THAY ĐỔI SẮC TỐ DO THUỐC (DRUG-INDUCED PIGMENTATION) pot

THAY ĐỔI SẮC TỐ DO THUỐC (DRUG-INDUCED PIGMENTATION) oooOOOooo I-MỞ ĐẦU: 1-Các phản ứng phụ ở da do thuốc là lý do thường phải tư vấn bởi thầy thuốc chuyên khoa Da. Các rối loạn da do thuốc có thể phát sinh từ nhiều con đường khác nhau. Thuốc có thể gây các ngoại ban, mề đay, hội chứng tăng nhạy cảm, phát ban mụn mủ, hồng ban đa dạng, ly thượng bì hoại tử nhiễm độc (TEN), hoại tử da, sắc tố bất thường trên da và niêm mạc. Mặc dù các thay đổi sắc tố gây ra do thuốc mức độ nặng có giới hạn, nhưng các thay đổi này có thể gây nhiều lo lắng cho bệnh nhân. Các bất thường sắc tố do thuốc có thể phân làm 3 nhóm : (1) Tăng sắc tố / Xạm da (melanosis), (2) Giảm sắc tố / Trắng da (leukoderma), (3) Rối loạn sắc tố hoặc sự cố bất thường màu sắc da . 2-Sinh lý bệnh học: Có nhiều cơ chế bệnh học đa dạng xảy ra trong các rối loạn sắc tố do thuốc. So sánh với căn nguyên miễn dịch dưới hình thức các dị ứng thuốc, đa số trường hợp thay đổi sắc tố do thuốc thì không thông qua trung gian miễn dịch. Bệnh sinh (pathogenesis) của rối loạn sắc tố liên quan đến thuốc có thể xếp thành 3 cơ chế: (1) thuốc hoặc dẩn xuất chuyển hóa của thuốc trên bì và thượng bì, (2) tăng cường sản xuất melanin có hoặc không gia tăng số lượng các hắc tố bào hoạt động, (3) các thay đổi sau viêm liên quan đến thuốc trên da. Tương tự, giảm sắc tố hóa học thì thường thông qua các cơ chế bệnh học khác nhau, bao gồm giảm số lượng hắc tố bào trên da, ức chế enzyme sinh melanin (melanogenesis), ức chế vận chuyển hạt melanin (melanosome). 3-Tần suất: *Tại Hoa Kỳ: Tỷ lệ các rối loạn sắc tố do thuốc thay đổi tùy thuộc vào loại thuốc và liều tích lũy (cumulative dose). Một số thuốc, như là amiodarone, có báo cáo cho thấy tỷ lệ gây rối loạn sắc tố màu xanh-xám tăng trên 24% khi liều tích lũy lớn hơn 200mg. *Trên Thế Giới: Bệnh lý sắc tố do thuốc ước lượng vào khoảng 10-20% tất cả các trường hợp rối loạn sắc tố mắc phải trên toàn thế giới. 4-Chủng tộc: Các thay đổi sắc tố do thuốc có thể xảy ra ở mọi người ở bất kỳ chủng tôc nào, nhưng giảm đen da thì thấy có tần suất cao và gây kịch tính nhiều ở các bệnh nhân có màu da sậm. Hơn nửa, người có màu da sậm (darker skin) thường thể hiện rõ sự tăng sắc tố hơn là những người có màu da sáng (fair skin). 5-Giới tính: Không có báo cáo về sự khác nhau trong lưu hành thay đổi sắc tố do thuốc giữa Nam và Nữ. 6-Tuổi: Gặp ở mọi tuổi. 7-Các thay đổi sắc tố do thuốc thường không gây vấn đề liên quan đến gia tăng tỷ lệ tử vong, nhưng có thể gây ảnh hưởng tâm lý và xã hội. II-LÂM SÀNG: 1-Tiền sử: Điểm qua tiền sử là cần thiết để xác định nguyên nhân rối loạn sắc tố. Thông tin rất quan trọng tập hợp qua lượng giá bệnh nhân bao gồm: mối liên quan thường xuyên của các dược phẩm đã dùng và sự phát triển sắc tố, hiện diện sự tiếp xúc nhiều với ánh nắng, danh sách các thuốc đã dùng, tiền sử cá nhân và tiền sử gia đình có các rối loạn như alkapton niệu. -Bệnh nhân sẽ được hỏi về thời gian khởi phát triệu chứng; sắc tố do thuốc là một bệnh lý mắc phải mà nó diễn tiến âm thầm (insidiously) qua thời gian hay là bệnh nhân đã có tiếp xúc với hóa chất. -Xem xét về các triệu chứng và bệnh tật sẽ tìm ra vai trò yếu tố bên ngoài thay thế các căn nguyên; hơn nữa, bệnh nhân sẽ báo rằng có các thay đổi da khác gần đây do các phát ban dạng lichen hoặc bóng nước thường gây nên rối loạn màu sắc do thuốc. -Thông qua xem xét danh mục thuốc của bệnh nhân rất cần thiết, các thuốc đã dùng bao gồm bất kỳ là thuốc thảo dược (herbal drugs) hoặc thuốc không cần kê đơn. Bất kỳ thuốc nào được dùng từ 6 tháng sẽ đưa đến rối loạn sắc tố. -Mọi tiền sử về các tác dụng phụ của thuốc thường cung cấp bằng chứng về căn nguyên liên quan đến thuốc. Gần đây có sự tiếp xúc với ánh nắng và tia UV là rất quan trọng bởi vì ánh nắng có thể dẫn đến trầm trọng thêm rối loạn sắc tố da do thuốc. -Cuối cùng, các thay đổi sắc tố của bệnh nhân có thể phai đi (fade) với thời gian sau khi tác nhân gây bệnh đã được loại trừ. Bệnh nhân sẽ hỏi về cách giải quyết các triệu chứng khi ngưng điều trị. 2-Thực thể: Manh mối đặc bịêt trong khám thực thể bệnh nhân rối loạn sắc tố có thể nhận định căn nguyên đặc hiệu do thuốc. Phân phối đặc trưng của sắc tố và có hay không có biểu hiện trên sụn và niêm mạc là các manh mối quan trọng khi khám thực thể. *Rất quan trọng, thay đổi sắc tố do thuốc thường có các phân bố định khu đặc trưng (thí dụ, vùng trước xương chày hoặc vùng mô sẹo) và có thể gây rối loạn sắc tố rõ ràng ở các vùng trãi đều với ánh nắng, niêm mạc miệng, củng mạc, sụn, và/hoặc móng. -Rối loạn sắc tố rải rác (patchy dyspigmentation) thường gia tăng khi tiếp xúc ánh nắng và rồi thì dẩn đến xuất hiện ở các vùng trãi đều với ánh nắng trên mặt, cổ, vùng chữ V ở ngực, sau lưng, phần xa của tứ chi. Các thuốc đặc trưng như amiodarone, daunorubicin, muối vàng, methotrexate, psoralen, 5-fluorouracil thường gây tăng sắc tố dạng phân bố định khu này. -Rối loạn sắc tố toàn thể, ngược lại, thường xảy ra đồng nhất và trãi dài khắp cơ thể Các thay đổi loại này gặp khi dùng minocycline và có thể cũng gặp ở các bệnh lý chuyển hóa hoặc nội tiết khác như bệnh Addison hoặc thiểu năng tuyến giáp. -Các loại thuốc khác gây bệnh tiên phát tùy theo vùng cơ thể, như là lòng bàn tay và lòng bàn chân, niêm mạc miệng, răng ; thông thường, các thay đổi sắc tố thường trầm trọng ở địa điểm dùng thuốc, như thấy với sắt, bạc, hydroquinone dạng thoa, hydroxyurea. -Các loại thuốc có tính kích thích khác nhau và có thể không là nguyên nhân thường gặp nhưng có tiên lượng sẽ gây thay đổi sắc tố, như là trường hợp thay đổi sắc tố dạng tiêm mao (flagellate) gây ra do bleomycin. *Rối loạn sắc tố da do thuốc thường được mô tả bởi hiện diện các tổn thương có sắc tố bất thường các thuốc như amiodarone, clofazimine, hoặc kim loại nặng dùng hàng ngày gây mất sắc tố da có màu lam-xám (slate-gray), xanh dương, màu vàng hoặc đỏ. *Bệnh gai đen (acanthosis nigricans) có thể nhầm lẩn (mistake) với tăng sắc tố bởi vì có các đốm và các mảng đen như nhung (dark velvety patche) ở nách, bẹn, cổ, sau lưng. Sắc tố đen gây ra do xếp nếp của thượng bì và tăng sừng. Một số thuốc, như là somatotrophin, testosterone, nicotinic acid, thuốc ngừa thai dạng uống, insulin có thể liên quan với phát triển bệnh gai đen. *Cuối cùng, thay đổi sắc tố do thuốc có thể biểu hiện nổi bật hơn sự tăng sắc tố hoặc mất sắc tố do các căn nguyên khác. 3-Thử nghiệm: 3.1.Xét nghiệm Labo: -Có nhiều bệnh lý nội tiết và chuyển hóa gây ra thay đổi sắc tố mà chúng xuất hiện tương tự như các căn nguyên liên quan đến thuốc; thường phát hiện tốt qua các thử nghiệm phát hiện các rối loạn về đột biến di truyền hoặc nội tiết tố, các rối loạn điện giải. -Bệnh Addison là hội chứng suy tuyến thượng thận, và các biểu hiện da của chúng có thể bao gồm rối loạn sắc tố màu xám ở da, niêm mạc, nếp gấp da, mô sẹo, có tính lan tỏa. Rối loạn sắc tố da có liên quan đến thuốc gây ra do kết quả thử nghiệm có bất thường trong huyết thanh, gồm có giảm Natri máu, tăng Kali máu, lượng cortisol trong huyết thanh thấp, và đáp ứng không thỏa đáng với test kích thích corticotrophin. -Bệnh nhiễm sắc tố sắt (hemochromatosis) và bệnh Wilson có biểu hiện rối loạn sắc tố da màu ánh kim loại xanh-xám, lan tỏa toàn thân; khi tiền sử gia đình và các hệ thống khác không biết được gì, cần định lượng ferritin và trans-ferritin, Cu huyết thanh hoặc ceruloplasmin có thể giúp xác định chẩn đoán. -Vàng da xảy ra khi lượng bilirubin huyết thanh lớn hơn 3mg/dL; lượng bilirubin huyết thanh bất thường có thể giúp xác định rối loạn sắc tố có màu vàng trên da, kết mạc, củng mạc, niêm mạc miệng từ các rối loạn sắc tố đôi khi gây ra do thuốc chống sốt rét mepacrine và quinacrine. -Kết quả của test đánh giá chức năng tuyến giáp bình thường giúp loại trừ Thiểu năng giáp trạng (gây rối loạn sắc tố màu vàng toàn thân). 3.2.Mô học: Có rất nhiều hình ảnh mô học về thay đổi sắc tố do thuốc đã được báo cáo. Các bất thường mô học thay đổi tuỳ theo thuốc đặc hiệu và đã được mô tả như : tăng sắc tố ở lớp tế bào đáy, có sắc tố quá mức trong lớp bì, tích tụ các đại thực bào chứa đầy sắc tố nằm quanh các mạch máu và các tuyến mồ hôi nước (eccrine gland). Các sắc tố bên trong các đại thực bào có thể (+) khi nhuộm Fontana-Masson, chỉ định cho hiện diện melanin, hoặc có thể (+) khi nhuộm xanh Perls Prussian, chỉ định cho hiện diện chất sắt; có khi cả hai kết quả có thể (+) với cả hai phương pháp nhuộm. -Các phản ứng type I do Minocycline xác định qua các đại thực bào chứa đầy sắc tố (pigment-laden) nằm trong lớp bì hoặc mô sẹo chỉ (+) khi nhuộm Perls. Các phản ứng type II do Minocycline xác định qua các đại thực bào chứa đầy sắc tố nằm quanh các mạch máu và các tuyến mồ hôi nước bằng cả hai phương pháp nhuộm Fontana-Masson và Perls, chỉ dịnh cho hiện diện cả melanin và sắt. Các phản ứng type III do Minocycline đặc trưng bởi sự hiện diện sắc tố melanin ở lớp tế bào đáy của thượng bì. -Sắc tố của amiodarone là kết quả của dạng phân tán cảm quang của fuscine ái mỡ với sự tích tụ các thể lysosome trong các đại thực bào. Các hạt này bên trong các đại thực bào nhuộm (+) với phương pháp nhuộm chu kỳ acid-Schiff. -Sắc tố của Phenothiazine là kết quả của sự tích tụ các đại thực bào chứa đầy sắc tố quanh các mạch máu nông. Các đại thực bào này chỉ nhuộm bằng phương pháp Fontana-Masson, không nhuộm Perls. -Sắc tố liên quan đến có thuốc hóa trị liệu có thể là kết quả từ viêm da trên bề mặt, gây tăng quá mức sắc tố. -Sắc tố của các thuốc chống sốt rét xác định qua các hạt sắc tố ngoại bào và bên trong các đại thực bào ở lớp bì, nhuộm thấy hemosiderin, melanin, hoặc cả hai. III-CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT: -Bệnh gai đen (acanthosis nigricans) -Các bệnh lý khác: Lymphoma ở da ; Di căn ác tính ở da; Thiểu năng tuyến giáp; Vàng da; Bệnh bạch cầu (leukemia); phản ứng thuốc dị ứng ánh sáng; bệnh thiếu vitamine C (scurvy); giảm sắc tố sau viêm; viêm mạch. IV-NGUYÊN NHÂN: Có một lượng lớn các nhóm thuốc được biết rõ gây rối loạn sắc tố ở da-niêm mạc. Các thuốc chống sốt rét, các thuốc hóa trị liệu, các kim loại nặng (heavy metal), các dược phẩm khác như: amiodarone, zidovudine, minocycline, clofazimine, psoralens , các thuốc hướng tâm thấn là những dược phẩm thường gặp nhất gây nên rối loạn sắc tố mắc phải. 1-Các thuốc chống sốt rét (antimalarials): -Tăng sắc tố xem như là một trong những tác dụng xấu và có tần suất thường gặp trong các tác dụng phụ trên da, -Các thuốc này có hiệu quả tuyệt vời chống sốt rét, chống viêm và thích ứng miễn dịch (immunomodulating), có hiệu quả và được dùng điều trị các rối loạn tự miễn dịch khác nhau như Lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp Các loại thuốc chống sốt rét thường gây ra rối loạn sắc tố được biết là chloroquine, hydroxychloroquine, amodiaquine, quinacrine, -Các thuốc này có ái tính liên quan với sắc tố ở thượng bì, và có 25% trong tổng số bệnh nhân dùng một trong các loại thuốc chống sốt rét đã nói trên (aforementioned) trên 4 tháng sẽ phát triển sắc tố có màu xanh lá cây-xám (bluish- gray) hoặc đỏ tía (purple), -Rối loạn sắc tố thường xảy ra ở các vùng trước xương chày (pretibial) của chi dưới nhưng cũng có thể có ở giường móng, mũi, hai má, trán, hai tai, vòm khẩu cái cứng (hard palate) của niêm mạc miệng, -Các tổn thương có bờ không rõ, là các dát hình bầu dục lan rộng ; khảo sát mô học ở các vùng rối loạn sắc tố thấy có sự gia tăng melanin ở lớp thượng bì và tích tụ hemosiderin ở lớp bì, [...]... loạn sắc tố giảm chậm trong nhiều tháng, nhiều năm sau khi ngưng thuốc, mặc dù rối loạn sắc tố có thể vĩnh viễn 6-Azidothymidine: -Azidothymidine, còn gọi là AZT hoặc zidovudine, sử dụng trong liệu pháp kháng retrovirus hiêu lực cao (HAART) dành cho bệnh nhân HIV Gây ra rối loạn sắc tố ở móng và tăng sắc tố màu nâu ở da-niêm mạc -Báo cáo về thay đổi ở móng liên quan với thuốc bao gồm rối loạn sắc tố. .. -Điều quan trọng nhất trong quản lý rối loạn sắc tố do thuốc là xác định được và ngưng dùng thuốc gây ra bệnh lý Đa số thay đổi sắc tố da-niêm mạc sẽ mất đi khi loại bỏ thuốc Cần có một quyết định giữa thầy thuốc và bệnh nhân ngưng ngay tất cả các thuốc không thiết yếu Giảm liều nếu là thuốc cần dùng, thường giảm bớt sự liên quan của thuốc với rối loạn sắc tố Hơn nửa, việc giải thích phản ứng da là lành... nâu thành phần là phức hợp melanin -thuốc tự do (dọc theo màng đáy) và tích tụ bên trong các đại thực bào ở lớp bì Thay thế các thuốc này bằng các thuốc chống trầm cảm khác làm giảm nhanh các rối loạn sắc tố Hơn nữa, laser Q-switched alexandrite làm giảm nhanh các hạt sắc tố tạo ra do imipramine 9-Các thuốc khác: -Một số thuốc gây rối loạn sắc tố ở da-niêm mạc bao gồm thuốc ngừa thai uống, psoralen, hydroquinone... sáng và tăng sắc tố ở da, móng, niêm mạc khu trú hoặc lan tỏa, -Sinh bệnh học của rối loạn sắc tố liên quan đến các thuốc Hóa trị liệu chưa được biết rõ, nhưng có một số cơ chế của sự tăng sắc tố này là kích thích trực tiếp sự sản xuất melanin và tăng sắc tố sau viêm sau khi nhiễm độc do thuốc ở lớp tế bào sừng, -Các thuốc được biết gây ra rối loạn sắc tố da là : bleomycin, busulfan, doxorubicin, daunorubicin,... lũy cao, tăng tiếp xúc ánh nắng, thay đổi da do viêm đã được nhận thấy làm gia tăng nguy cơ tăng sắc tố liên quan với minocycline -Minocycline gây 3 loại rối loạn sắc tố: +Type I là rối loạn sắc tố màu xanh-đen (blue-black) khu trú ở mô sẹo và các vị trí sau viêm; các rối loạn sắc tố này gây ra do tích tụ hemosiderin và/hoặc sắt chelate ở lớp bì, +Type II là rối loạn sắc tố màu xanh-xám (blue-gray) trên... monobenzyl ether hydroquinone gây độc hắc tố bào và làm mất sắc tố vĩnh viễn -Corticosteroid, dùng dạng thoa hoặc tiêm tại sang thương, có thể làm giảm sắc tố Sự giảm sắc tố xảy ra do ức chế hắc tố bào sản xuất melanin; tiêm tại sang thương có thể gây mất sắc tố vệ tinh hoặc thành đường xuất phát từ vị trí tiêm và lan tràn do đường bạch huyết.Dạng mất sắc tố này có thể mất đi qua nhiều tháng, nhiều... trong điều trị các biến đổi ác tính như là carcinoma tinh hoàn và lymphoma Hodgkin; chúng liên quan đến nhiều tác dụng phụ trên da, gồm tăng sắc tố ở trên 20% bệnh nhân, Tăng sắc tố xảy ra trong 1-9 tuần khi mà thuốc được dùng với liều lượng thấp 1030mg và kèm theo ngứa, có các đường băng sắc tố ở móng, hoặc cả hai Rối loạn sắc tố da thay đổi từ tăng xạm da toàn thân đến tăng sắc tố từng điểm, nằm ở dưới... loạn sắc tố lâu dài Dùng các liệu pháp này cần phải kiểm soát bởi vì chúng có thể gây những hậu quả khó lường -Các bệnh nhân có rối loạn sắc tố gây ra do một bệnh lý hệ thống chẳng hạn như bệnh Addison, cần tư vấn với một thầy thuốc Nội khoa và/hoặc thầy thuốc Nội tiết để có chỉ định điều trị -Thay đổi sắc tố do thuốc thì không có liên quan với bất kỳ một nhiễm độc hệ thống nào và có tiên lượng tốt./... nhân bớt lo âu và cho phép có thời gian xác định được thuốc gây bệnh -Việc tiếp xúc ánh nắng hoặc tia UV có thể gia tăng sự thay đổi sắc tố, đặc biệt khi nhạy cảm với thuốc có tính nhạy cảm ánh sáng Chất chống nắng được sử dụng và việc tránh nắng sẽ giúp phòng ngừa sự tiến triển hoặc tái phát của các thay đổi sắc tố -Cuối cùng, thoa các chất tẩy sắc tố và laser điều trị (như Q-switched alexandrite, Q-switched... kèm theo tăng sắc tố ở các vùng này Hơn nửa, tăng xạm da có thể cũng có thể phát triển trên vùng da tiêm truyền hoặc tại các vị trí chiếu tia hoặc mặt lưng của bàn tay, lòng bàn tay, lòng bàn chân, thân mình 2.3 Adriamycin có thể gây các dát tăng sắc tố ở niêm mạc miệng, đạc biệt ở mặt bên của lưỡi 2.4 Hydroxyurea và Zidovudine có thể gây các thay đổi sắc tố tương tự, bao gồm tăng sắc tố ở giường móng . gây thay đổi sắc tố, như là trường hợp thay đổi sắc tố dạng tiêm mao (flagellate) gây ra do bleomycin. *Rối loạn sắc tố da do thuốc thường được mô tả bởi hiện diện các tổn thương có sắc tố. THAY ĐỔI SẮC TỐ DO THUỐC (DRUG-INDUCED PIGMENTATION) oooOOOooo I-MỞ ĐẦU: 1-Các phản ứng phụ ở da do thuốc là lý do thường phải tư vấn bởi thầy thuốc chuyên khoa Da. Các rối loạn da do. *Trên Thế Giới: Bệnh lý sắc tố do thuốc ước lượng vào khoảng 10-20% tất cả các trường hợp rối loạn sắc tố mắc phải trên toàn thế giới. 4-Chủng tộc: Các thay đổi sắc tố do thuốc có thể xảy ra ở