Điều trị đau trong lạc nội mạc tử cung pot

Danazol là thuốc chuẩn được chọn lựa để điều trị LNMTC vào những năm 1980 vì tạo ra một môi trường estrogen thấp, androgen cao và tình trạng vô kinh giúp thoái triển các tổn thương của L

Điều trị đau trong lạc nội mạc tử cung

TÓM TẮT

Lạc nội mạc tử cung (LNMTC), tình trạng mà nội mạc tử cung gồm tổ chức tuyến hoặc mô đệm ở một vị trí khác ngoài lòng tử cung là một bệnh lý thường gặp ở người phụ nữ Biểu hiện chính của bệnh là đau, hiếm muộn và khối u, phạm vi bài này chỉ đề cập đến điều trị đau

Điều trị nội khoa

Hiệp Hội Sản Phụ Khoa Hoa Kỳ (ACOG)[1], tháng 6/2010 khuyến cáo chọn lựa hàng đầu của điều trị giảm đau là điều trị bảo tồn

Với những trường hợp đau nhẹ: sử dụng thuốc kháng viêm không steroid (Non steroidal anti-inflammatory drugs: NSAIDs) (mức độ Y học chứng cứ B), và thuốc viên ngừa thai cho người muốn ngừa thai (mức B) Cho đến nay, vẫn chưa có bằng chứng về việc chọn cách sử dụng thuốc viên tránh thai: dùng theo chu kỳ, hay dùng liên tục, cách nào tốt hơn Thông thường, bắt đầu dùng theo chu kỳ, nếu không giảm đau thì chuyển sang cách dùng liên tục để ức chế ra kinh Thuốc viên ngừa thai có ưu điểm là có thể dùng lâu dài

Nếu đau vừa, không thuyên giảm với cách điều trị trên, hoặc tái phát: GnRH đồng vận (mức B) GnRH đồng vận chỉ được sử dụng tối đa 6 tháng vì các tác dụng phụ

mà quan trọng nhất là loãng xương

Nếu bệnh nhân không đủ khả năng tài chính dùng GnRH đồng vận: Progestin là thuốc được chọn lựa hàng thứ nhì sau GnRH đồng vận

Danazol là thuốc chuẩn được chọn lựa để điều trị LNMTC vào những năm 1980 vì tạo ra một môi trường estrogen thấp, androgen cao và tình trạng vô kinh giúp thoái triển các tổn thương của LNMTC, nhưng ngày nay ít được dùng vì những tác dụng phụ có tính nam hóa

Điều trị ngoại khoa

Phẫu thuật nội soi phá hủy tổ chức LNMTC, bảo tồn mô buồng trứng có thể áp dụng từ đầu nếu bệnh nhân bị mổ vì lý do khác, nhờ đó có chẩn đoán xác định và làm chậm tiến triển của bệnh Phẫu thuật nội soi bảo tồn có chỉ định cho những trường hợp đau trầm trọng, hoặc có triệu chứng tiêu hóa, tiết niệu kèm theo, hoặc

có nang LNMTC ≥4cm

Phẫu thuật nội soi triệt để: cắt tử cung và hai buồng trứng chỉ dành cho những phụ

nữ lớn tuổi, có đủ con và không giảm đau với những phương pháp điều trị nói trên

Điều trị LNMTC sâu (những tổn thương xâm lấn dây chằng tử cung- cùng, vách trực tràng-âm đạo, ruột, bàng quang, niệu quản…) cần sự tham gia của những phẫu thuật viên có khả năng giải quyết những tổn thương tiêu hóa, tiết niệu…

Điều trị nội khoa sau phẫu thuật

Sau phẫu thuật, nếu nghi ngờ chưa lấy hết mô LNMTC, hoặc có thống kinh: điều trị nội khoa sau mổ để kéo dài thời gian khỏi đau và làm chậm tiến trình tái phát

ĐẠI CƯƠNG

Lạc nội mạc tử cung (LNMTC), tình trạng mà nội mạc tử cung gồm tổ chức tuyến hoặc mô đệm ở một vị trí khác ngoài lòng tử cung là một bệnh lý thường gặp ở người phụ nữ Tiến trình bệnh lý do LNMTC tạo ra là viêm vùng phúc mạc bị LNMTC, xơ hóa, tạo dải dính và nang buồng trứng Đôi khi LNMTC cũng hiện diện ở những vị trí khác, ngoài ổ bụng như ở vết mổ bụng, vết cắt khâu tầng sinh môn và cũng gây đau mỗi khi người phụ nữ có kinh.Tuy đa số không nguy hiểm đến tính mạng nhưng LNMTC gây ra nhiều vấn đề cho người phụ nữ như: thống kinh, giao hợp đau, trằn nặng, khó chịu vùng hạ vị và hiếm muộn Đây cũng là những lý do chính khiến người phụ nữ đi khám bệnh

Theo y văn tỉ lệ hiện mắc của LNMTC ở từng nhóm phụ nữ như sau[8]:

 1% những phụ nữ bị giải phẫu vì những bệnh lý phụ khoa cần được đại phẫu,

 1 - 7% những phụ nữ bị giải phẫu vì triệt sản nữ: thắt ống dẫn trứng,

 12 - 32% những phụ nữ bị mổ nội soi để xác định nguyên nhân gây đau hạ

vị,

 9 - 50% những phụ nữ bị mổ nội soi vì hiếm muộn,

 50% những nữ vị thành niên bị mổ nội soi vì đau vùng chậu mạn tính hoặc thống kinh

Tỉ lệ hiện mắc của LNMTC trong dân số chung vẫn chưa xác định, ước lượng khoảng 6-10% phụ nữ trong độ tuổi sinh sản bị bệnh này[1] Y văn ghi nhận trong dân số chung, nơi nào có tỉ lệ phụ nữ sử dụng thuốc ngừa thai cao, hoặc nơi có phụ

nữ sinh đẻ nhiều, cho con bú thì tỉ lệ LNMTC giảm Ngược lại, những phụ nữ không sinh đẻ, có kinh sớm, kinh nhiều, kéo dài ngày là những đối tượng có nguy

cơ cao bị LNMTC

Biểu hiện lâm sàng của LNMTC gồm 3 hội chứng chính: đau vùng chậu mạn tính, hiếm muộn và khối u vùng chậu Phạm vi bài này chỉ khu trú vào điều trị đau trong LNMTC

ĐIỀU TRỊ ĐAU TRONG LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG

Tiếp cận bệnh nhân, đánh giá mức độ đau

Trong LNMTC, bệnh nhân có thể bị thống kinh hoặc đau trằn vùng hạ vị, giao hợp đau Mức độ đau thay đổi từ nhẹ, trung bình đến nặng Nếu triệu chứng chính là đau, cần xác định: vị trí, thời gian, mức độ đau Không có sự tương xứng giữa thể tích khối u LNMTC của buồng trứng và mức độ đau, tuy vậy những nghiên cứu cho thấy mức độ xâm nhiễm của tổn thương vào cùng đồ, vào vách trực tràng âm đạo có thể tỉ lệ thuận với mức độ đau.Cho đến nay, sự hiểu biết về cơ chế gây đau trong LNMTC vẫn còn rất ít, 3 cơ chế thường được nhắc đến là[7]:

 Thuyết dịch thể: do sự cấy ghép niêm mạc tử cung gây ra tình trạng viêm, hoạt hóa đại thực bào, và những tế bào viêm tiết ra: growth factors, cytokines, prostaglandine Tuy nhiên thuyết này có điểm yếu là khi endometrioma chỉ ở 1 bên buồng trứng thì bệnh nhân chỉ đau một bên hố chậu

 Do sự xuất huyết mỗi tháng trong mô cấy ghép LNMTC Những tổn thương có Hemosiderine hoặc xơ hóa gây đau nhiều hơn tổn thương dạng bóng nước (vesicule)

 Do kích thích các dây thần kinh ở sàn chậu hoặc mô LNMTC xâm nhiễm trực tiếp vào các sợi thần kinh ở cùng đồ Thăm âm đạo nếu thấy có những nốt đau ở cùng đồ sau hoặc dây chằng tử cung-cùng là tiêu chuẩn lâm sàng

có độ nhậy đến 85% và độ chuyên 50% giúp chẩn đoán LNMTC

Các cơ chế trên có thể kết hợp lại để gây ra đau

Bảng đánh giá mức độ thống kinh [2]

làm việc

Triệu chứng toàn thân

Thuốc giảm đau

Độ 0: không đau bụng kinh và không

ảnh hưởng hoạt động hằng ngày

Không ảnh hưởng

Không Không cần

dùng

Độ 1: đau bụng kinh nhưng ít ảnh

hưởng hoạt động hằng ngày, ít phải sử

dụng thuốc giảm đau, đau nhẹ

Ít ảnh hưởng Không Ít cần dùng

Độ 2: đau bụng kinh ảnh hưởng hoạt

động hằng ngày, sử dụng thuốc giảm

đau có hiệu quả, đau mức độ vừa

Ảnh hưởng mức độ vừa

Độ 3: đau bụng kinh đến mức ức chế

hoạt động hằng ngày, sử dụng thuốc

giảm đau ít hiệu quả, có triệu chứng

toàn thân (nhức đầu, mệt mỏi, nôn ói,

tiêu chảy) đau mức độ nặng

Ảnh hưởng ức chế rõ

kém

Chẩn đoán LNMTC dựa vào bệnh sử, thăm khám lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng, trong đó siêu âm là phương pháp tốt nhất Mặc dù tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán LNMTC chính là phẫu thuật nội soi, nhưng không phải luôn luôn có được chẩn đoán xác định bằng Giải Phẫu Bệnh Lý, và cũng không vì thế mà loại bỏ chẩn đoán LNMTC

Theo ACOG (The American College of Obstetrics and Gynecology) (tháng 6/2010) nguyên tắc điều trị cho những bệnh nhân bị LNMTC và đau là bắt đầu bằng điều trị bảo tồn

Nếu bệnh nhân được nội soi vì một lý do nào khác, bệnh nhân sẽ có được chẩn đoán xác định và nhờ mổ sớm, khả năng bảo tồn mô lành của buồng trứng sẽ nhiều hơn, tiến triển của LNMTC sẽ chậm hơn; tuy vậy, vẫn có thể không tránh khỏi những biến chứng của phẫu thuật như tổn thương các cơ quan lân cận, nhiễm trùng hậu phẫu và tạo lập xơ dính trong vùng chậu

CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ ĐƯỢC CHỌN LỰA

Theo dõi

Hai nhóm bệnh nhân bị LNMTC có thể theo dõi: nhóm không đau hoặc đau rất ít

và nhóm tiền mãn kinh Nhóm không đau hoặc đau ít tuy không có nhu cầu điều trị giảm đau, nhưng việc điều trị vẫn có lợi cho bệnh nhân vì sẽ làm chậm tiến trình phát triển của bệnh Với nhóm tiền mãn kinh có ít triệu chứng, có thể theo

dõi vì sau khi mãn kinh, do thiếu hụt estrogen, các tổn thương LNMTC sẽ thoái triển

Điều trị nội khoa

Năm 2010, ACOG[1] khuyến cáo nên bắt đầu bằng thuốc kháng viêm không steroide (Non steroidal anti-inflammatory drugs: NSAIDs), thuốc ngừa thai, nếu không thành công sẽ chuyển sang GnRH đồng vận (GnRH agonists: GnRHa), progestin Điều trị nội khoa tuy có giúp cho 80%-90% bệnh nhân thuyên giảm triệu chứng, nhưng không cải thiện tình trạng hiếm muộn vì đa số ức chế phóng noãn, không cải thiện thể tích u LNMTC hoặc các dải dính Sau khi ngưng thuốc, triệu chứng đau thường tái phát Do đó những bệnh nhân có nang LNMTC ở buồng trứng, hoặc hiếm muộn, nên chọn phẫu thuật

Thuốc giảm đau

Cho đến nay, y văn không có những thử nghiệm lâm sàng lớn đánh giá hiệu quả của thuốc giảm đau trong điều trị đau do LNMTC Những nghiên cứu quan sát cho thấy thuốc giảm đau chỉ hiệu quả với những trường hợp LNMTC đau ít Thuốc kháng viêm không steroide thường được sử dụng vì dễ tìm, giá rẻ, phản ứng phụ

có thể chấp nhận được và có bằng chứng từ những nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy NSAIDs có hiệu quả điều trị thống kinh nguyên phát (thống kinh không tìm được nguyên nhân thực thể) Hiệu quả của NSAIDs có thể giải thích do ức chế prostaglandine[7,8]

Viên thuốc tránh thai phối hợp estro-progestine (OCP)

Viên thuốc tránh thai phối hợp estro-progestine là chọn lựa tốt cho những bệnh nhân LNMTC đau ít, và muốn ngừa thai Ưu điểm của cách điều trị này là có thể dùng thuốc lâu dài OCP có tác dụng màng rụng hóa và làm teo niêm mạc tử cung, nhờ đó làm chậm diễn tiến của LNMTC, tuy nhiên điều này không có bằng chứng

rõ ràng Hầu hết những bệnh nhân LNMTC bị đau mức độ vừa phải dùng OCP sẽ hết thống kinh

Cho đến nay, chỉ có 1 thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng nghiên cứu hiệu quả giảm đau của OCP so với GnRHa: 57 bệnh nhân bị LNMTC có chẩn đoán Giải Phẫu Bệnh Lý được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm: GnRHa: Gosereline: 29 người, OCP: 0.02 mg Ethinyl Estradiol + 0.15 mg Desogestrel uống mỗi ngày, theo chu kỳ: 28 người Bệnh nhân được đánh giá mức độ giảm đau (gồm: đau khi ra kinh, giao hợp đau và đau khi không ra kinh) sau 1 đợt điều trị kéo dài 6 tháng và 6 tháng sau khi ngưng thuốc Bệnh nhân chỉ được nhận vào nghiên cứu nếu có 1 trong 3 hình thức đau kể trên ở mức độ nặng

Kết quả: mức độ giảm đau

 Đau bụng kinh: sau đợt điều trị: nhóm OCP ghi nhận có giảm đau trong

thời gian uống thuốc, nhưng không so sánh được với nhóm GnRHa vì nhóm này không ra kinh 6 tháng sau khi ngưng điều trị: không có sự khác

biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm về sự giảm thiểu tỉ lệ tái phát: (OR 0.48; 95% CI 0.08 - 2.90)

 Giao hợp đau: Khi kết thúc đợt điều trị cả 2 nhóm đều thuyên giảm đáng

kể, nhưng sự khác biệt giữa 2 nhóm về tỉ lệ thuyên giảm đau không có ý nghĩa thống kê (OR 4.87; 95% CI 0.96 - 24.65) Tuy nhiên trong nhóm OCP có 1 ca bị giao hợp đau mới ngay khi đang uống thuốc Không có trường hợp nào khỏi giao hợp đau hoàn toàn Kết thúc đợt theo dõi 6 tháng sau khi điều trị, nhóm GnRHa có tỉ lệ giảm giao hợp đau cao hơn, tuy nhiên

sự khác biệt này không có ý nghĩa về phương diện thống kê (OR 6.69; CI 0.13 - 338.79)[6]

 Đau vùng chậu khi không ra kinh: không có sự khác biệt có ý nghĩa thống

kê giữa 2 nhóm về sự giảm thiểu tỉ lệ đau vùng chậu không theo chu kỳ: (OR 0.93; CI 0.25 -3.53) [6]

Cho đến nay, vẫn chưa có bằng chứng về việc chọn cách sử dụng thuốc viên tránh thai: dùng theo chu kỳ, hay dùng liên tục, cách nào tốt hơn Thông thường, bắt đầu dùng theo chu kỳ, nếu không giảm đau: chuyển sang cách dùng liên tục để ức chế

đồng ý mổ, hoặc những bệnh nhân sau mổ vẫn còn đau, điều trị chuyển sang dùng nội tiết tố: đồng vận GnRH, Progestine, Danazol, Aromatase inhibitors[8]

GnRH đồng vận

Tại Hoa Kỳ, 3 loại GnRHa được FDA cho phép sử dung là Leuprolide, Nafarelin,

và Goserelin Cơ chế: GnRHa ức chế buồng trứng, các nang noãn không phát triển, không phóng noãn giống như tình trạng đã mãn kinh Dùng GnRH đồng vận dạng tiêm làm giảm nồng độ estrogen trong máu đến mức 15pg/ml Dùng Leuprolide, 75% phụ nữ đạt mức estrogen trong máu thấp như trên sau 4 tuần, 98% sau 8 tuần Giới hạn sử dụng GnRHa liên tục trong 6 tháng vì tác dụng phụ nguy hiểm nhất khi dùng GnRHa quá lâu là loãng xương Một phụ nữ ở độ tuổi

20, 30 dùng GnRHa lâu sẽ có nguy cơ gãy xương khi đến tuổi 60 do loãng xương

Hiệu quả: sử dụng GnRHa trước hoặc sau phẫu thuật đều ức chế tiến triển của LNMTC nhờ đó giảm đau hữu hiệu Năm 1990, Dlugi [7] và cộng sự thực hiện một thử nghiệm lâm sàng mù đôi, có nhóm chứng trên 52 phụ nữ bị LNMTC (đã phẫu thuật): 26 ca dùng Leuprolide acetate, 26 ca dùng placebo Kết quả: 85% ca trong nhóm GnRH đồng vận giảm đáng kể đau khi có kinh, đau vùng chậu, giao hợp đau; trong khi 95% ca của nhóm placebo xin ra khỏi nghiên cứu vì không bớt đau

GnRH đồng vận và add-back

Khi cần sử dụng GnRH đồng vận lâu hơn 6 tháng điều trị LNMTC, FDA cho phép phối hợp Leuprolide depot 3.75 mg mỗi tháng với Progestin liều cao (norethindrone acetate 5 mg uống mỗi ngày) Cách phối hợp này làm giảm những triệu chứng vận mạch và loãng xương, do đó có thể dùng GnRHa đến 12 tháng Những công thức add-back khác (có thêm estrogen liều thấp 0,625mg) không làm tăng hiệu quả điều trị hoặc giảm phản ứng phụ (Y học chứng cứ mức độ: B)

Progestin

Cơ chế: Progestine có tác dụng làm niêm mạc tử cung bị màng rụng hóa rồi teo đi Progestine còn ức chế tuyến yên sản xuất Gonadotrophine nên cũng ức chế buồng trứng

Hiệu quả: năm 2005, Crosignani PG; Luciano A; Ray A; Bergqvist A[3], tại Ý đã thực hiện một thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng, đa trung tâm cho 300 phụ nữ

có chẩn đóan LNMTC: chia 2 nhóm: nhóm 1: tiêm dưới da 104mg/0,65ml DMPA

và nhóm 2: Leuprolide (3.75 mg mỗi tháng hoặc 11.25 mg mỗi 3 tháng) Điều trị trong 6 tháng và theo dõi trong 12 tháng, đánh giá các kết cục: đau bụng khi ra kinh, giao hợp đau, đau vùng chậu, trằn nặng vùng chậu, những nốt cứng do thâm nhiễm LNMTC, và thay đổi mật độ xương

Kết quả:

 Hiệu quả giảm đau: DMPA tương đương Leuprolide (P<0.02)

 Loãng xương: mật độ xương (Bone Mineral Density: BMD) của nhóm dùng DMPA giảm ít hơn nhóm Leuprolide (P<0.001) Sau 12 tháng theo dõi, BMD của nhóm dùng DMPA trở về mức trước khi dùng thuốc trong khi BMD của nhóm Leuprolide vẫn thấp hơn

Tuy có tác dụng tốt nhưng Progestin có một số tác dụng phụ mà nhiều phụ nữ không chịu đựng nổi như: tăng cân, ra huyết dây dưa, thay đổi tính khí (có thể bị trầm cảm), nên là thuốc được chọn hàng thứ nhì sau GnRHa

Gần đây có một số nghiên cứu cho thấy Dụng cụ tử cung có Levonorgestrel cũng hiệu quả giảm đau, tác dụng phụ là gây ra huyết bất thường hoặc vô kinh, nhưng

có ưu điểm là không ảnh hưởng đến BMD, do có thể không ức chế phóng noãn[3,7]

Que cấy có Etonogestrel hiệu quả và tác dụng phụ tương tự DMPA, sau 6 tháng điều trị, mức độ đau giảm 50%

Đối vận Progesterone (Progesterone antagonists)[8]: một số nghiên cứu thăm dò (pilot study) cho thấy đối vận Progesterone cũng hiệu quả trong điều trị giảm thống kinh và đau vùng chậu Tuy nhiên dùng đối vận Progesterone lâu dài sẽ làm các tuyến của nội mạc tử cung bị dãn dạng nang (cystic glandular dilatation) tương

tự tăng sinh nội mạc tử cung

Danazol