đầu (khi các thuốc DMARD chưa có tác dụng) bằng một thuốc kháng viêm NSAID hoặc Corticosteroid toàn thân (nếu biểu hiện

viêm nặng nề và/hoặc không kiểm soát được bằng NSAID) Liều lượng, thời gian

sử dụng, tương tác khi phối hợp thuốc kháng viêm phải được kiểm soát chặt chẽ, giảm liều và ngưng càng sớm càng tốt để tránh các tác dụng phụ khi dùng dài ngày (Loãng xương, nhiễm trùng, bệnh tim mạch, suy thận, viêm loét đường tiêu hóa, phụ thuộc corticosteroid…)

- Dùng Corticosteroid tại chỗ (khi có chỉ định) là một điều trị hỗ trợ tốt, có thể sử dụng để tránh hoặc giảm bớt việc dùng Corticosteroid toàn thân

Chọn lựa một thuốc chống thay đổi được bệnh (Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs – DMRD) phù hợp:

- Bệnh nhân không có các yếu tố tiên lượng nặng, các thuốc được chọn là:

Sulfasalazine hoặc Hydroxychloroquine hoặc Methotrexate

- Bệnh nhân có các yếu tố tiên lượng nặng (Sớm bị ảnh hưởng chức năng vận động, tổn thương lan rộng nhiều khớp, hoạt tính bệnh vừa hoặc cao, yếu tố dạng thấp dương tính…, các thuốc được chọn đầu tiên nên là Methotrexate Các thuốc khác có thể chọn là: Sulfasalazine hoặc Cyclosprine

- Bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn chẩn đoán Viêm khớp dạng thấp (Undifferentiated rheumatoid arthritis) cần được theo dõi chặt chẽ và việc dùng nhóm DMARD cần được cân nhắc và kiểm soát kỹ

- Bệnh nhân có các biểu hiện ngoài khớp nặng nề và hệ thống cần có chỉ định dùng các thuốc Cyclophosphamide, Azathioprine… khi các điều trị bằng nhóm DMARD thất bại Những trường hợp tổn thương hệ thống đe dọa tính mạng, thuốc

có thể được sử dụng liều cao, đường tĩnh mạch (Intravenous pulse therapy)

Điều trị triệu chứng (kháng viêm, giảm đau, giảm cứng khớp) trong giai đoạn đầu của điều trị, trong khi chờ đợi các thuốc DMAD có tác dụng (3 đến 6 tháng đầu) hoặc trong các đợt tiến triển (nếu có) của bệnh

- Corticosterolid toàn thân nếu có biểu hiện viêm nặng nề và/hoặc không kiểm soát được bằng các thuốc kháng viêm không phải Steroid (NSAID)

Liều lượng 20 mg/hàng ngày, đường uống (Đôi khi phải dùng liều cao hơn, đường chích)

Giảm liều dần khi biểu hiện viêm được khống chế và ngưng càng sớm càng tốt

để tránh các tác dụng phụ khi dùng dài ngày

- Hoặc Corticosteroid tại chỗ, khi có chỉ định (tổn thương viêm khu trú ở một hoặc rất ít khớp, đã chắc chắn loại trừ các viêm khớp do vi trùng) là một điều trị hỗ trợ tốt, hiệu quả, giảm hoặc tránh bớt việc dùng Corticosteroid toàn thân

- Hoặc một thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) Ưu tiên nhóm COXIBs vì không hoặc ít có các tương tác bất lợi với các nhóm DMARD, đặc biệt Methotrexate

Điều trị một số nhóm bệnh nhân có nguy cơ (Risk – groups)

- Bệnh nhân có thai

* NSAID: Tránh sử dụng trong 3 tháng cuối của thai kỳ

* Corticosteroid: có thể dùng trong suốt thai kỳ (nếu cần) nhưng chỉ dùng Prednisone, Prednisolone, Methylprednisolone

* DMARD:

Có thể dùng nếu cần: Sulfasalazine, Hydroxycholoroquine, Cyclosporine

Chống chỉ định:

Methatrexate (ngưng ít nhất 1 tháng trước khi có ý định có thai)

Cyclophosphamide (ngưng ít nhất 3 tháng trước khi có ý định có thai)

- Bệnh nhân đang cho con bú

* NSAID: có thể dùng Ibuprofen

* Corticosteroid: dùng liều thấp < 20 mg hàng ngày

* DMARD: Có thể sử dụng Hydroxychloroquine

Dùng nhưng thận trọng: Sulfasalazine

Chống chỉ định: tất cả các thuốc khác

- Bệnh nhân có tuổi cần theo dõi sát và lưu ý các bệnh liên quan tới tuổi (chức năng gan, thận tim và huyết áp), tương tác thuốc, các tác dụng phụ của thuốc…

* NSAID: dùng liều thấp nhất có hiệu quả, chọn thuốc ít tác dụng phụ (ví dụ ức chế chọn lọc COX 2), dùng thêm thuốc giảm đau đơn thuần khi cần thiết

* Corticosteroid: dùng liều thấp nhất có hiệu quả, dùng tại chỗ nếu có chỉ định, dùng thêm Calcium, Vitamin D, Calcitriol (Rocaltrol) để phòng ngừa loãng xương

* DMARD: Sylfasalazine, Hydroxychloroquine và Methotrexate là các thuốc được chọn lựa

- Bệnh nhi (Viêm khớp dạng thấp trẻ em – Juvennile Rheumatoid Arthritis)

* NSAID: Ibuprofen hoặc Nimesulide

Có thể dùng thêm Paracetamol để tăng tác dụng giảm đau và hạ sốt

* Corticosteroid: (Prednisone, Prednisolone, Methylprednisolone)

Liều 1,5 – 2 mg/kg/ngày khi có những biểu hiện viêm nặng nề, khó khống chế

Thuốc cần nhanh chóng được giảm liều khi hiện tượng viêm được khống chế, thường được dùng “bắc cầu” trong lúc chờ đợi tác dụng của một thuốc DMARD

Corticosteroid tại chỗ rất hiệu quả trong các thể viêm một hoặc rất ít khớp

* DMARD: Methotrexate, Sunfasalazine Hydroxychloroquine

* Globulin miễn dịch, liều cao, đường tĩnh mạch

* Các thuốc ức chế miễn dịch dùng trong thể toàn thân nặng, đe dọa tính mạng

Ví dụ: Methylprednisolone và Cyclophosphamide liều cao tĩnh mạch

Kết hợp Methotrexate đường uống

Điều trị phối hợp các DMARD được chỉ định khi một thuốc chưa đạt hiệu quả mong muốn Các cách phối hợp:

- Methotrexate + Sunfasalazine

- Methotrexate + Hydroxychloroquine

- Methotrexate + Sunfasalazine + Hydroxychloroquine

- Methotrexate + Cyclosporine

- Methotrexate + Leflunomide

- Methotrexate + Mycophenolate Mofetil

- Methotrexate + anti TNF α hoặc anti IL 1

Các phối hợp trên đều có thể kèm thêm Prednisolone (Prednisone hoặc Methylprednisolone) với liều < 7mg/hàng ngày (nếu cần)

ĐIỀU TRỊ BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP HIỆN TẠI VÀ TRONG TƯƠNG

LAI

Những năm gần đây, đã có những hiểu biết sâu hơn về đáp ứng viêm và cơ chế hủy hoại tổ chức của bệnh VKDT Tuy nhiên, nguyên nhân của bệnh, yếu tố khởi phát và duy trì sự tồn tại lâu dài của bệnh vẫn còn là ẩn số Các kỹ thuật phân tử gần đây đã đặt ra khả năng có thể xác định các tập hợp tế bào (cell subsets), các dấu ấn bề mặt tế bào (cell surface markers), các sản phẩm tế bào (cell products)… tham gia vào đáp ứng viêm qua cơ chế miễn dịch liên quan đến bệnh VKDT Các hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT tuy còn chưa thật đầy đủ nhưng đã cung cấp khả năng tối ưu cho việc sử dụng các trị liệu đặc hiệu hơn, nhắm vào các đích đặc hiệu của các đáp ứng miễn dịch

Các điều trị mới để chống hoặc làm chậm sự hủy hoại xương và sụn đều phải dựa trên cơ sở về cơ chế của các tổn thương này cũng như một cách nhìn lạc quan về hiệu quả của các chiến dịch phòng ngừa

MỘT SỐ BIỂU HIỆN BỆNH SINH CỦA VIÊM KHỚP DẠNG THẤP:

Đa số các nhà nghiên cứu đều thống nhất rằng sự xâm nhập các tế bào T kích thích kháng nguyên ở màng hoạt dịch gây nên tình trạng viêm mãn tính trong bệnh Viêm khớp dạng thấp

Một số cặp allenes của phức hợp hòa hợp tổ chức chủ yếu (Major histocopatibility complex – MHC) như HLA-DRI và HLA-DR4 là cơ sở ban đầu dẫn đến bệnh VKDT các phân tử trong các tế bào mang kháng nguyên tương ứng với chúng (tế bào B, tế bào có đuôi gai (dendritic cells), đại thực bào hóa) đều biểu hiện các kháng nguyên peptides đối với các tế bào T

Các tế bào viêm trong đó có tế bào T đi vào màng hoạt dịch thông qua lớp nội mạc trong của các mạch máu nhỏ, việc di chuyển này sẽ thuận tiện nhờ sức ép của các phân tử kết dính (leukocyte function-associated antigen-1-LFF-1) và phân tử kết dính giữa các tế bào 1 (intercellular adhesion molecule-1-ICAM-1)

Nitric oxide (NO) được sản xuất bởi mọi loại tế bào sau khi kích thích bằng các cytokines như interleukin 1 (IL-1), yếu tố hoại tử u (tumor necrosis factor α –TNF α), interferon γ (IFN γ) Nitric oxide làm tăng hoạt tính của các men Cyclo-oxydase 1 và 2 (COX 1 & COX 2) dẫn đến việc tăng sản xuất các Prostaglandins (PG) Nitric oxide cũng làm tăng sản xuất các gốc oxy tự do (Free hydroxyl radicals) và gây các tác động xấu tới chức năng của tế bào sụn trong bệnh VKDT Chúng hoạt hóa men tiêu metalloprotein (metalloproteases), đảo lộn sự tổng hợp bình thường của các proteoglycans và collagen II, ức chế sản xuất prostaglandin

E2, tăng sự chết tự nhiên của tế bào (apoptosis), mất điều chỉnh các chất ức chế thụ thể Interleukin 1 (IL-1 Ra)

HẬU QUẢ CỦA CÁC QUÁ TRÌNH VIÊM:

1.Sản xuất các globulin miễn dịch (yếu tố dạng thấp) gây hình thành các phức hợp miễn dịch làm hoạt hóa các bổ thể

2.Tăng sinh tế bào hoạt dịch với việc sản xuất các men tiêu netalloprotein cơ bản (Matrix Metalloproteases-MMPs)

3.Hình thành các mạch máu mới (Neovascularisation) bởi các đại thực bào (macrophages) và các yếu tố tăng trưởng, các cytokines, các hóa chất ứng động…

có nguồn gốc từ fibroblast

4.Hình thành các pannus, một tổ chức mạch máu tân tạo, lấn sâu vào bề mặt sụn khớp và xương thông qua các phân tử kết dính

CÁC ĐÍCH CỦA ĐIỀU TRỊ (THERAPEUTIC TARGETS)

1 Hướng vào các tế bào T (T cells) bằng cách sử dụng:

- Các kháng thể đơn dòng chống CD4 (Anti CD4, Monoclonal Antibodies-Mabs)

- Các kháng thể đơn dòng chống CD25 hay thụ thể của IL-2 (Anti CD25, Monoclonal Antibodies-Mabs)

- Các Vắc-xin với các thụ thể của tế bào lympho T (T Cell Recepters-TCRs)

- Các Vắc-xin với các tế bào lympho T bệnh lý tự thân

2.Hướng vào các kháng nguyên của phức hợp hòa hợp tổ chức chủ yếu (Major histocopatibility complex-MHC) bằng vắc-xin với các peptides HLADR4 và HLADR1

3 Hướng vào các Cytokine và Yếu tố hoại tử u (Tumor Necrosis Factor α)

- Ức chế Interleukine 1 (IL-1) nhằm mục đích trung hòa và làm bất hoạt các IL1

+ Chất ức chế thụ thể Interukin 1 người tái tổ hợp (Recombinant human IL-1 Receptor Antagonist – IL-1 Ra) Sản phẩm: Anakinra (Kineret) 2001

+ Ức chế các thụ thể Interleukin 1 hòa tan của người tái tổ hợp (Recombinant human IL-1 R1 – 1L-1 R1)

- Ức chế Yếu tố hoại tử μ α (TNFα) bằng:

+ Các kháng thể đơn dòng kháng TNFα (Anti TNFα Monoclonal Antibodies-Mab)

+ Hỗn hợp giữa protein và thụ thể của TNF (TNF receptor fusion protein)

+ Hỗn hợp giữa thụ thể TNF R55 với Globulin miễn dịch G1 (TNF R55 – IgG1),