VITAMIN K * Lịch sử: 1929 Dam và cộng sự chiết được một chất từ cỏ Linh lăng, có tác dụng chữa khỏi bệnh xuất huyết dưới da của gà tơ do ăn lâu ngày thức ăn nghèo chất béo; ông đặt tên chất này là vitamin K (Koagulation vitamin). Năm 1932, Doisy cũng chiết được một chất từ bột cá Tuyết đã thối, có hoạt tính gây đông máu như vitamin K của Dam , nhưng hai chất khác nhau các hằng số vật lý. Doisy đặt tên Bảng 16-Vita /dh Vitamin K-tiếp là vitamin K 2 ; khi đó chất của Dam sẽ là vitamin K 1 . Schửnheyder (1935) đã xác định được vai trò vtamin K với sự tạo ra prothrombin ở gan, một tiền chất của thrombin gây đông máu. Hiẹn nay vitamin K được điều chế bằng tổng hợp hóa học. Cấu trúc: Khung cơ bản vita. K: 2-methyl-1,4-naphthoquinon: CH 3 6 5 4 3 2 1 O O Menadion (2-methyl-1,4-naphthoquinon) * Vitamin K thiên nhiên: 1- Vitamin K 1 : Từ cỏ Linh lăng (Alfalta), công thức: 2-methyl-3-phytyl 1,4-naphthoquinon Cấu trúc phtiocol (2-methyl-3-hydroxy 1,4-naphtoquinon), hợp chất chiết từ trực khuẩn lao, hoạt tính chống chảy máu. 2- Vitamin K 2 : Chiết suất từ vi khuẩn gây thối cá. Cấu trúc: CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 6 5 4 3 2 1 O O n R O CH 3 O CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 Mạch thẳng (3) có số đơn vị isopren thay đổi, tuỳ thuộc chủng vi khuẩn sinh vitamin K 2 , ví dụ do vi khuẩn làm thối cá, n = 5; R = 35 C: 2- methyl-3-all-trans-farnesylgeranylgeranyl-1,4-naphthoquinon. * Vitamin K tổng hợp: Cho đến nay đã tổng hợp được các chất: Menadion (K 3 ) Vitamin K 4 Vitamin K 5 (Menadiol diacetat) (tan trong nước) Bảng 17-Vita.K/dh Vitamin K-tiếp Vitamin K 6 Vitamin K 7 Vitamin K-S(II) CH 3 O O CH 3 O O SCH 2 CH 2 COOH CH 3 CH 3 CH 3 O OCO CO CH 3 OH NH 2 . HCl CH 3 OH NH 2 CH 3 NH 2 NH 2 . 2 HCl (tan trong nước) (không tan/nước) (không tan/nước) Từ K 4 đến K-S II) có hoạt tính menadion. Tính chất chung: - Vitamin K thiên nhiên: Chất rắn hoặc dầu màu vàng sáng. Không hòa lẫn nước; hòa lẫn dung môi hữu cơ và dầu mỡ. - Menadion: Chất rắn; khó tan trong nước; thăng hoa nhẹ. - Các vitamin K cấu trúc quinon: Là các chất khử, bền trong KK. Hấp thụ UV; nhạy cảm với kiềm, ánh sáng bước sóng ngắn. - Các vitamin K cấu trúc quinol: có các nhóm thế amin dễ tạo muối với acid (HCl ) hoặc ester với acid phosphoric, dễ tan trong nước. Vai trò sinh học của vitamin K: 1. Tham gia chu trình tạo cục máu đông: Gan: Vita. K Prothrombin Thrombin (Thr.) vào máu. Máu: Fibrinogen Thr. fibrin Cục máu đông Thiếu vitamin K thiếu prothrombin máu khó đông. 2. Xương: Tồn tại protein tạo xương, phụ thuộc vitamin K. Thiếu vitamin K gây tăng calci/huyết. Vitamin K 1 phù hợp phòng chảy máu khi trẻ mới sinh. Hấp thu ở đường tiêu hóa: - Vita. K 1 cần dịch mật và acid mật để hấp thu ở ruột; - Vitamin K 3 hấp thu không cần dịch mật. Nhu cầu vitamin K: Chưa xác lập chắc chắn. Nguồn vitamin K thiên nhiên: - Rau xanh, khoai tây, xúp lơ, đỗ tương, lòng đỏ trứng, gan - Vi khuẩn ruột sinh vitamin K cung cấp cho người hàng ngày. VITAMIN K 3 Tên thường gọi: Menadion Bảng 18-Vitamin/dh Vitamin K 3 -tiếp Dạng dược dụng: - Không tan trong nước: Menadion - Tan trong nước, thuận lợi pha tiêm: Menadion natri bisulfit Menadiol natri diphosphat MENADIOL NATRI DIPHOSPHAT Công thức: Tên KH: Muối tetranatri của 2-methylnaphthalen-1,4-diyl bis(dihydro- phosphat), hexahydrat Điều chế: (Xem tài liệu) Tính chất: Bột màu trắng hồng nhạt, mùi đặc trưng; hút ẩm. Rất dễ tan/nước; không tan trong Et-OH. Định tính: - Phổ hấp IR, so với menadiol natri diphosphat chuẩn. O CH 3 O PO 3 Na 2 PO 3 Na 2 . 6 H 2 O - Phản ứng với ceri sulfat + H 2 O 2 , menadion giải phóng (màu vàng); Định lượng: Menadiol là chất khử, cung cấp e - , chuyển Ce +4 về Ce +3 ; Đo Ceri, dung dịch Ceri (IV) sulfat 0,02 M; đo thế. Tác dụng: Vào cơ thể giải phóng menadion phát huy tác dụng. Chỉ định: Chảy máu khó cầm; qúa liều thuốc chống đông máu. NL uống, tiêm (IM, IV, dưới da): 5-15 mg/24 h. TE: 5-10 mg. Tác dụng không mong muốn: Thừa vitamin K gây nguy cơ huyết khối. Dạng bào chế: Dung dịch tiêm 5 và 10 mg/ml; viên 5 mg. Bảo quản: Tránh kiềm và ánh sáng. VITAMIN K 1 Tên khác: Phytomenadion Tên KH: 2-Methyl-3-(3,7,11,15-tetramethylhexadec-2-enyl)naphthalen-1,4-dion Điều chế: Tổng hợp hóa học, qui trình Doisy. Tính chất: Chất lỏng màu vàng hổ phách, nhớt; gần như không mùi. Bị hỏng trong không khí, ánh sáng. Khối lượng riêng: 0,967; chỉ số khúc xạ khoảng 1,526. Không hòa lẫn nước; hòa lẫn ethanol, d.m.hữu cơ, dầu béo. Bảng 19-Vita./dh Vita. K 1 -tiếp Định tính: - Hấp thụ UV: MAX 327 nm (10 mg/100 ml trimethylpentan): Pha loãng 5 lần: MAX 285; 243; 249; 261 và 270 nm. - Dung dịch trong methanol, thêm NaOH: màu xanh lục; cách thủy 40 o C tím-đỏ, ổn định ở màu nâu đỏ. - Sắc ký lớp mỏng, so với vitamin K 1 chuẩn. Định lượng: HPLC hoặc quang phổ UV (đo nhanh). Tác dụng: Hoạt tính vitamin K menadion. Chỉ định: Tương tự Vita. K 3 ; đặc biệt tốt với trẻ sơ sinh. - Chảy máu: Uống 2,5-10 mg/24 h; có thể 25 mg/lần. Tiêm chậm (dưới da, IM, IV) cùng liều uống, khi cần. - Phòng chảy máu trẻ sơ sinh: Tiêm bắp 0,5-1 mg; mẹ tiêm trước khi sinh 1-5 mg. Dạng bào chế: Dung dịch tiêm 1 mg/0,5 ml; 10 mg/ml; viên 5 mg. Chống CĐ: Tiền sử thời gian đông máu ngắn; bệnh huyết khối. Bảo quản: Tránh ánh sáng, không khí. . chất: Menadion (K 3 ) Vitamin K 4 Vitamin K 5 (Menadiol diacetat) (tan trong nước) Bảng 17-Vita .K/ dh Vitamin K- tiếp Vitamin K 6 Vitamin K 7 Vitamin K- S(II) CH 3 O O CH 3 O O SCH 2 CH 2 COOH CH 3 CH 3 CH 3 O OCO CO CH 3 OH NH 2 Chất rắn; khó tan trong nước; thăng hoa nhẹ. - Các vitamin K cấu trúc quinon: Là các chất khử, bền trong KK. Hấp thụ UV; nhạy cảm với kiềm, ánh sáng bước sóng ngắn. - Các vitamin K cấu trúc. Vita. K 1 cần dịch mật và acid mật để hấp thu ở ruột; - Vitamin K 3 hấp thu không cần dịch mật. Nhu cầu vitamin K: Chưa xác lập chắc chắn. Nguồn vitamin K thiên nhiên: - Rau xanh, khoai