Giáo trình độc chất học part 1 pps

1 PHẦN A: ĐỘC CHẤT HỌC ĐẠI CƯƠNG CHƯƠNG I MỘT SỐ VẤN ĐỀ CƠ BẢN VỀ ĐỘC CHẤT HỌC Nội dung chương nhằm giới thiệu số khái niệm độc chất học như: Độc chất học, chất độc, độc tính, độc lực, ngộ độc, nguồn gây độc, cách phân loại chất độc, phân loại ngộ độc Các kiến thức trình động học, chế gây ngộ độc yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng chất độc đề cập đến chương Một số kháI niệm 1.1 Độc chất học a Định nghĩa đối tượng độc chất học Độc chất học ngành khoa học chuyên nghiên cứu chất độc, bao gồm việc phát chất độc, đặc tính lý hố học chúng ảnh hưởng sinh học biện pháp xử lý hậu chúng gây Độc chất học - toxicology có nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp: toxikon - chất độc, logos - khoa học Từ xa xưa, đối tượng độc chất học số chất độc sử dụng để đầu độc người súc vật Ngày nay, độc chất học đại nghiên cứu tính chất lý hóa chất độc có nguồn gốc thực vật, khoáng tổng hợp, chế gây độc, mối tương tác chất độc thể Độc chất học Thú y môn khoa học nghiên cứu chất độc tác động chúng thể động vật Độc chất học thú y phần đặc biệt độc chất học, môn học thực nghiệm lâm sàng Đối tượng mơn học nghiên cứu tính chất, tác dụng, ý nghĩa chất độc, nguyên nhân gây ngộ độc, sinh bệnh học, triệu chứng, chẩn đoán điều trị ngộ độc b Sự liên quan độc chất học thú y với môn học khác Là môn học thực nghiệm lâm sàng, độc chất học thú y có liên quan đến hàng loạt mơn học: - Mơn hóa học dược lý học cung cấp hiểu biết tính chất hóa học, động học, chế tác dụng chất độc có nguồn gốc vô hữu - Môn thực vật, vi sinh vật động vật giúp nghiên cứu độc tố thực vật, động vật, nấm côn trùng Độc chất học đặc biệt có quan hệ gần gũi với môn học: - Sinh lý bệnh: nghiên cứu sinh bệnh học, tiến triển bệnh ngộ độc - Hoá sinh: thể bị ngộ độc gây nhiều biến đổi tiêu hóa học, hàm lượng chất lượng men, hàm lượng hormon giữ vai trò quan trọng trao đổi chất Xác định biến đổi phương pháp nghiên cứu hoá sinh cần thiết để phân tích tiến triển q trình ngộ độc - Bệnh lý học: cung cấp phương pháp mổ khám phân tích bệnh tích đại thể, vi thể giúp chẩn đoán ngộ độc - Dịch tễ học: giúp phân biệt bệnh ngộ độc với bệnh truyền nhiễm, ký sinh trùng - Vệ sinh thú y thức ăn gia súc liên quan đến phương pháp phòng ngộ độc c Các lĩnh vực nghiên cứu độc chất học Các lĩnh vực nghiên cứu độc chất học liên quan đến nhân y thú y gồm: - Độc chất học mô tả: Đánh giá nguy phơi nhiễm với chất độc môi trường thông qua kết thu từ xét nghiệm độc tính - Độc chất học chế: Giải thích chế gây độc, từ dự đốn nguy sở khoa học để điều trị ngộ độc - Độc chất học lâm sàng: Nghiên cứu bệnh ngộ độc, nhiễm độc, cách chẩn đoán điều trị ngộ độc, nhiễm độc - Độc chất học phân tích: Nghiên cứu phương pháp phát thử nghiệm chất độc chất chuyển hoá chúng vật phẩm sinh học môi trường Đây ngành hố phân tích - Độc chất học môi trường: Nghiên cứu chuyển vận chất độc chất chuyển hoá chúng môi trường, chuỗi thực phẩm tác dụng độc chất cá thể quần thể - Độc chất học công nghiệp: Nghiên cứu ảnh hưởng độc hại môi trường lao động công nghiệp người súc vật - Độc chất học pháp y: Các xét nghiệm độc chất khám lâm sàng trường hợp ngộ độc, nhiễm độc mang tính pháp lý 1.2 Chất độc a Khái niệm chất độc Chất độc (poison) chất vô hay hữu có nguồn gốc thiên nhiên hay tổng hợp, nhiễm vào thể đạt đến nồng độ định gây hiệu dộc hại cho thể sống Gary D Osweiler lại đưa định nghĩa chất độc sau: chất độc chất rắn, lỏng khí, nhiễm vào thể theo đừơng uống đường khác gây ảnh hưởng đến trình sống tế bào quan, tổ chức Các tác động phụ thuộc vào chất độc lực chất độc Khái niệm khác chất độc độc tố (toxin) dùng để chất độc sản sinh (có nguồn gốc) từ q trình sinh học thể gọi độc tố sinh học (biotoxin) Trong trình nghiên cứu chất độc cần lưu ý số điểm sau: - Chất độc khái niệm mang tính định lượng Mọi chất độc liều vô hại với liều thấp Giới hạn liều phạm vi tác dụng sinh học Theo Paracelsus (1493 - 1541): “tất chất chất độc, khơng có chất khơng phải chất độc Liều lượng thích hợp phân biệt chất độc thuốc” Aspinrin (acid acetyl salicylic) thuốc hạ sốt chống viêm dùng điều trị từ nhiều năm nay, gây chết người với liều 0,2 - 0,5 g/Kg Sắt, đồng, magne, kẽm nguyên tố vi lượng cần thiết thành phần thức ăn chăn nuôi, q liều gây ngộ độc - Về mặt sinh học, chất độc với lồi lại khơng độc với lồi khác Carbon tetraclorid gây độc mạnh cho gan nhiều loài, hại gà Một số loài thỏ ăn cà độc dược có chứa belladon - Một chất khơng độc dùng mình, lại độc dùng phối hợp với chất khác Piperonyl butoxid độc với lồi có vú trùng dùng mình, làm tăng độc tính mạnh chất dùng có tác dụng ức chế enzym chuyển hoá chất lạ (xenobiotic - metabolizing enzymes) thể - Độc tính chất độc thay đổi xâm nhập vào thể qua đường khác như: qua đường uống, đường hô hấp, qua da, qua đường tiêm b Khái niệm độc tính độc lực - Khái niệm độc tính: dùng để miêu tả tính chất gây độc chất độc thể sống - Khái niệm độc lực: lượng chất độc điều kiện định gây ảnh hưởng độc hại biến đổi sinh học có hại cho thể Khi nghiên cứu độc lực, cần quan tâm đến mối quan hệ liều lượng chất gây độc đáp ứng thể bị ngộ độc Theo quy định quốc tế, liều lượng chất độc tính milligram (mg) chất độc/1kg khối lượng thể gây ảnh hưởng sinh học định số loài động vật hoang dã loài cá, độc lực thể nồng độ chất độc thức ăn động vật nước Nồng độ gây tử vong (LC - Lethal Concentration) nồng độ chất độc thấp kg thức ăn chăn ni lít nước (đối với cá) gây chết động vật Độc lực ngộ độc cấp tính tính theo LC50 nồng độ gây chết 50% động vật * Một số khái niệm liều lượng sử dụng để xác định độc lực chất độc: - ED50 (Effective Dose): liều có tác dụng với 50% động vật thí nghiệm - Liều tối đa không gây độc (HNTP - Highest Nontoxic Dose): liều lượng lớn thuốc chất độc không gây biến đổi bệnh lý cho thể - Liều thấp gây độc (TDL - Toxic Dose Low): Khi cho gấp đôi liều không gây chết động vật - Liều gây độc (TDH - Toxic Dose High): liều lượng tạo biến đổi bệnh lý Khi cho gấp đôi liều gây chết động vật - Liều chết (LD - Lethal Dose): liều lượng thấp gây chết động vật LD có tỷ lệ khác như: LD1- liều gây chết 1% động vật; LD50: liều gây chết 50% động vật; LD100: liều gây chết 100% động vật * Độ an toàn thuốc: xác định dựa số: - Chỉ số điều trị (TI - Therapeutic Index): tỷ số LD50 ED50 LD50 TI = ED50 - Tiêu chuẩn an toàn (SSM- Standart Safety Margin) tỷ số LD1 ED99: LD1 SSM = ED99 c Phân loại chất độc Chất độc phân loại theo nhiều cách: theo nguồn gốc, chất lý hoá chất độc, phương pháp phân tích chất độc, độc lực, tác động chất độc hệ quan thể nguồn lây nhiễm chất độc * Phân loại theo nguồn gốc chất độc: - Chất độc có nguồn gốc thiên nhiên: động vật, thực vật, vi sinh vật - Chất độc có nguồn gốc tổng hợp, bán tổng hợp * Phân loại theo chất lý hoá chất độc: - Các chất độc dạng khí, lỏng, chất rắn - Các chất độc vơ cơ: kim loại, kim, axit, bazơ - Các hợp chất hữu cơ: hợp chất chứa carbon, loại thuốc trừ sâu, aldehyd, axit hữu cơ, ester, hợp chất chứa nitơ, hợp chất chứa lưu huỳnh, alcaloid, glycosid * Phân loại theo phương pháp phân tích chất độc: theo Stas-Otto - Chất độc hồ tan nước hay dung dịch axit, kiềm - Chất độc hồ tan ether - Chất độc chiết tách dung môi hữu * Phân loại chất độc theo độc lực Bảng 1.1 Phân loại chất độc theo độc lực Phân loại Độc lực (LD50) Rất độc (extremely toxic) < 1mg/kg Độc lực cao (highly toxic) - 50 mg/kg Độc lực trung bình (moderately toxic) 50-500 mg/kg Độc lực thấp (slightly toxic) 0,5 - g/kg Không gây độc (practically nontoxic ) - 15g/kg Khơng có hại (relatively harmless) >15g/kg * Phân loại theo tác động chất độc hệ quan thể: - Các chất độc tác động hệ thần kinh: cafein, strychnin, cyanid, chì, hexachlorophen, thuốc trừ sâu clo hữu - Các chất độc tác động hệ tiêu hoá: asen, selen, canxi clorua, sulfat đồng, muối thủy ngân vô - Các chất độc tác động gan, mật: tetraclorua carbon, phenol, aflatoxin, fumonisin, acetaminophen, toluen, đồng - Các chất độc tác động thận: thuốc kháng sinh nhóm aminoglycosid, oxytetracyclin, sulfonamid, kim loại nặng, ochratoxin - Các chất độc tác động hệ hô hấp: carbon monoxid, kim loại nặng, carbon dioxid, formaldehyd, thuốc trừ sâu phospho hữu cơ, fumonisin - Các chất độc tác động hệ tim, mạch: digitalis, digitoxin, cafein, cocain, monesin, amphetamin - Các chất độc tác động hệ máu: aspirin, benzen, chloramphenicol, chlorpromazin, estrogen, phenylbutazol, T2 mycotoxin (đây chất gây thiếu máu) - Các chất độc tác động hệ sinh sản: testosteron, zearalenon, dicoumarol, corticosteroid, fumonisin, chì, cadmi, selen - Các chất độc tác động da: acid, base, formaldehyd, iodin, muối thủy ngân, phenol, chất nhạy cảm quang học * Phân loại theo tác dụng đặc biệt chất độc: - Chất độc gây ung thư: + Các chất độc có nguồn gốc thiên nhiên: aflatoxin B1, alcaloid pyrolizidin, aquilid A dương xỉ, alcanylbenzen de vàng + Hợp chất ung thư hình thành chế biến thực phẩm: nitrosamin, chất hydratcarbon đa vòng thơm, amin dị vòng + Một số thuốc thú y: diethylstibestrol (DES) - Chất độc gây đột biến: Hầu hết chất gây ung thư có tác dụng gây đột biến - Chất độc gây quái thai: hợp chất este phospho hữu cơ, thuốc trừ sâu loại carbamat, thuốc diệt nấm chứa thủy ngân, cloramphenicol * Phân loại theo nguồn gây độc: - Các chất gây ô nhiễm không khí, nước thực phẩm - Các chất phụ gia thực phẩm - Các hố chất cơng nghiệp dung môi - Thuốc bảo vệ thực vật, thuốc thú y - Các nguồn khác d Các nguồn chất độc Con người động vật bị ngộ độc nhiều chất độc đến từ nhiều nguồn sống * Các chất gây ô nhiễm khơng khí, nước thực phẩm - Bản chất chất gây nhiễm khơng khí, nước, thực phẩm nguồn gây ô nhiễm thường liên quan đến vùng địa dư - Nguồn gây nhiễm khơng khí phương tiện giao thơng, q trình cơng nghiệp, loại nhà máy điện Các chất gây ô nhiễm khơng khí thường gặp là: CO, oxit nitơ, oxit lưu huỳnh, hydro carbon - Nước thường bị nhiễm hố chất, chất hữu từ cống rãnh, từ nước thải nhà máy, từ ruộng đồng có dùng hố chất bảo vệ thực vật - Các chất gây ô nhiễm lương thực thực phẩm, thức ăn chăn ni tồn thực phẩm dạng thô, dạng nấu chín qua chế biến Có nhiều loại độc: độc tố vi khuẩn (như ngoại độc tố Clostridium botulinum), độc tố nấm (aflatoxin aspergilus), độc tố động vật, alcaloid cây, tồn dư thuốc trừ sâu * Các chất phụ gia thực phẩm, thức ăn chăn nuôi Các chất phụ gia cho vào thực phẩm, thức ăn chăn nuôi với nhiều lý khác nhau: để bảo quản (kháng khuẩn, kháng nấm chống oxy hoá); để thay đổi tính chất vật lý, trình chế biến; để thay đổi hương vị, thay đổi màu mùi Nói chung, chất an tồn khơng có độc tính trường diễn Tuy nhiên, có tới hàng trăm, trí hàng nghìn chất phụ gia sử dụng tồn giới, nhiều chất số cịn chưa có biện pháp thích hợp để phát đánh giá Ngồi cịn chưa biết tác dụng tương hỗ (tương tác) chất chúng với thực phẩm, thức ăn chăn nuôi * Các hố chất cơng nghiệp dung mơi Trong cơng nghiệp, nhiều hố chất sử dụng chúng tồn môi trường làm việc với nồng độ cao, gây độc Bao gồm: - Các chất vơ cơ: kim loại chì, đồng, thuỷ ngân, kẽm, cadmi, khí carbon monoxyd, fluoride - Các chất hữu cơ: Hydrocarbon mạch thẳng (hexan) hydrocarbon mạch vòng (benzen, toluen, xylen), hydro carbon gắn halogen (dicloromethan, tricloroethylen), cồn (methanol, ethylenglycol), dẫn xuất nitro (nitrobenzen) Các dung môi thường gặp môi trường công nghiệp, nghiên cứu sống hàng ngày Ngoài tác dụng chỗ da (tẩy mỡ, kích ứng), nhiều chất gây dộc toàn thân (hệ thần kinh trung ương, tạo máu) Các dung môi thường gặp là: - Hydrocarbon mạch thẳng: hexan -Hydrocarbon mạch thẳng có halogen: methylen diclorid, cloroform, carbon tetraclorid - Rượu mạch thẳng: methanol, ethanol - Hydrocarbon mạch vịng thơm: benzen, toluen * Hóa chất bảo vệ thực vật Hóa chất bảo vệ thực vật bao gồm thuốc trừ sâu, thuốc diệt cỏ, thuốc trừ bệnh Các chất có độc tính chọn lọc cỏ côn trùng sử dụng gây nhiễm khơng khí, đất, nước từ gây độc cho người súc vật * Thuốc thú y dùng điều trị gia súc gia cầm Thuốc thú y, thuốc có độc tính cao dùng không đúng, liều, không định, tương tác thuốc dùng phối hợp… gây ngộ độc thuốc thú y vật nuôi e Sự vận chuyển chất độc mơi trường Các chất hố học hố chất bảo vệ thực vật, khí thải cơng nghiệp giải phóng mơi trường lưu lại chỗ giữ nguyên dạng Nhiều hoá chất sau bị phân giải vi khuẩn nấm nhanh chóng bị khử độc, thường bị cắt vụn thành hợp chất nhập vào chu trình carbon, nitơ oxy Các chất khác đặc biệt hữu chứa halogen, chất nhiều khơng bị chuyển hoá vi khuẩn tồn đất chất ô nhiễm, lại nhập vào lương thực - thực phẩm ví dụ DDT chất chuyển hố DDE tồn nhiều năm sau ngừng phun DDT - Các chất độc dễ tan mỡ dễ bị thể hấp thu phơi nhiễm khơng khí, đất, nước tích luỹ đạt nồng độ gây độc Sự tích lũy hóa chất bảo vệ thực vật chuỗi sinh học thực phẩm thể sau: * Hóa chất bảo vệ thực vật tích lũy đất: Động vật khơng xương sống đất không xương sống ăn mồi Động vật có xương sống đất chim/lồi có vú ăn mồi Dư phẩm đất Cây mọc từ đất Động vật ăn cỏ người * Hóa chất bảo vệ thực vật tích lũy nước: Dư phẩm nước sinh vật chim ăn cá, người động vật rận nước lớp giáp xác cá 1.3 Ngộ độc a Khái niệm ngộ độc Ngộ độc trạng thái rối loạn hoạt động sinh lý bình thường thể chất độc gây Chất độc ức chế số phản ứng sinh hoá học, ức chế chức enzym Từ chất độc ức chế kích thích độ lượng hormon, hệ thần kinh chức phận khác tế bào làm cho thể có triệu chứng, phản ứng khác thường b Phân loại ngộ độc Có nhiều cách phân loại ngộ độc Trong thú y chủ yếu phân loại theo thời gian xảy ngộ độc Tuỳ thuộc vào chất phản ứng thể, tác dụng gây độc thường xuất sớm Tuy nhiên, có chất gây tác dụng chậm (chloaramphenicol gây thiếu máu suy tuỷ sau ngừng dùng thuốc hàng tuần), chậm, 20 - 30 năm sau tiếp xúc với hoá chất độc thấy xuất ung thư * Ngộ độc cấp tính: Ngộ độc tính cấp tính biểu ngộ độc xẩy sớm sau vài lần thể tiếp xúc với chất độc Tùy thuộc vào chất gây độc, đường xâm nhiễm chất độc, biểu ngộ độc xảy 1- phút 30 phút đến 60 phút sau thể hấp thu chất độc thường 24 Đa số trường hợp ngộ độc cấp tính chuyển sang dạng cấp tính mạn tính * Ngộ độc bán cấp (á cấp tính) Xảy sau nhiều ngày, có sau 1- tuần Sau điều trị, khỏi nhanh thường để lại di chứng thứ cấp với biểu nặng nề Ví dụ ngộ độc oxit carbon Ngộ độc cấp tính có chuyển sang thành dạng mạn tính * Ngộ độc mạn tính Ngộ độc mạn tính xuất sau nhiều lần phơi nhiễm với độc chất, có hàng tháng, hàng năm Vì vậy, biểu nhiễm độc thường thay đổi sâu sắc cấu trúc chức phận tế bào, khó điều trị Ví dụ: tác dụng gây ung thư, gây đột biến gen, gây quái thai, gây độc cho gan, thận, hệ thần kinh dẫn đến suy giảm chức không hồi phục Ngộ độc mạn tính trở thành cấp tính điều kiện định (ngộ độc chì) Cùng chất lại biểu tác dụng độc khác tuỳ theo nhiễm độc cấp mạn: nhiều hydrocarbon gắn clor nhiễm độc cấp (liều cao) gây độc thần kinh trung ương, nhiễm độc mạn (liều thấp thời gian dài) lại có biểu gây ung thư (gan), tác dụng độc thần kinh * Tác dụng tiềm ẩn: loại phản ứng nhiều ngày, tháng hay chí hàng năm (ví dụ tác dụng gây ung thư gây độc thần kinh số chất hữu cơ) Tác dụng tiềm ẩn thường xẩy sau ngừng phơi nhiễm với chất độc thời gian dài động học chất độc Động học chất độc (toxicokinetics) chuyên nghiên cứu q trình chuyển vận chất độc (nói chung chất lạ-xenobiotics) từ lúc hấp thu vào thể bị thải trừ hoàn toàn Các q trình là: Sự hấp thu (Absorption); Sự phân bố (Distribution); Sự chuyển hóa (Metabolism); Sự thải trừ (Excretion, Elimination) 2.1 Sự xâm nhập chất độc Các chất độc trước nhập vào thể, phải vượt qua nhiều “hàng rào” bảo vệ thể (da, niêm mạc, mơ, ), xâm nhập chất độc phụ thuộc phần vào chất hàng rào phần vào đặc điểm phân tử chất độc (độ lớn phân tử, tính hồ tan mỡ/nước, pH, mức độ ion hố, ) a Chất độc xâm nhập qua màng sinh học * Cấu tạo màng sinh học Các màng sinh học có vai trị làm hàng rào, ngăn cản hấp thu chất độc Da, niêm mạc đường tiêu hoá, niêm mạc đường hô hấp hàng rào, khác độ dày mỏng, có tính chất chung sau: - Là mỏng, chất lipoprotein tạo hàng phân tử chủ yếu phospholipid cholesterol mà cực kỵ nước quay phía tạo protein Các cực kỵ nước giữ cho cấu trúc liporotein màng toàn vẹn - Tỷ lệ lipid: protein thay đổi từ 5:1 cho màng myelin đến 1:5 cho cấu trúc bên ty thể Tỷ lệ ảnh hưởng đến xâm nhập chất độc Giữa màng có ống dẫn, đường kính thay đổi từ 4Å0 (màng tế bào mao mạch não) đến 45Å0 (màng cầu thận), cho qua phân tử nhỏ không tan lipid, trọng lượng phân tử từ 100 - 200 dalton Các chất độc không ion hoá dễ khuếch tán qua màng sinh học chất ion hoá Các acaloid strychnin bị ion hố mạnh mơi trường acid dày (súc vật ăn thịt, ăn tạp) nên không biểu tác dụng độc, vào đến môi trường kiềm ruột, strychnin khơng bị ion hố, hấp thu gây độc Số lượng dạng ion hố khơng ion hoá phụ thuộc vào pKa chất độc pH môi trường pKa logarit âm số phân ly acid Theo phương trình Henderson - Hasselbach: Đối với acid yếu: Dạng khơng ion hố Log = pKa - pH Dạng ion hoá Đối với base yếu: Dạng ion hoá Log = pKa - pH Dạng khơng ion hố Tuy nhiên, cịn có ngoại lệ pralidoxim (2 - PAM), paraquat, diquat lại hấp thu nhiều dạng ion Thông số thứ có ảnh hưởng đến xâm nhập chất độc vào thể hệ số phân tán (partition coeffcient) đo nồng độ chất độc pha lipid/nồng độ chất độc pha nước Như vậy, chất độc có hệ số phân tán cao dễ tan lipid, có tính ưa mỡ (lipophilịcity) cao dễ xâm nhập vào thể * Chất độc xâm nhập qua màng sinh học Chất độc xâm nhập qua màng sinh học phương thức sau: - Phương thức lọc: Những chất có trọng lượng phân tử thấp (100 – 200 dalton) tan nước không tan mỡ qua lỗ lọc màng tế bào (d = - 45A0) chênh lệch áp lực thuỷ tĩnh Đa số chất độc có trọng lượng phân tử cao nên vận chuyển theo đường không nhiều - Phương thức khuếch tán thụ động: Cách vận chuyển chiếm ưu phần lớn chất độc Các chất bị ion hố có nồng độ cao bề mặt màng dễ khuếch tán qua màng Sự khuếch tán chất độc acid base yếu phụ thuộc vào số phân ly pKa chất độc pH mơi trường Ví dụ phenobarbital acid yếu có pKa = 7,2; nước tiểu bình thường có pH 7,2 nên phenobarbital bị ion hoá 50% Khi nâng pH nước tiểu lên 8, độ ion hố thuốc 86%, thuốc khơng thấm vào tế bào Vì vậy, điều trị nhiễm độc phenobarbital: truyền dung dịch NaHCO3 1,4% để kiềm hoá nước tiểu, đề tăng thải trừ thuốc Đối với chất độc dạng khí, (ví dụ thuốc mê bay hơi), khuếch tán từ khơng khí phế nang vào máu phụ thuộc vào áp lực riêng phần chất khí gây mê có khơng khí thở vào độ hồ tan khí mê máu - Vận chuyển tích cực: Chất độc chuyển từ bên sang bên màng sinh học nhờ chất vận chuyển (carrier) đặc hiệu có sẵn màng sinh học Nếu chất độc có cấu trúc hố học tương tự chất nội sinh sử dụng chung carrier Ví dụ: - fluorouracil vận chuyển hệ vận chuyển pyrimidin, chì vận chuyển hệ vận chuyển calci Cơ chế cho phép vận chuyển chất tan lipid b Cách chất độc xâm nhập vào thể Cách chất độc xâm nhập vào thể gọi đường phơi nhiễm hay đường hấp thu chất độc Chất độc xâm nhập vào thể qua đường bản: qua da, qua đường tiêu hố qua đường hơ hấp Đây đường hấp thu tự nhiên thể tiếp xúc với mơi trường Súc vật bị ngộ độc thuốc thú y theo đường khác tiêm, thụt trực tràng * Chất độc xâm nhập qua da Da mô phức tạp, nhiều lớp, chiếm khoảng 10% trọng lượng thể Da không thấm với phần lớn ion dung dịch nước, nhiên lại thấm với nhiều chất độc pha rắn, lỏng khí Tuỳ theo vùng, lớp biểu bì có độ dầy khác Chỗ dầy nhiều keratin hơn, lớp tạo nên hàng rào biểu bì, đồng thời nơi dự trữ chất độc Một số dung môi hữu gây tổn hại lớp lipid (aceton, methanol, ether) làm tăng tính thấm da 10 Các chất khơng gây tổn hại lớp lipid (ether có chuỗi dài, dầu olive) làm giảm tính thấm Da chứa enzym chuyển hố thuốc, chất độc Hoạt tính chuyển hố tồn da khoảng - 6% gan * Chất độc xâm nhập qua đường tiêu hoá Là đường chủ yếu hấp thu chất độc với số đặc điểm sau: - Có thể hấp thu lượng lớn chất độc - Bị chuyển hoá phần qua gan lần thứ - Có pH thay đổi từ acid (1 - dày ), tăng dần tới kiềm (6 - ruột) nên hấp thu chất độc có pKa khác - Có q trình vận chuyển tích cực dễ hấp thu, chất độc có cấu trúc giống với chất dinh dưỡng thể * Chất độc xâm nhập qua đường hô hấp Sự hấp thu qua đường hô hấp có đặc điểm quan trọng: (1) Niêm mạc hấp thu có diện tích rộng (ở người 80 - 100 m2) khoảng 50 lần diện tích da (2) Khoảng cách diện hấp thu với tuần hồn dầy - mm, khí độc vào tuần hồn sau vài giây Về xâm nhập chất độc qua đường hô hấp, cần lưu ý số đặc điểm sau: - Trong chu kỳ hơ hấp, ln có thể tích khí tồn lưu lại phổi, khí độc chậm thải trừ dễ bị hấp thu trở lại - Các chất độc hấp thu qua đường hô hấp phân làm loại: (1) Các chất tuân theo định luật chất khí, bao gồm: dung mơi, khí (2) Các chất khơng tn theo định luật trên, bao gồm dạng hạt, khí dung, mây mù, khói Rất nhiều yêú tố làm dễ dàng ngăn cản xâm nhập Các hạt có đường kính > mm thường lắng đọng vùng mũi họng Các hạt < mm lắng đọng nhánh khí phế quản, đó, niêm mao niêm dịch đẩy chúng với tốc độ mm/phút thời gian bán thải < Khoảng 80% thải phổi qua đường Khi tới môn bụi thải nuốt vào đường tiêu hoá ho, khạc đẩy Ngoài ra, tượng thực bào đường hơ hấp đóng vai trị tích cực việc thải chất độc Các thực bào đưa chất độc vào bạch mạch tích luỹ thời gian dài Các hạt £ mm vào đến tận phế nang, hình thành nốt với phát triển màng lưới sợi reticulin Các chất khí qua phế nang vào máu, chất có độ hồ tan cao hấp thu nhiều thời gian để đạt độ thăng khí: máu phế nang thường > 10 phút khí tan Các khí độc dễ tan thời gian đạt cân dài, có tới Chưa thấy có vận chuyển tích cực đường hơ hấp, nhiên, thẩm bảo (pinocytosis) có vai trị quan trọng 2 Sự phân bố chất độc Các dịch thể phân vào gian bản: nước huyết tương, nước khe gian bào nước tế bào Huyết tương đóng vai trị quan trọng việc phân phối chất độc hấp thu Chất độc sau hấp thu vào máu, phần gắn vào protein huyết tương, phần tự qua thành mạch để chuyển vào mô, vào nơi tác dụng, vào mô 10 11 dự trữ, bị chuyển hoá thải trừ Nhiều sản phẩm chuyển hoá lại độc chất mẹ, trở lại vịng tuần hồn để lại phân phối lại vào quan gây độc (Sơ đồ1.1) Sự khác biệt lớn thuốc chất độc thuốc có tỷ lệ tan nước cao dễ bị ion hố hơn, dễ bị thải trừ Cịn chất độc hại dễ tan lipid khơng bị ion hố nên thường gắn mạnh vào mơ, gây độc tích luỹ lâu thể Trong máu, thuốc gắn chủ yếu vào phần albumin protein huyết tương Vì chất độc thường ưa mỡ nên lại hay gắn mạnh vào lipoprotein Sự gắn xảy nơi dự trữ (gan, thận, mô mỡ, ), vị trí tác dụng (hemoglobin, mơ thần kinh, ) Dạng chất độc tự huyết tương, dịch khe giữ trạng thái cân bằng, nồng độ dạng tự giảm chất độc lại giải phóng từ kho dự trữ Đây chế nhiễm độc mãn tính Do đặc tính hố học khác nên loại chất độc có lực đặc biệt với mơ Ví dụ: flo thường đọng lại xương tạo hợp chất florophosphat calci: kim loại nặng, tác dụng với gốc thio (-SH) có nhiều tế bào sừng (lơng, tóc, móng); chì giữ lại huyết cấu; chất trừ sâu có halogen (DDT, lindan) gắn nhiều tế bào mỡ Sự phân bố loại chất độc ngộ độc cấp tính mạn tính nhiều khác nhau: ngộ độc cấp tính chì, thường thấy có nhiều gan thận; ngộ độc mạn tính lại thường thấy chì tuỷ xương, tóc, huyết cầu Phơi nhiễm với chất độc Chất độc xâm nhập vào thể Thải trừ Sự phân phối Chuyển hoá thành chất độc Chuyển hoá thành sản phẩm liên hợp Chuyển hoá thành chất độc Phân phối lại Tương tác với phân tử lớn (Protein, DNA, RNA, receptor, ) Luân chuyển sửa chữa Các tác dụng độc (Di truyền, ung thư, quái thai, miễn dịch, ) 11 12 Sơ đồ 1.1: Sự phân bố chất độc thể * Chất độc tích lũy - Khi nhiễm độc liên tục nhiều ngày dễ gây tích lũy chất độc Sự tồn lưu chất độc thể lâu ngày gây ngộ độc gây chết gọi tích lũy chất độc - Tích lũy hóa học: loại tích lũy trước biến thành chất khơng có hại đào thải ngồi liều lại nhiễm thêm liều khác Điều giải thích tượng tích lũy strychnin asen 1.3 Sự chuyển hố chất độc a Vai trị chuyển hoá chất độc Chất độc coi chất lạ (xenobitics), dung nạp được, phải bị thải trừ Chất độc thường phân tử tan mỡ, khơng bị ion hố dễ thấm qua màng sinh học, thâm nhập vào tế bào giữ lại thể Muốn thải trừ, chất phải chuyển hoá thành phân tử có cực, dễ bị ion hố, tan mỡ, khó gắn vào protein, khó thấm vào tế bào, thế, tan nước, dễ bị thải trừ (qua thận, phân, ) * Các enzym xúc tác q trình chuyển hố chất lạ Q trình chuyển hóa xảy số nơi thể với xúc tác số enzym sau: - Các chất lạ (xenobiotic) thường chuyển hóa thành dạng khác nhờ hệ men oxy hóa có chức hỗn hợp (MFOs - micrsomal mixed function oxidase) Lưới nội mô trơn nơi để MFOs khu trú hoạt động, đặc biệt gan, hoạt động enzym tăng lên đáng kể vòng vài ngày thể phơi nhiễm với chất độc Cytocrom P450 giữ vai trò quan trọng chuyển hóa nhiều xenobiotics Hệ MFO hoạt động trrước hết hợp chất thân mỡ không phân cực MFOs thêm vào nhóm chức có cực thân mỡ - Men protease, lipase, decarboxylase xúc tác chuyển hóa chất độc niêm mạc ruột - Huyết thanh: esterase - Vi khuẩn ruột: reductase, decarboxylase - Hệ thần kinh trung ương: mono amin oxydase, decarboxylase b Các phản ứng chuyển hố Các phản ứng chuyển hóa chất độc dược chia làm giai đoạn (2 pha): * Chuyển hóa giai đoạn Đây phản ứng chuyển hóa giai đoạn 1, chuẩn bị xenobiotic cho chuyển hóa giai đoạn - Các phản ứng giai đoạn kích hoạt nhờ phản ứng enzym Hệ MFOs kích hoạt để tăng hoạt tính giải phóng trước hợp chất ngoại lai y hệt hay tương tự, thường tăng quy trình chuyển hóa sinh học hợp chất Barbiturat, hydro carbon, halogen steroid nội sinh lẫn tác nhân gây cảm ứng enzym MFOs - Chuyển hóa giai đoạn bị ức chế (ví dụ pyperonyl, butoxide, sử dụng để tăng tính độc côn trùng) 12 13 Qua phản ứng pha này, chất độc dạng tan mỡ trở nên có cực, dễ tan nước Nhưng mặt tác dụng sinh học, chất độc hoạt tính, giảm hoạt tính, đơi tăng hoạt tính, trở nên có hoạt tính - Các phản ứng pha gồm: + Phản ứng oxy hoá: phản ứng thường gặp, xúc tác enzym microsom gan, đặc biệt hemoprotein, cytocrom P450 + Phản ứng thuỷ phân enzym esterase, amidase, protease, Ngoài gan, huyết mơ khác (phổi, thận, ) có enzym + Phản ứng khử carboxyl (khử COO): decarboxylase * Chuyển hóa giai đoạn Là chuỗi phản ứng liên hợp có liên quan đến xenobiotic chuyển hóa giai đoạn thành phân tử có cực, mang nhóm chức hydroxyd, amino, carboxyl halogen để tham gia dễ dàng phản ứng liên hợp với chất chuyển hoá nội sinh đường, acid amin, glutathion, sulfat, - Q trình liên hợp tạo hợp chất thân mỡ tan nhiều nước chất ban đầu - Các sản phẩm trình liên hợp dễ đào thải nước tiểu thường độc hợp chất mẹ chất chuyển hóa giai đoạn - Các sản phẩm liên hợp thường acid glucuronic, acid amin, acetat, sulfat glutathione Các phản ứng liên hợp chính: phản ứng liên hợp với axit glycuronic, axit sulfuric, axit amin (chủ yếu glycin), phản ứng acetyl hoá, methyl hoá Các phản ứng đòi hỏi lượng chất nội sinh Một số chất hồn tồn khơng bị chuyển hố, hợp chất có cực cao (như axit, base mạnh), không thấm qua lớp mỡ microsom Phần lớn thải trừ nhanh hexamethonium, methotrexat Một số hoạt chất khơng có cực khơng bị chuyển hố; barbital, ether, halothan, dieldrin * Các yếu tố ảnh hưởng đến q trình chuyển hố chất độc - Bệnh gan: gan quan chuyển hóa quan trọng thể Các bệnh làm giảm q trình chuyển hóa sinh học gan xơ gan, nhiễm độc gan, caxinom ứ mật (sắp xếp theo mức độ ảnh hưởng) làm giảm hoạt động MFOs - Sự tái sinh mô gan bị tổn thương làm tăng q trình chuyển hóa sinh học - Sự định vị chất độc mơ với hoạt động MFOs ảnh hưởng đến q trình chuyển hóa sinh học Các tác nhân bị phân chia mạnh mô mỡ, xương hay não khơng tham gia q trình chuyển hóa sinh học - Tuổi súc vật: súc vật sơ sinh súc vật già thiếu enzym cần thiết cho q trình chuyển hóa sinh học - Thiếu chất dinh dưỡng dẫn đến thiếu chất hóa học cần thiết cho trình tổng hợp enzym hay chất liên hợp ví dụ: thiếu chất khống canxi, đồng, sắt, magie, kẽm, vitamin E, C, B protein 13 14 Loài, giống gia súc khác nhau, hoạt động enzym giai đoạn khác (ví dụ, hoạt động enzym N - dimethylation chuột lang yếu so với động vật khác) - Tính biệt ảnh hưởng đến q trình chuyển hóa sinh học đực, hoạt lực MFO thường cao hơn, liên quan đến steroid nội sinh testosterol - Đường phơi nhiễm với chất độc có ảnh hưởng đến tác dụng gây độc Chất độc nhiễm qua đường miệng qua gan trước vào hệ quan khác làm tăng khả chuyển hóa sinh học - Nhiệt độ thể giảm làm giảm hoạt tính enzym microsom - Sự biến đổi cytocrom P450 glutathione khử (GSH) theo ngày đêm liên quan đến trình biến đổi sinh học - Chất gây cảm ứng enzym chuyển hố: có tác dụng làm tăng sinh enzym microsom gan, làm tăng hoạt tính enzym 1.4 Sự đào thải chất độc Chất độc thường thải trừ qua chuyển hoá a Đào thải chất độc qua thận Đây đường thải trừ quan trọng chất tan nước, có trọng lượng phân tử nhỏ 300 * Quá trình thải trừ Lọc thụ động qua cầu thận: hoạt chất dạng tự do, không gắn vào protein huyết tương lọc Bài tiết tích cực qua ống thận: q trình xảy chủ yếu ống lượn gần, phải có chất vận chuyển nên có canh tranh để thải trừ Tái hấp thu ống thận: trinh khuếch tán thụ động qua ống thận, trình xảy ống lượn gần ống lượn xa Các chất tan lipid, không bị ion hóa pH nước tiểu thải trừ nước tiểu ban đầu lại tái hấp thu vào máu * ý nghĩa lâm sàng Làm tăng thải trừ để điều trị nhiễm độc: kiềm hoá nước tiểu, làm tăng độ ion hoá phenobarbital, tăng thải trừ bị nhiễm độc phenobarbital b Đào thải chất độc qua mật Sau chuyển hoá gan, chất chuyển hố có trọng lượng phân tử lớn 300 thải trừ qua mật để theo phân ngồi Phần lớn sau bị chuyển hố thêm ruột tái hấp thu vào máu để thải trừ qua thận Một số chất sau thải trừ qua mật xuống ruột lại tái hấp thu gan theo đường tĩnh mạch gánh để lại vào vòng tuần hồn, gọi chất có chu kỳ ruột - gan Những chất tích luỹ thể, làm kéo dài tác dụng (morphin, tetracylin, digitalis trợ tim ) c Đào thải chất độc qua phổi Các chất độc thể hơi, có tính chất bay thải trừ qua phổi, bao gồm: (1) Các chất bay rượu, tinh dầu (eucalyptol, menthol) (2)Các chất khí: halothan Ether etylic 14 15 d Đào thải chất độc qua sữa Các chất tan mạnh lipid (các alcaloid, barbiturat, chất chống viêm phi steroid, tetracycilin ), có trọng lượng phân tử 200 thường dễ dàng thải trừ qua sữa Vì sữa có pH acid huyết tương nên chất acid yếu có nồng độ thấp chất base yếu nồng độ sữa cao huyết tương Cơ chế tác dụng chất độc Nội dung phần bao gồm: (1) Cơ sở phân tử tổn thương tế bào ngộ độc, nhiễm độc: Các chất độc (xenobiotics) qua chuyển hóa tạo thành chất ưa điện tử (Electrophile), gốc tự (Free radical), chất nhân (Nucleophile), chất phản ứng oxy hóa khử (Redox) Cơ chế tác dụng chất độc giải thích dựa tác hại chất chuyển hoá (2) Cơ chế gây độc đặc trưng quan, tổ chức giải thích quan, hệ quan thể 3.1 Cơ sở phân tử tổn thương tế bào ngộ độc, nhiễm độc Tổn thương tế bào sở hầu hết tác dụng độc hại Tác dụng gây độc chất độc kết rối loạn chức số trình sinh học thể Sự phức tạp đáp ứng độc hại in vivo giải thích tương tác tế bào mô, ảnh hưởng lẫn quan toàn thể Khi thể bị ngộ độc, trình sinh học thể bị ngừng trệ vượt giới hạn sinh lý bình thường ảnh hưởng đến hệ quan chịu điều khiển chúng Đáp ứng tế bào hoá chất độc xảy thông qua chế: ảnh hưởng đến cấu trúc ảnh hưởng đến chuyển hoá tế bào - ảnh hưởng đến cấu trúc: Tính toàn vẹn màng tế bào bị thay đổi ảnh hưởng đến vận chuyển thể dịch chất điện phân, đến điều chỉnh thể tích tế bào - ảnh hưởng đến chuyển hoá: (1) Làm giảm lượng sẵn có cho q trình vận chuyển tích cực, tổng hợp cao phân tử trì cân thẩm thấu (bơm kali – natri) (2) Làm xáo trộn điều khiển axit nucleic, gây biến tính protein cấu trúc dẫn đến ngừng trệ tổng hợp protein Quá trình tăng trưởng bị ảnh hưởng (hiện tượng tăng sinh hay ung thư) DNA bị phá huỷ, không chép vượt khả điều khiển ổn định nội mơi (3) Gây tích lũy chất béo sắc tố bất thường Một số xenobiotics (acid mạnh, base mạnh, nicotine, aminoglycoside, ethylene oxide, methyliscyanate, kim loại nặng, HCN, CO) chất độc trực tiếp, độc tính chất khác lại phụ thuộc phần lớn vào chất chuyển hóa chúng Q trình chuyển hóa sinh học xenobiotics thành sản phẩm có hại gọi hoạt hóa Đối với số xenobiotics, sau chuyển hóa sinh học, tính chất lý, hóa học bị thay đổi dẫn đến tác dụng độc hại làm thay đổi cấu trúc vi mơi trường q trình sinh học Ví dụ : acid oxalic hình thành từ ethylen glycol gây nhiễm acid giảm canxi huyết tắc ống thận kết tủa canxi oxalat Một số chất độc phản ứng với enzym thụ thể Ví dụ: hợp chất phospho hữu parathion chuyển hóa thành chất ức chế men cholinesterase Tuy nhiên, hay gặp các trường hợp xenobiotics qua chuyển hóa tạo thành phân tử khác thể, là: - Electrophile: chất điện tử (ưa điện tử) 15 16 - Free radical: gốc tự - Nucleophile: chất nhân (ưa nhân) - Redox – active reactant: chất phản ứng oxy hóa khử a Sự hình thành chất ưa điện tử Các hợp chất lạ (xenobiotics) qua chuyển hoá sinh học, tác động men micrsom oxyhóa có chức hỗn hợp (MFOs - micrsomal mixed function oxidase) chuyển thành dạng trung gian ưa điện tử (electrophyle) Electrophile phân tử chứa nguyên tử thiếu electron phản ứng cách dùng chung điện tử với nguyên tử giầu điện tử MFOs hệ enzyme không đặc hiệu, có vai trị chủ yếu chuyển hố giai đoạn (oxy hoá chất độc ưa mỡ) chuẩn bị cho trình liên kết tiết xenobiotic lưới nội tương Các chất trung gian ưa điện tử tạo thành qua chuyển hóa liên kết đồng hoá trị với cao phân tử quan trọng tế bào (lipid, protein, DNA) làm chúng bị biến tính Liên kết đồng hố trị chất độc với cao phân tử liên quan đến tổn thương tế bào trình gây ung thư (carcinogenesis), vai trị liên kết đồng hố trị trường hợp chưa chứng minh thực nghiệm Các electrophiles đồng thời liên kết với glutathione khử (GSH) Sự liên kết coi chế phòng vệ tế bào b Sự hình thành gốc tự * Gốc tự hình thành gốc tự Trong cấu trúc nguyên tử phân tử, điện tử dạng cặp đôi cặp đôi vận chuyển vùng quỹ đạo xác định, xung quanh hạt nhân gọi quỹ đạo phân tử Một điện tử cặp điện tử có số lượng quay (spin quantum number) + 1/2 điện tử lại có số lượng quay - 1/2 Gốc tự dạng xuất không phụ thuộc, độc lập theo nghĩa “tự do”, nguyên tử mảnh phân tử chứa nhiều điện tử khơng cặp đơi có quay quỹ đạo Bảng 1.2 Một số ví dụ gốc tự Tên gốc tự Nguyên tử hydro Công thức gốc H * Trichloromethyl CCl3* ý nghĩa Gốc tự đơn giản - Gốc có carbon trung tâm (điện tử không cặp đôi kết hợp với carbon), CCl3* hình thành q trình chuyển hóa dung môi carbon tetraclorid gan gây tác động độc hại cho dung mơi - Gốc có carbon trung tâm thường sử dụng phản ứng nhanh với O2 để tạo gốc peroxyl theo phản ứng sau: CCl3* + O2 * CCl3O2 Gốc có oxy trung tâm, phản ứng hạn chế Superoxyd O2 Hydroxyl OH* Gốc có oxy trung tâm, phản ứng mạnh, có hoạt tính mạnh, cơng phân tử thể người Peroxyl Alkoxyl RO2* RO* Gốc có oxy trung tâm, hình thành trình phá vỡ peroxyd hữu cơ, kể đường khác Oxyd nitơ NO* Oxyd nitric (NO*) hình thành thể từ amin L-arginin 16 17 NO2* Nitơ dioxyd (NO2*) hình thành cho NO* phản ứng với O2 xuất khơng khí bị nhiễm khói chất hữu bị đốt cháy (khói thuốc lá) (dấu hình * loại gốc tự do) Gốc tự đơn giản nguyên tử nguyên tố hydro với proton điện tử đơn Ví dụ: paraquat, doxorubincin nitrofurantoin nhận điện tử từ men khử để tạo thành gốc tự (free radical) Những gốc chuyển điện tử cho oxy phân tử tạo thành ion gốc tự O2- (superoxide anion radical) phục hồi xenobiotic mẹ để tiếp tục tạo thành gốc tự * Hoạt động gốc tự tính độc hại Một số hóa chất độc (ví dụ paraquat herbicides) bị oxy hố MFOs thành gốc tự với chuyển electron cho oxy, tạo thành gốc superoxid-02- Gốc superoxid (gốc đa oxy) phản ứng với lipid chưa no (polyunstatared), quy nạp chuỗi phản ứng tự xúc tác, tạo thành gốc lipid tự sau peroxid hố lipid GSH (glutation khử) bị giảm hoạt tính, từ thúc đẩy q trình phá huỷ oxy dẫn đến kết tế bào bị chết Các tác nhân làm giảm hoạt tính GSH lại làm tăng độ nhạy cảm tế bào trình peroxid hố lipid Sau hình thành gốc tự do, xuất số tác dụng độc hại phá hủy tổ chức, nguyên nhân gây ung thư Gốc lipid phản ứng với oxy tạo thành gốc peroxid Các phân tử lipid tự phản ứng với gốc tự trở thành gốc lipid tự tạo chuỗi phản ứng phá huỷ (cịn gọi chuỗi peroxid hóa màng tế bào) Q trình peroxid hóa lipid phá huỷ màng tế bào nội bào quan, làm giảm toàn vẹn cấu trúc giảm khả kiểm soát hấp thụ chọn lọc vận chuyển chủ động qua màng tế bào Sơ đồ 1.2 Sự hình thành gốc tự do hoá chất độc tác hại chúng Hoá chất độc sản phẩm chuyển hoá độc hại Ức chế chuyển hoá lượng làm yếu ATP Tích luỹ natri canxi dịch bào tương Na+/K+ ATPase giảm Nước tràn vào Mg+/Ca+ ATPase giảm phospholipase hoạt hóa canxi 17 18 Hố chất sản phẩm chuyển hoá độc hại làm triệt tiêu gradien H+ ty thể dẫn đến ức chế trình phosphoryl oxy hoá làm hạn chế sử dụng oxy làm giảm trình tạo ATP, tỷ lệ ADP/ATP tăng, đồng thời tạo nhiều gốc phospho vô cơ, gây biến dạng, đứt nát màng ty thể Do màng ty thể bị tổn thương nên vào bên tế bào nhiều, K+ ngồi Ca++ vào Mg++ ngồi, ảnh hưởng đến hoạt hoá ATP ase Những biến đổi ty thể (trung tâm cung cấp lượng cho hoạt động sống tế bào) làm cho lượng dự trữ tế bào giảm rõ rệt, trình đường phân yếm khí tăng lên, tích tụ nhiều axit lactic gây giảm pH bào tương làm ảnh hưởng tới nhân, màng tế bào bào quan khác Màng tế bào màng khơng thấm đặc tính trì cân bên ion H2O thông qua bơm Natri màng tế bào Bơm vận chuyển ion Na+ ion K+ vào tế bào, hoạt động tiêu tốn ATP ATP giảm làm hoạt động bơm Natri suy yếu Kết ion Na+ vào tế bào nhiều K+ thoát ngoài, lần di chuyển theo gradient H+ Trong tế bào, tỷ lệ Na+/K+ tăng, tế bào ion tích tụ Ca++, tỷ lệ Ca++/ Mg++ tăng Sức kháng màng tế bào yếu, bơm Natri tác dụng, nước thấm vào tế bào, tế bào trương phồng lên Lysosome bị trương lên, tính thấm màng tăng, enzym thoát vào dịch tế bào tham gia trình huỷ tế bào Sự cân canxi gây hoạt hoá phospholipase, màng tế bào tự tiêu huỷ, chức làm hàng rào, tế bào sưng bị tổn thương không phục hồi dẫn đến hoại tử tế bào (Sơ đồ 1.3.) - Các nhóm thiol protein (ví dụ, glutathionic) tế bào bị gốc tự làm giảm hoạt tính tế bào cao phân tử bị tổn thương nặng nề c/ Sự bảo vệ chống lại gốc tự nhờ tác nhân chống oxyhoá - antioxidant (1) Men SOD - Superoxid dismutase: xúc tác trình khử anion superoxid O2- thành hydrogen peroxid H2O2 Men MnSOD có tâm hoạt động mangan loại trừ anion superoxid O2- sinh ty thể Men SOD liên kết với đồng kẽm (CuZnSOD) có tâm hoạt động Cu, có hoạt tính cao có nhiều bào tương (cystosol), loại bỏ gốc anion superoxid O2- ngồi bào tương Nhờ hai enzym nên gốc anion superoxid O2không đến màng tế bào 18 ... người súc vật - Độc chất học pháp y: Các xét nghiệm độc chất khám lâm sàng trường hợp ngộ độc, nhiễm độc mang tính pháp lý 1. 2 Chất độc a Khái niệm chất độc Chất độc (poison) chất vô hay hữu... dụng độc (Di truyền, ung thư, quái thai, miễn dịch, ) 11 12 Sơ đồ 1. 1: Sự phân bố chất độc thể * Chất độc tích lũy - Khi nhiễm độc liên tục nhiều ngày dễ gây tích lũy chất độc Sự tồn lưu chất độc. .. Margin) tỷ số LD1 ED99: LD1 SSM = ED99 c Phân loại chất độc Chất độc phân loại theo nhiều cách: theo nguồn gốc, chất lý hố chất độc, phương pháp phân tích chất độc, độc lực, tác động chất độc hệ quan